意大利肥胖兒童和青少年血清尿酸和心髒代謝異常的百分位數

背景

通過繪製年齡和性別尿酸百分位數，研究高加索超重/肥胖兒童(<10歲)與青少年(≥10歲)血清尿酸(SUA)與心髒代謝異常的關係。

方法

對1364例白種人超重/肥胖患者(年齡4.1-17.9歲;男性726人，53%;560名兒童，41%)。

結果

兒童SUA水平明顯低於青少年(4.74±1.05 vs. 5.52±1.49 mg/dl;p< 0.001)，在12-14歲的男孩和10-12歲的女孩中最高。

SUA水平在最高四分位數的兒童(N= 75,13%)，高甘油三酯OR為4.145,95% CI為1.506-11.407 (p= 0.009)。在SUA的青少年中，最高的四分位數(N= 274, 34%)，胰島素抵抗的ORs為2.399 (95%CI 1.4 ~ 4.113;p< 0.001);空腹血糖受損2.184 (95% CI 0.877-5.441;p= 0.07);糖耐量受損2.390 (95% CI 1.405-4.063;p= 0.001);對於高甘油三酯1.8，(95%CI 0.950-3.420;p= 0.05)。多變量隨機效應線性回歸模型顯示腰圍與年齡(p兩者< 0.0001)是預測SUA水平最顯著的變量，其次是甘油三酯(p= 0.005)和2小時葡萄糖(p= 0.03)， HOMA-IR和BMI z-score均不能預測SUA。

結論

高尿酸與代謝異常有關，特別是與兒童早期的腰圍有關。

尿酸是膳食和內源性嘌呤代謝的最終產物，是肝髒分泌和腎髒排泄平衡的結果[1］．血清尿酸(SUA)是成人動脈粥樣硬化和心血管疾病(CVD)的獨立危險因素[1- - - - - -3.]在前瞻性研究中與代謝綜合征(MetS)、2型糖尿病(T2D)和心血管事件的發生風險相關[4］．

在兒童和青少年時期，SUA水平從兒童早期開始隨著身體的生長逐漸增加，到15-17歲時達到平穩期[5］．在超重和肥胖個體中的濃度高於正常體重的同齡人[6，7]並與胰島素抵抗有關[8]，屬於MetS的心髒代謝異常[7- - - - - -9]，更大的腰圍[10]，發生高血壓[11]，頸動脈內膜-中膜厚度增加[12]和血流介導的擴張受損[13］．

最近的研究集中在不同年齡組的年輕肥胖患者(包括青春期前兒童)SUA與心髒代謝風險之間的關係[13- - - - - -15］．

目前的研究旨在通過提供年輕意大利肥胖兒童的尿酸的年齡和性別百分比，來調查肥胖白人兒童血清尿酸與胰島素抵抗、碳水化合物代謝紊亂、血脂異常和腰圍的關係，並與青少年進行比較。

研究人群

研究人群包括1364名白人超重/肥胖兒童和青少年(年齡4.18-17.93歲)，由全科醫生在2012年7月至2013年期間轉診至Bambino Gesù兒童醫院臨床營養部門[16］．患者接受人體測量、實驗室評估尿酸、空腹血糖和胰島素、血脂、肝功能檢查、白細胞計數(WBC);以及標準的口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。無遺傳性、腎髒或內分泌疾病、慢性疾病、服用影響生長和碳水化合物代謝的藥物、有症狀性高尿酸血症的家族史。

人體測量評價

使用經醫療用途認證的秤(90/384/EEC, SECA)測量體重，精度為50克，兒童穿著最小的衣服，體重記錄為最接近100克。身高用霍頓體育場計測量，並記錄到最接近0.5厘米。使用了兩次測量的平均值。根據意大利文獻，BMI≥85百分位的兒童被歸類為超重/肥胖[17］．在正常呼氣結束時，測量髂脊上緣和肋骨下緣之間的中間位置的WC。

生化分析和IR估計

所有參與者都被要求在研究前3天內避免高強度的體育活動，並被規定了標準化的飲食。禁食8-12小時後抽取空腹血樣。從基線開始到OGTT後120分鍾，每30分鍾測量一次葡萄糖和胰島素水平(1.75 g葡萄糖/kg體重，最多75 g)， IR穩態模型評估指數(HOMA-IR)計算為兩份血液樣本(-5和0分鍾)的平均值[空腹葡萄糖(mg/dl) x空腹胰島素(μU/ml)/405]。胰島素敏感性指數(ISI)計算為[ISI = 10000 /√(空腹血糖×空腹胰島素)×(平均血糖×平均胰島素)。

SUA、葡萄糖、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)膽固醇、甘油三酯、丙氨酸轉氨酶(ALT)和γ-穀氨酰轉移酶(γ-GT)采用商業方法(ADVIA 1800化學係統，西門子醫療診斷，迪爾菲爾德，IL)進行測量。采用化學發光免疫分析法(ADVIA Centaur XP immunoassay System;西門子醫療診斷，迪爾菲爾德，伊利諾伊州)。

代謝異常的定義

在以下情況中至少有一種存在時診斷為血脂異常:膽固醇和/或甘油三酯值高於95^th和/或高密度脂蛋白膽固醇低於5^th根據美國兒科學會的年齡和性別[18］．甘油三酯與hdl -膽固醇的比值>2.2被認為是致動脈粥樣硬化的[19，20.］．空腹血糖受損(IFG)定義為空腹血糖≥100 mg/dl;OGTT後2小時葡萄糖≥140 mg/dl時，糖耐量(IGT)受損。胰島素抵抗定義為HOMA-IR值≥75^th根據意大利人口HOMA-IR參考值調整年齡和性別的百分位，詳見其他地方[21］．SUA值≥75定義為高尿酸血症^th百分比根據年齡和性別調整。

統計分析

連續變量以均數±標準差(SD)表示，分類變量以數量和百分比表示。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗正態分布。組間比較采用χ²檢驗類別變量和計算的or值。連續變量比較采用Mann-Whitney U檢驗。將第5、第10、第25、第50、第75、第90和第95百分位對應的尿酸分布製成表格。通過Spearman檢驗尋找相關性，與SUA顯著相關的變量(年齡、BMI Z-score、腰圍、甘油三酯、HOMA-IR和2 h血糖)進入多變量隨機效應線性回歸模型，評估SUA與代謝異常的相關性。

使用SPSS 21統計包(SPSS，芝加哥，伊利諾伊州，美國)進行統計分析。結果是p< 0.05為有統計學意義。

樣品描述

表格1描述研究人群作為一個整體，年齡和性別亞組。共研究超重/肥胖患者1364例，其中兒童560例(41%)，男性726例(53.2%)。366例(26.8%)患者被診斷為血脂異常;低hdl -膽固醇29例(2.2%);252例(18.5%)總膽固醇高，87例(6.4%)甘油三酯高。兒童有162 / 560(29%)血脂異常，青少年有204 / 804(25.4%)。94例患者發現碳水化合物代謝紊亂，[560例患者中25例兒童(4.4%)，804例青少年(8.6%)中69例]:41例IFG(3%)， 53例IGT(3.9%)。209例(15.3%)患者出現IR;兒童41例(7.3%)，青少年168例(20.9%)。表格2報告SUA (mg/dl)在代謝異常的情況下。數字1顯示在分布的最高四分位數中出現每種代謝異常和sulevel的病例百分比。

血清尿酸分布

表格3.報告了按性別和年齡分組的人群中SUA從第5位到第95位的百分位數。在男孩中，從> 10-12歲到> 12-14歲，SUA顯著上升(p< 0.05)， > 12-14歲至>14歲(p< 0.05)。在女孩中，SUA從> 8-10歲到> 10-12歲顯著增加(p< 0.05)。在10歲時發現了顯著的性別相關差異。10 ~ 12歲男生的SUA明顯低於同齡女生(5.09±1.30 vs. 5.41±1.36;p= 0.002)。相反，12-14歲男性的濃度高於女孩(6.02±1.77 vs.5.17±1.16;p< 0.001)和向前(6.99±0.99和5.37±1.56;p< 0.001)。

高SUA (SUA≥75^th246例(18%)，560例(17.5%)兒童98例(17.5%)，804例(18.4%)青少年148例(18.4%)。

相關性

在整個樣本中，SUA與年齡(ρ = 0.332)、BMI (ρ = 0.416)、BMI-z-score (ρ = 0.288)、腰圍(ρ = 0.467)、HOMA-IR (ρ = 0.205)之間存在統計學上顯著甚至微弱的相關性;TG / HDL比率(ρ= 0.218)、空腹胰島素(ρ= 0.238),ALT(ρ= 0.227)和ISI(ρ= -0.239)(p< 0.001)。SUA還與γ-GT (ρ = 0.167)、甘油三酯(ρ = 0.165)、HDL (ρ = -0.149)、空腹血糖(ρ = -0.107)、p< 0.001)和ISI(ρ= -0.239)γgt(ρ= 0.167),甘油三酸酯(ρ= 0.165),高密度脂蛋白(ρ= -0.149)、空腹血糖(ρ= -0.107,(p< 0.001)。

多變量隨機效應線性回歸模型顯示腰圍與年齡(p兩者< 0.0001)是預測SUA水平最顯著的變量，其次是甘油三酯(p= 0.005)和2小時葡萄糖(p= 0.03)，而HOMA-IR和BMI z-score不能預測SUA(表4）.

在SUA水平最高的四分位數兒童中，高甘油三酯的ORs和動脈粥樣硬化比率為4.145，(95%可信區間1.506-11.407;p= 0.009)和2.74 (95%CI 1.001-7.343;p= 0.05)。在青少年中，胰島素抵抗的or為2.399 (95%CI 1.4-4.113;p< 0.001);Ifg 2.184 (95%ci 0.877-5.441;p= 0.07);Igt 2.390， (95% ci 1.405-4.063;p= 0.001);1.8 (95%CI 0.950-3.420，p= 0.05)，致動脈粥樣硬化比2.354，(95%CI 1.490-3.718;p< 0.0001)。

我們的研究首次報告了意大利血統的超重/肥胖年輕白種人的大量人群的血清尿酸的年齡和性別特異性百分位。該研究證實了該人群血清尿酸與腰圍、甘油三酯和葡萄糖耐量(2小時葡萄糖)的關係。在尿酸最高四分位數的兒童和糖耐量受損的兒童和青少年中，尿酸的平均值顯著較高。相反，在兒童和青少年中，屬於尿酸最高的四分位數與出現高甘油三酯和動脈粥樣硬化特征的風險增加有關，而僅限於青少年，出現空腹血糖受損和胰島素抵抗的風險增加。

以往研究發現SUA濃度隨時間變化的性別相關趨勢[5，22，23]在我們的樣本中得到了證實。在全國健康與營養調查的6768名12至17歲青年的全國代表性人口中，NHANES [5]， SUA的濃度在青春期前後升高，在青春期(即女性10-12歲和男性12-14歲)達到峰值，並在此後不久達到成人水平。高峰時間的性別差異幾乎肯定反映了青春期開始的不同節奏[18]男性性發育和骨骼發育遲緩[5］．在青春期後和整個青春期，女性的SUA水平較低，這可能是因為雌激素對尿酸的腎小管重吸收有尿酸尿尿作用[22]而男性則可能受到雄激素的影響[23］．在青春期後期，即男性為15至17歲，女性為13至17歲，BMI、皮褶厚度和血壓是SUA濃度的決定因素，強於性成熟和軀體成熟[5］．事實上，在我們的肥胖患者係列中，平均值高於NHANES報告的正常體重個體[22］．

唐等人的研究[7]調查了日本國籍肥胖兒童和青少年SUA的濃度。作者在兒童中也觀察到SUA和MetS之間的這種關聯，因此他們得出結論，在兒童早期，高尿酸血症應被視為CVD危險因素[7］．最近Bassols等人[14研究發現，在無症狀的青春期前兒童中，血清尿酸升高與cIMT相關，突出了尿酸水平在兒童早期心髒代謝風險形成中的作用。

我們的發現與這些報告一致。SUA與兒童和青少年代謝異常均相關。SUA水平最高四分位數的患者體重較重，脂質和胰島素代謝最差。SUA水平與腰圍之間的相關性最好。福特等人。10]在NHANES 1999-2002年12-17歲青少年的全國代表性樣本中探索了SUA和MetS成分之間的關係。完全met的患者SUA濃度最高。SUA與腰圍的相關性最強。在NHANES的一般人群中，SUA >5.7 mg/dL的濃度與met的調整OR為14.79相關(95%CI 7.78-28.11) [10］．在我們的純肥胖患者人群中，這個臨界值對應於90^th8歲肥胖男性SUA百分位數;到75頁^th10歲的孩子;到50歲^th和10^th分別在12歲和14歲以上的男性中。對女孩來說，這相當於90^th從6歲到50歲的女孩^th-75年^th在10歲之前。因此，我們大多數肥胖患者的尿酸值高於5.7，提示代謝異常的共同發生。本研究的局限性之一是缺乏血壓方麵的信息。因此，我們無法估計完全MetS的患病率，也無法測試5.7 mg/dL臨界值的診斷準確性，以及SUA與血壓之間的關係。這是一種恥辱，因為尿酸通過直接在血管水平激活腎素-血管緊張素-醛固酮係統，間接通過誘導小管-間質疾病和隨後的壓力反射功能受損，在高血壓的發病機製中起著重要作用[24］．兒童時期高尿酸水平與同齡高血壓有關[11］．Bogalusa熱研究表明，兒童時期的高SUA預示著成年後的高血壓[25),反之亦然,兒童時期met的特征預示著成年後SUA的高水平[26］．

盡管SUA是獨立於IR的CVD風險因素[27]， SUA與高胰島素血症/IR水平之間存在明顯的關係。高蘇氨酸血症/IR可引起尿酸生成增加和腎清除率降低[28]而通過低能飲食或胰島素增敏劑改善IR可降低SUA水平[8］．胰島素通過刺激尿酸陰離子交換器URAT1和/或Na促進腎髒尿酸鹽重吸收⁺腎近端小管刷狀邊界膜中的-依賴陰離子共轉運體[29］．在我們的樣本中，SUA水平與胰島素濃度平行，與這一致病證據保持一致。

我們和其他人發現的強烈聯係[10，13證實了尿酸、內髒脂肪和胰島素抵抗之間的密切聯係。在這種相互作用下，增加膳食果糖的攝入可能有助於[30.]因為攝取果糖會導致肝新創脂肪生成，導致內髒脂肪堆積增加，進而惡化IR。事實上，產生血清尿酸的一個途徑是通過膳食果糖激活果糖激酶代謝係統並上調新創肝細胞嘌呤核苷酸合成[31］．在這種情況下，SUA將作為脂肪生成受損的標誌[32SUA和甘油三酯水平之間的相關性進一步證實，降低了hdl -膽固醇，在調整協變量後，在我們的人群中看到的甘油三酯與hdl -膽固醇的比率甚至更好。

除了缺乏關於血壓的信息外，我們的研究還必須承認其他重要的局限性，例如缺乏正常的體重控製和青春期的信息。

盡管有這些限製，目前調查的優勢是大樣本量和廣泛的年齡範圍，包括學齡前兒童。在這個年齡段尿酸水平相對升高的發現支持了我們研究小組提出的與肥胖相關的心血管疾病早期起源的假設。33］．

總之，我們的研究在意大利超重/肥胖兒童和青少年的大量人群中證實了高血清尿酸和屬於MetS的代謝異常的關聯。SUA作為CVD增加標誌物的潛在作用依賴於這些關聯，似乎與胰島素抵抗程度無關。

還需要在與心血管疾病有更好表型的大型兒童和青少年隊列中進行進一步研究，以證明在臨床環境中常規測量和監測SUA的成本效益。

ALT:

丙氨酸轉氨酶

AUC:

曲線下麵積

體重指數:

身體質量指數

c反應蛋白:

c反應蛋白

心血管疾病:

心血管病

脂蛋白膽固醇:

高密度脂蛋白膽固醇

HOMA-IR:

胰島素抵抗的穩態模型評估

種:

空腹血糖受損

IGT:

葡萄糖耐量降低

紅外光譜:

胰島素抵抗

ISI:

胰島素敏感性指數

大都會:

代謝綜合征

OGTT:

口服糖耐量試驗

安和蘇阿:

血清尿酸

T2D:

2型糖尿病

TG:

甘油三酸酯

白細胞:

白細胞計數

廁所:

腰圍

γgt:

Gamma-glutamyl轉移酶

一個也沒有。

資金

BD從意大利衛生部獲得資金"斯維盧帕爾基因概況真主安拉Sanità意大利公共衛生"。

數據和材料的可用性

原始數據可向梅拉尼婭·曼科索取。

作者的貢獻

RL、BD、MM構思了這項研究，並參與了研究的設計和協調，並起草了手稿。BS對數據進行解讀，共同起草和修改稿件，招募患者。ADF進行了分析，對數據分析做出了貢獻，並對手稿進行了批判性的修改。MS、CR、RWS、GSM招募患者，收集生長數據，並對重要的智力內容進行修改。所有作者都同意提交的最終手稿，並同意對所有方麵的工作負責。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

倫理批準並同意參與

這項研究是根據1983年修訂的1975年《赫爾辛基宣言》進行的，並得到了Bambino Gesù兒童醫院倫理委員會的批準。獲得兒童父母/監護人的書麵知情同意，並對患者數據進行處理以保證隱私。

作者及隸屬關係

1. 意大利羅馬，Bambino Gesù兒童醫院檢驗醫學科

   羅莎盧西亞諾

2. 意大利羅馬Bambino Gesù兒童醫院科學理事會

   Rosa Luciano, Blegina Shashaj, Andrea Del Fattore, Bruno Dallapiccola和Melania Manco

3. 營養組，Bambino Gesù兒童醫院，意大利羅馬

   MariaRita Spreghini, Carmela Rustico, Rita Wietrzykowska Sforza和Giuseppe Stefano Morino

4. 意大利羅馬，Bambino Gesù兒童醫院，多因素疾病研究股科學理事會

   男人曼科

相應的作者

對應到男人曼科．

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