身材矮小:不尋常診斷的普通症狀

背景

身材矮小(SS)是健康狀況不佳的相對早期跡象。隻有5%的病例可以通過內分泌病理來解釋。因此，如果SS自出生後的第一個月就存在，有必要調查所有對生長有次要影響的係統性疾病。

案例展示

我們報告一例16個月大的男性嬰兒嚴重的SS明顯不相關的其他臨床症狀或體征。該患者因埃可病毒腸炎住院，伴中度中性粒細胞減少症(800/mm)而引起我們的注意^3.)和高轉氨酶血症(AST 116 U/L, ALT 88 U/L)。黨衛軍在那次事件中被發現。由於SS在腸炎症狀完全消失後仍在堅持，所以由我單位照顧。

結論

SS出現在生命的最初幾個月，與中度中性粒細胞減少症和高轉氨酶血症相關，使我們診斷為什瓦赫曼-戴蒙德綜合征。我們建議在鑒別診斷嚴重SS兒童時進一步注意這一情況。

生長是兒童發育最基本的任務之一，身材矮小或生長遲緩被認為是健康狀況不佳的相對早期跡象[1］．盡管存在SS兒科醫生經常建議內分泌評估，但除了內分泌原因以外的廣泛疾病可能是這種臨床症狀的起源。其實，不成比例的SS隻是由於內分泌失調所致∼5%的病例。在大多數情況下，應考慮對生長有繼發性影響的全身性疾病;其中我們記得營養不良、胃腸、心肺、腎髒和風濕病、癌症、免疫缺陷、代謝紊亂和社會心理剝奪[2］．因此，SS兒童內分泌評估的目的是確定這種情況的原因，特別注意識別未被發現的疾病的存在。

一名16個月的男嬰被送到我們的兒科內分泌中心，報告從生命的第三個月開始生長遲緩(圖。1)．

圖中為我們患者的生長圖表(Who, 2006)

全尺寸圖像

他是在一次平安無事的懷孕後順產足月出生的。出生體重2930 g(- 1.05標準差[SD])，出生長度49 cm (- 0.50 SD)。父母無親緣關係，身高正常(目標身高174.5 cm)。他和父母住在山區，沒有已知的過敏症，也沒有接觸過傳染病。家族史無顯著疾病報告。在我們評估前三個月，患者因埃可病毒腸炎住進了另一家醫院，痊愈正常。黨衛軍在那次事件中被發現。在腸炎症狀完全緩解後，由於SS持續存在，患者進行了不同的實驗室篩查:血計數、紅細胞指標、白細胞分化、紅細胞沉降率、血清肌酐、電解質、鈣、磷酸鹽、堿性磷酸酶、轉氨酶、白蛋白、鐵和鐵蛋白。這些檢查顯示中度中性粒細胞減少症(800/mm)^3.)和高轉氨酶血症(AST 116 U/L, ALT 88 U/L)被解釋為腸道感染的後果。免疫球蛋白、乳糜瀉血清學、銅藍蛋白、抗核抗體劑量、糞便鈣保護素、糞便潛血試驗、糞便嗜酸性粒細胞、腹部及心髒超聲檢查結果正常。

在我們的臨床檢查中，嬰兒表現良好，沒有畸形特征，身體比例正常。雖然心胸、腹部和生殖器評估正常，但出現精神運動遲緩:患者出現下肢張力減退，不能自主行走。證實生長不良:體重7.8 kg(−2.55 SD)，身高68 cm(−4 -4.38 SD)，顱圍46 cm(−1.50 SD)，生長速度7 cm/年(−2.22 SD)。

我們決定做進一步的檢查。我們發現輕度貧血(Hb 10.1 g/dL)，並確認中度中性粒細胞減少(600/mm)^3.)和輕度高轉氨酶血症(AST 91 U/L, ALT 102 U/L)。激素檢測(ACTH，皮質醇，GH, TSH, fT4)，排除內分泌損害，正常。我們隻鑒定出IGF1的低值(2.94 nmol/L，−5.8 DS)。在發現低糞便彈性蛋白酶後，我們進行了汗液測試;其正常值允許排除囊性纖維化的嫌疑。乳糜瀉也再次被排除。脊柱和骨盆x線未顯示局灶性病變，但突出了髖外翻、骨化延遲和卵圓形椎體(圖。2)．骨齡檢查顯示有嚴重的骨化延遲。

圖中為頸椎側位的脊柱和骨盆x光片一個在前後b投影表示為

全尺寸圖像

考慮到生長不良、精神運動遲緩、貧血、中性粒細胞減少、高轉氨酶血症和低糞便彈性蛋白酶，我們懷疑為什瓦赫曼-戴蒙德綜合征(SDS)。因此，我們進行了完整的胰腺檢測，檢測出低水平的糞便凝乳蛋白酶和低水平的血漿澱粉酶和脂肪酶。隨後對SBDS基因進行遺傳分析，發現C .183- 184ta > CT + 258 + 2 T > C為複合雜合子，證實臨床疑似。

SDS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，於1964年首次被描述，估計發病率為1 / 77,000 [3.］．位於7號染色體長臂(7q.11)的SBDS基因在90%的患者中發生突變。SBDS基因編碼的蛋白可能參與RNA代謝或核糖體功能，影響外分泌胰腺、骨、軟骨和骨髓細胞發育，但其功能尚不清楚。臨床表現與外分泌胰功能不全有關，並伴有吸收不良和營養不良;至骨髓衰竭，伴中性粒細胞減少、貧血、血小板減少或全血細胞減少;骨骼異常，生長板和形而上發育異常，骨齡延遲，進行性畸形和病理性骨折。所有這些症狀都與SS和輕度認知障礙有關。典型的SDS表現為與腹瀉相關的中性粒細胞減少[4];在我們的病例中，這些典型特征被誤解為病毒性腸炎。此外，在這種情況下，高轉氨酶血症和未能茁壯成長也被解釋為這種急性感染的後果。事實上，我們知道急性病毒性胃腸炎可導致穀草轉氨酶和穀丙轉氨酶水平升高[5]並與體重減輕和生長遲緩有關[6］．同樣，中性粒細胞減少症和胃腸炎之間的關係是已知的，一些作者認為輕度中性粒細胞減少症伴腹瀉不需要進一步評估，除非它持續存在或與膿毒症等其他因素有關[7］．因此，隻有在急性感染發作後的後續評估才提示更嚴重的疾病。特別是，三個症狀對我們的診斷是決定性的:中性粒細胞減少症的存在;持續性高轉氨酶血症;最後是成長失敗。

由於中性粒細胞減少症最常見的原因是後天的，由於病毒感染、藥物和自身免疫性病因[8]，盡管沒有感染，但患者仍持續出現中性粒細胞減少症，這使我們假設這是由於慢性疾病引起的。此外，中性粒細胞減少和貧血之間的聯係提示全血細胞減少。全血細胞減少伴重要的中性粒細胞減少是導致最終診斷假設的臨床征象。事實上，SDS與範可尼綜合征、先天性角化不良症和無巨核細胞性血小板減少症一起，是全血細胞減少症的主要先天性原因。在SDS患者中，細胞減少繼發於骨髓衰竭，中性粒細胞減少是最常見的血液學異常，88%至100%的患者報告。它可以是間歇性的，也可以是持續性的，伴隨複發性感染而發生。因此，本例患者的病毒性腸炎可能是由於中性粒細胞減少所致。在其他血液學體征中，約80%的SDS患者出現低網織紅細胞的等色正常細胞性貧血，通常無症狀[9］．

SDS的另一個標誌是外分泌胰腺功能障礙，伴有或不伴有營養消化不良。胰腺功能障礙通常在出生後的前六個月被診斷出來，90%的患者在一年內被診斷出來。臨床表現範圍廣泛，從嚴重的功能障礙，顯著的營養吸收不良，脂肪流失，並導致無法茁壯成長，完全無症狀。許多SDS患者隨年齡的增長而自發改善;基於高達50%的患者脂肪吸收正常的證據，幾項研究表明，可以在4年內停止補充酶[10］．外分泌胰腺功能障礙的典型臨床表現為血清消化酶濃度低，糞便彈性酶水平低，支持特征如72小時大便收集時糞便脂肪平衡異常，超聲下胰腺脂肪瘤病，脂溶性維生素水平降低，膽囊收縮素和分泌素定量胰腺刺激試驗後胰腺酶分泌減少。在我們的病人中，持續無法茁壯成長，伴有腹瀉，誘導我們測量糞便彈性蛋白酶;其低水平使我們懷疑外分泌胰腺功能障礙。相反，他的腹部超聲檢查完全正常，沒有顯示胰腺改變或肝髒腫大。然而，他的轉氨酶水平隨著時間的推移而增加，這是診斷的必要條件。事實上，高達75%的SDS患者出現肝腫大和伴有血清轉氨酶濃度升高的肝功能障礙，最常見的是嬰兒和幼兒，並隨著年齡的增長趨於緩解[11］．

雖然我們的患者沒有畸形特征，也沒有明顯的身體比例失調，可能也是由於他的年齡小，我們懷疑有輕微的下肢變化。他走路遲緩，最後建議我們給他做脊椎和骨盆x光檢查。這些檢查顯示有髖外翻，骨化延遲和一些橢圓形椎體。這些改變雖然不是SDS所特有的，但卻是SDS中典型骨異常的一部分。SDS的典型特征是幹骺端軟骨發育不良。在兒童早期，影像學表現可能是輕微的，如輕微的肋骨縮短和遠端肋骨突出或拔火罐，但隨著兒童的成長，尤其是在下肢，影像學表現會變得更加明顯。幹骺端改變導致不對稱的幹骺端生長和畸形。此外，在SDS中顯示了骨代謝的普遍紊亂，以及繼發性骨化中心的延遲出現;這些症狀導致骨年齡延遲和骨轉換異常，破骨細胞和成骨細胞活性降低[12，13］．根據這些數據，患者的骨年齡顯示嚴重的骨化延遲。

生長失敗是SDS的一個常見特征，即使其原因還不完全清楚，但在生命的最初幾個月，大多數情況下都有生長失敗的描述。似乎隻是在很小的程度上由骨骼異常、慢性營養不良、胰腺功能不全和反複感染引起，對胰腺提取物隻有部分反應[14］．相關的生長激素缺乏(GHD)很少有報道;在我們的患者中，我們沒有調查GHD，但我們發現IGF1水平低，然而，這也可能與他的營養不良有關。眾所周知，營養對嬰兒早期的生長發育起著至關重要的作用，營養狀況不良也可能是生長發育遲緩的原因之一[15］．無論如何，SS和生長速度差可能是兒童未發現疾病的首要表現。據估計，身高低於平均值2個標準差的兒童中約有20%，身高低於平均值3個標準差的兒童中約有50%是由於病理原因導致體型矮小[16］．生長不良可由多種先天性或後天疾病引起，而不僅僅是內分泌疾病，如囊性纖維化或乳糜瀉，如上所述，我們在患者中排除了這些疾病。為了識別這些情況，需要進行一些實驗室檢查，但對於應該進行哪種檢查尚無共識[17］．血液學參數被所有作者建議作為第一步評估，因為貧血和SS之間的關係是生長相關疾病的非特異性標記物;其他測試如轉氨酶測試則處於爭論之中。然而，一些作者建議在病因不明的SS存在時研究轉氨酶[17]，其他作者在常規調查中沒有包括該參數，因為他們認為患有肝髒疾病的矮個子兒童通常沒有症狀[1，18］．在沒有特定症狀的情況下，我們僅通過生長遲緩、中性粒細胞減少症和轉氨酶水平升高之間的聯係確定了患者SS的原因。事實上，如上所述，持續性高轉氨酶血症是SDS的臨床征象之一[19］．因此，我們建議總是評估轉氨酶在兒童SS出現在生命的最初幾個月。

在本例中，臨床病史(生長遲緩，精神運動遲緩評估)，加上不具名的熟悉病史，無特異性體檢，一級實驗室檢測異常(貧血，中性粒細胞減少，高轉氨酶血症)，導致二級血液和糞便樣本調查，隨後進行遺傳分析，確認SDS診斷。即使我們診斷過程中的一個缺陷可能是所進行的各種測試的擴展，我們相信它們可以正確地關注最具體的異常，而無需侵入性方法，並具有高效和快速的診斷洞察力。

總之，我們建議醫生在出生後的頭幾個月定期測量出現嚴重SS的嬰兒的轉氨酶水平。此外，當SS與中度中性粒細胞減少症和高轉氨酶血症相關時，必須假設SDS，並進行進一步檢查，如糞便彈性酶分析，完整的胰腺試驗和SBDS基因遺傳，以確認臨床懷疑。

SD:

標準差

SDS:

Shwachmann-Diamond綜合症

SS:

身材矮小

不適用。

資金

這份手稿沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

數據和材料的可用性

不適用

公開聲明

作者聲明，不存在任何可能損害所報告研究的公正性的利益衝突，本研究不要求任何財政支持。

作者及隸屬關係

1. 意大利維羅納市斯蒂芬尼廣場1 37126，維羅納大學醫院兒科兒科門診

   Paolo Cavarzere, Valentina Bortolotti, Michela Capogna, Margherita Guarnieri, Francesca Lucca, Rossella Gaudino, Claudia Banzato和Franco Antoniazzi

2. 意大利費爾特雷的費爾特雷醫院兒科

   斯特凡諾Marzini

3. 意大利維羅納大學，外科科學，牙科，婦科和兒科，兒科診所，兒童和青少年罕見骨骼疾病診斷和治療區域中心

   佛朗哥Antoniazzi

貢獻

所有作者都可以完全訪問研究中的所有數據，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。此外，所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。特別是:PC構思了這項研究，對手稿的準備和批判性審查做出了貢獻;VB、MC、MG、FL共同撰寫稿件;SM參與了研究的設計，並參與了對手稿的批判性審查;CB和RG參與了研究的設計，並對手稿進行了批判性審查;FA構思了這項研究，並參與了協調工作。

相應的作者

對應到保羅Cavarzere．

倫理批準並同意參與

該研究是在遵守赫爾辛基II宣言的條件下進行的，並獲得了家長的書麵知情同意，用於注冊和個人臨床細節的出版。在我國，即意大利，這種類型的臨床研究不需要機構審查委員會/機構倫理委員會的批準就可以發表結果。

發表同意書

作者已經獲得了孩子父母的同意。

相互競爭的利益

作者聲明，不存在可被視為損害所報告的確認書公正性的競爭性利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

開放獲取本文根據創作共用屬性4.0國際許可協議(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是您對原作者和來源給予適當的讚揚，提供到創作共用許可證的鏈接，並注明是否進行了更改。創作共用公共領域奉獻棄權書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有說明外，適用於本條所提供的資料。

轉載及權限