一2歲女童SHORT綜合征病例報告

背景

SHORT綜合征是一種罕見的遺傳性先天性缺陷疾病。這種疾病的發病頻率仍然未知。

案例展示

我們報告一例2 - 4個月大的女性SHORT綜合征，她表現出生長遲緩和畸形特征(三角形臉，突出的前額，眼部凹陷，腰部和肘部周圍脂肪營養不良)，與該綜合征所描述的表型一致。

分子分析顯示PIK3R1外顯子15存在雜合變異c.1956dupT (p.l is653 *)。

結論

這種疾病的發病頻率仍然未知;全世界僅報告了幾十例。

• 在某些情況下，矮小或生長緩慢伴隨著畸形特征的存在

• 在被診斷為身材矮小的兒童中，有一些患者患有很少被描述的short綜合征

• 到目前為止，已經發現了10個導致SHORT綜合征症狀出現的PIK3R1突變

• 不同患者的臨床特征可能有所不同

• SHORT綜合征症狀的出現可能取決於遺傳缺陷的類型和DNA核苷酸變化

SHORT綜合征是一種極為罕見的遺傳病，其特征為多種先天性內部器官缺陷[1，2，3.］．頻率未知(<1:1000000 [4]);全世界僅報告了幾十例[5，6］．

在孤兒病數據庫中注冊為ORPHA:3163，表型MIM編號269880，基因/位點MIM編號171833。

該綜合征的主要臨床特征為:(S)身材矮小，(H)關節過伸，(O)眼內凹陷，(R) Rieger異常，(T)出牙遲緩[6，7］．

在文獻中可以找到SHORT綜合征的不同同義詞，其中最常用的是:

• 生長遲緩- rieger異常，

• 部分脂肪營養不良，伴有Rieger異常和身材矮小，

• 雷格爾異常-生長遲緩

• 身材矮小-超伸性- rieger異常-出牙延遲。

該綜合征的名稱縮寫為SHORT，代表大多數患者的典型特征，包括:身材矮小、關節過伸和/或腹股溝疝、眼內凹陷(深嵌眼)、Rieger異常和出牙延遲[1，3.，5］．另一個特征是宮內生長受限(IUGR)。嬰兒出生時體重和身高都很低。在兒童時期，體重和身高增長緩慢，目標身高較低。臉的一些特征包括三角形臉、突出的前額、深陷的眼睛、薄或不發達的鼻孔(鼻翼發育不良)、薄嘴唇和嘴向下、小下巴和酒窩、低耳朵、皺紋[1，2，3.，5，6，8］．

該綜合征的另一個典型特征是脂肪營養不良，即主要在麵部、手臂和胸部皮膚下缺乏脂肪組織。脂肪組織不足，使血管透過薄而半透明的皮膚更加明顯。因此，患有該綜合征的患者看起來比他們的實際年齡要老得多，過早衰老的表現被稱為早衰症[9，10，11，12］．

患者眼球前房發育不全，稱為Rieger異常。虹膜和角膜發育不良，虹膜基質明顯發育不全，瞳孔移位(角膜斜視)，虹膜全層結膜瘤(假性多虹膜)。這可能與較高的眼壓和青光眼有關，青光眼會導致視力下降[9］．由於感音神經性聽力喪失，大多數患者需要使用助聽器。此外，該綜合征還包括牙齒異常，如牙齒延遲出牙、牙齒小(小牙)、牙齒數量減少(少牙)和牙齒上缺乏保護層。有的患者有一些尿路疾病;腎鈣化症是最常見的。骨齡延遲，關節過伸，骨骺板增厚以及斜指畸形(手指或腳趾內側或外側彎曲的畸形特征，通常影響第五指)。

碳水化合物代謝紊亂，即胰島素抵抗和糖尿病通常發生在人生的第二個十年[11］．有些病人患有先天性心髒缺陷。智力在正常範圍內。據描述，兒童時期可能出現輕度認知障礙以及語言發育遲緩[1，2，3.，5，6］．

SHORT綜合征為常染色體顯性遺傳[13］．由從頭突變引起的病例比例未知，但似乎顯著。

它是由位於5號染色體長臂上的位置為5q13.1的第5號染色體(5q13.1)上的PIK3R1(磷酸肌醇-3-激酶調節亞基1)突變引起的。［2，3.］．由從頭突變引起的病例比例尚不清楚。人類基因PIK3R1包含86102 bp的DNA，包含16個外顯子。PIK3R1包含關於酶亞基(稱為PI3K)形成的說明。PI3K信號通路參與多種細胞功能，如生長、增殖、遷移、代謝、存活和凋亡。該基因編碼四種不同的蛋白質異構體CCDS3993 (p85α)， CCDS3994 (p55α)， CCDS3995(p50α)和CCDS56374，這是由於選擇性剪接。在哺乳動物組織中，p85α存在於腦、肝、脂肪組織、腎、脾;P55α主要在大腦和骨骼肌中表達;p50α的表達存在於大腦、肝髒和腎髒中[10］．它們可以參與激素和生長因子的調節。它們在前脂肪細胞向脂肪細胞分化和脂肪細胞功能中起著重要作用[14，15］．P85α是PI3K的調節亞基。在細胞中，它結合p110α， PI3K的催化亞基，也穩定p110α，並抑製p110α的基礎活性[11］．

該疾病的分子機製包括抑製PI3K-AKT-mTOR通路，該通路在細胞生長和增殖中至關重要[10，16］．

上述酶在代謝調節中也起著重要作用——它可能是胰島素活性的原因。PI3K的功能可能與胰島素抵抗的發展和糖尿病的發生有關。

PI3K通路中幾個基本元素的突變與一些最常見的疾病有關，如糖尿病和癌症等。11，17，18］．

常染色體顯性遺傳發生在該綜合征中，這意味著改變基因PIK3R1的一個副本足以發展為該疾病。在大多數情況下，發現de novo突變。父母中有缺陷基因的一方可將其傳染[1］．

如上所述，該綜合征有腫瘤發生的趨勢。PI3K信號的增加可能有利於不受控製的細胞生長和分裂，這是腫瘤的典型特征。在一些子宮癌和腦癌，即神經膠質瘤中發現了PI3K的體細胞基因突變[19，20.，21，22但是，到目前為止，這種致癌突變還沒有在SHORT綜合征患者中被診斷出來。

SHORT綜合征的診斷是基於身體檢查、x光和分子基因檢測。

分子基因檢測的重點是PIK3R1的序列分析或使用多基因麵板，使PIK3R1序列以及刪除/複製分析。

SHORT綜合征應與其他綜合征如Rieger’s、Russell-Silver綜合征、Seckel’s和leprehaunism (Donohue’s綜合征)區分，因為它們具有許多共同特征[6］．

SHORT綜合征的治療是對症性的，每個患者都需要多專家護理。

SHORT綜合征患者被認為具有正常的預期壽命。

本文闡述了一個患有SHORT綜合征的女孩的病例，具有大多數典型特征[4，5，6，7，8]，由文獻中從未報道過的de novo突變引起。

目的是提出一個極端罕見的遺傳性疾病，其特征是身材矮小，畸形和先天性內髒缺陷，這是由PIK3R1外顯子15中的PIK3R1 -變體c.1956dupT (p.Lys653*)的新突變引起的。

使用以下分析工具來設置正確的診斷:

• 人體測量檢查

• 生化試驗

• 內分泌檢查(胰島素抵抗測試，甲狀腺功能測試，HbA₁C，果糖胺水平)

• 眼睛檢查

• 阻抗測聽測驗

• 磁共振成像

• 病史分析

• 分子基因檢測

• 神經學檢查

• 骨科檢查

• 體格檢查

• 心理學考試

• 心理測試

• 骨骼x射線

• stomatologic考試

• ABR測試(聽覺腦幹反應)。

這是一隻2到4個月大的雌性，由初生胎兒所生。女嬰在妊娠39周時因胎盤功能衰竭經剖宮產分娩。該女嬰分娩時情況一般良好，出生後1分鍾Apgar評分為9分，表現為宮內生長受限(IUGR)特征。出生體重1850 g(<3百分位)，身高44.5 cm(<3百分位)，頭圍31 cm(<3百分位)。從第7天開始，嬰兒完全母乳喂養，導致體重逐漸增加。第16天，女嬰體重2018克，出院，總體情況良好。

在三個月大時，嬰兒因懷疑聽力低下在兒科耳鼻喉科接受治療。在睡眠中進行的聽覺腦幹反應(ABR)測試顯示雙側嚴重聽力損失。在隨後的ABR測試中，確認了感音神經性聽力損失。4個月大時，她裝上了助聽器。

在她的嬰兒期，被診斷為身體發育遲緩——她的體重和身高都大大低於3%。她的精神運動發育正常。這個女孩在8個月大的時候就能坐了，同時她開始站起來和爬行。當她14個月大時，她開始走路。她13個月大的時候就開始說話了。中樞神經係統MRI未見異常。

體重和身高增加少，一些畸形的特征(三角形的臉，突出的前額，眼部凹陷，腰部和肘部周圍的脂肪營養不良。1，2，3.而且4)導致懷疑為SHORT綜合征。

除Rieger異常、胰島素耐受不良、關節過伸和斜指畸形外，該患者表現出大多數SHORT綜合征的常見體征和症狀。

SHORT綜合征的典型特征與我們患者的特征的比較見表1．

在進行分子基因檢測時，我們在PIK3R1外顯子15的PIK3R1 -變體c.1956dupT (p.l us653 *)中發現了一個新的突變，該突變導致了患者的症狀。

該變異已被證實為de novo突變(在親生父母中不存在)，在文獻中從未報道過。

目前，患者2歲4個月，需要多專業護理。她的身高和體重保持在3%以下，盡管她的精神運動發育是正確的。

SHORT綜合征的臨床診斷標準尚未確定。然而，典型的麵部特征和伴隨的各種先天性異常可能提示該疾病是高度可行的。綜合征的最終診斷是在分子檢查的基礎上做出的。

SHORT中所描述的主要特征並不是普遍存在的，隻有一半的患者具有4種或以上的經典特征[23］．

將我們的觀察結果與報道的SHORT綜合征病例進行比較[1，11]可以得出結論，臨床圖像的多樣性可能在很大程度上取決於突變的類型和遺傳缺陷的定位。

人類基因PIK3R1包含86102 bp的DNA，包含16個外顯子。

理論上，這16個外顯子中可能存在大量的遺傳缺陷，從不同的角度影響PIK3R1的生長、增殖、遷移、代謝、存活和凋亡等功能。也許，其中一些是致命的。

到目前為止，僅報道了9個明顯與SHORT綜合征相關的突變2)．上麵描述的突變是10^th一個。

這可能表明PIK3R1外顯子15中的c.1956dupT (p.Lys653*)不會誘發胰島素不耐受，但未來還有待觀察。雖然胰島素抵抗被認為是SHORT綜合征患者的典型代謝障礙，但也有證據表明，在某些情況下，胰島素抵抗發生在生命的第二個十年[11］．在患有以下突變的患者中已診斷出胰島素抵抗[8]， 1945c > t [11]， c.1615_1617delATT [11]， c.1465G>A [11]， c.1943dupT [11]， c.1892 2g >A [11]盡管Dyment David A.和合作者[1]描述了一例18歲的c.1945C>T突變患者，無胰島素抵抗問題。

部分脂肪營養不良被認為是SHORT綜合征的普遍症狀[24］．在我們的患者中觀察到(圖。3.而且4)。到目前為止，它的出現在c.1945C>T [11，12]以及c.1615_1617delATT [11]， c.1465G>A [11]， c.1943dupT [11]， c.1892 2g >A [11)突變。通常脂肪營養不良和胰島素抵抗被認為是這些個體同時出現的症狀。

上述女孩未出現Rieger異常。這種異常被認為是典型的(以縮寫SHORT列出的一組症狀的元素)，但不是診斷該綜合征的必要條件。

到目前為止，在c.1906_1907insC和c.1971T>G患者中觀察到這種異常，並認為在c.1945C>T患者中可能存在這種異常[1］．戴維·A. [1]發表了5例SHORT綜合征患者c.1945C>T突變的數據。其中3個明顯不存在Rieger異常。Bárcena C.和共同作者[8]也描述了一個沒有Rieger異常的個體(33歲男性)的c.1945C>T突變。

患者沒有表現出關節過伸或斜指性的症狀。這些症狀在SHORT綜合征患者中很常見，但其外觀很難與遺傳缺陷類型相關聯(例如，它們可能存在[8，11]或缺席[11c.1945C>T突變個體)。

1. 1.

   我們在PIK3R1 -變體c.1956dupT (p.Lys653*)外顯子15中發現了一個新的突變。

2. 2.

   除Rieger異常、胰島素耐受不良、關節過伸和斜指畸形外，該患者表現出大多數SHORT綜合征的常見體征和症狀。

3. 3.

   熟悉畸形特征在先天性遺傳綜合征的診斷中具有重要意義，並能夠早期實施適當的管理和對患者的適當護理。

不適用。

資金

這個項目沒有任何資金支持。

數據和材料的可用性

所有臨床數據和有關手稿的支持材料均可在編輯要求的情況下提供。

作者的貢獻

KK, IR協助起草了最初的手稿，審查了文獻並準備了提交的最終手稿。MK和WK嚴格審查了手稿，並批準了提交的最終手稿。美聯社準備了照片。所有作者都同意提交的最終手稿，並同意對所有方麵的工作負責。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

發表同意書

本病例報告及任何隨附圖像的發表已獲得患者父母的書麵知情同意。書麵同意書的副本可供本刊主編查閱。

倫理批準並同意參與

不適用。

出版商的注意

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作者及隸屬關係

1. 盧布林醫科大學兒科內分泌和糖尿病科，Antoni Gebala街6號教授，PL-20-093，盧布林，波蘭

   Maria Klatka, Izabela Rysz, Katarzyna Kozyra和Witold kozytzakitaj

2. 波蘭盧布林醫科大學內分泌科

   阿格涅斯卡波蘭語的

相應的作者

對應到Izabela Rysz．

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