摘要
生長激素缺乏症(GHD)是一種相對罕見的異質性內分泌疾病，主要表現在兒童期身材矮小。然而，在新生兒期，GHD的代謝影響可能需要及時的替代治療，以避免可能危及生命的並發症。越來越多的數據表明早期診斷和治療GHD的重要性，因為GHD的生理、代謝和神經發育特征與患者的診斷和治療有關。
現有的結果表明，與未接受早期診斷和治療的GHD患者相比，在生命早期診斷和治療r-hGH的GHD患者的auxological結果有利。由於GHD診斷和治療的延遲轉診仍然很常見，這些結果強調了在GHD的診斷和治療中需要更多的關注。
盡管這些關於代謝和神經發育特征的數據非常令人鼓舞，但還需要進一步的研究來更好地描述這些發現。總的來說，GHD的早期診斷和治療的重要性需要得到重視。
背景
生長激素缺乏症(GHD)是一種相對罕見且異質性的疾病，其病因、發病機製、診斷年齡以及導致生長遲緩和身材矮小的原因均不相同[1］．兒童期GHD的患病率在1/3480至1/ 30000兒童之間差異很大[2]，即使較溫和的表現型的頻率接近1:2000 [3.］．
在兒童中，GHD主要表現為生長失敗[1]，生長激素(GH)可改善這些患者的短期和長期身高預後[4］．但在兒童中，生長激素可影響骨礦化，並產生大量代謝效應，涉及脂糖穩態和瘦脂肪量[5］．
GHD兒童對GH治療的長期生長反應可能受到治療前和治療相關因素的製約，如出生體重、基線身高標準差評分(SDS)、治療開始時的年齡、青春期開始時的身高、治療持續時間、目標身高(TH)、平均注射頻率和GH劑量[6，7，8］．然而，在一小部分患者中，GHD在嬰兒期或幼兒期(即< 3歲)就可識別，一些數據表明，GHD的早期診斷和伴隨的早期治療已被證明對身高正常化有效[8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18］．
與延遲開始治療相比，早期診斷和治療似乎是一種具有優勢和成本效益的策略，在兒童時期實現身高提高和正常生長模式，這是非常值得關注的[19］．此外，心理上的好處更大，成本效益的提高是巨大的。9］．總體而言，已發表的數據表明GHD的早期診斷和治療可能對兒童和成年期的代謝和神經發育產生影響[20.］．
在這篇綜述中，我們回顧性評估了有關早期GHD診斷和r-hGH治療的數據，檢查了它們的auxological、metabolic和神經發育特征，重點是那些在生命後期被診斷和治療的患者。本研究通過係統檢索PubMed、EMBASE和Cochrane數據庫，確定相關英文發表論文。文獻檢索中的關鍵詞全部組合輸入。通過手動審查所有原始文章和所有係統綜述文章的參考文獻列表來增加搜索，並對每一項研究進行納入評估。
生長激素在生長板中起作用
生長板是位於長骨末端骨骺和幹骺之間的一層薄軟骨。縱向骨生長在生長板上通過軟骨內成骨發生，在這一過程中，軟骨首先形成，然後在確定的時間和空間組織中重塑為骨組織。生長板由三個主要層組成:生發區、增殖區和肥厚區[21］．在生長板的骺端，生發區包含靜息祖細胞(幹細胞)，它們分化成軟骨細胞並通過增殖區。在這種基質豐富的環境中，軟骨細胞進行細胞分裂，並平行於骨的縱軸排列成柱狀。軟骨細胞增殖後立即喪失分裂能力，開始分化為肥厚前軟骨細胞，同時體積增大[22］．然後它們進一步分化為肥大軟骨細胞，肥大軟骨細胞具有圓形外觀並分泌大量基質蛋白[23，24］．礦化過程與低氧張力相結合，決定了環境的變化，允許血管從幹骺端骨髓入侵，從而使破骨細胞重新聚集和分化成骨細胞，將新形成的軟骨改造成骨組織[25，26］．隨後，礦化的軟骨細胞經曆程序性凋亡，為新骨形成留下一個平台。最終的結果是在生長板的底部逐漸產生新的骨組織，導致骨伸長。在青春期及其相關的快速生長期間，細胞的添加和替換過程是耦合的，因此生長板的寬度保持不變[27]，而在生長末期，由於全身控製和骺端與幹骺端融合，生長板變窄並最終消失。然而，現在認為調控是生長板固有的，生長板融合可能不是在生長停止之前，而是在生長停止之後[28，29］．
在兒童中，維持生長發育是一個複雜的過程，受多種遺傳、激素、環境和營養因素的調節[30.，31］．在兒童時期調節縱向骨生長的主要全身激素是GH和胰島素樣生長因子1 (IGF-I)，甲狀腺激素(T3.和T4)、糖皮質激素，以及在青春期使用性類固醇(雄激素和雌激素)[32，33］．然而，出生後骨骼生長的兩個最重要的調節因子是生長激素和IGF-I。
生長激素和IGF-I是骨縱向生長的有效刺激因子[34］．童年或成年時的垂體腺瘤可引起生長激素分泌過多，分別導致巨人症或肢端肥大症[35，36］．相反，由於生長激素受體突變或生長激素信號通路缺陷或生長激素分泌細胞形成缺陷而導致的生長激素缺乏或不敏感都會導致嚴重的侏儒症[37，38，39，40，41，42］．未經治療的孤立性生長激素缺乏症患者的數據表明，該疾病導致最終平均身高SDS為−4.7(−6.1至−3.9)，[43］．
在20世紀50年代早期，Salmon和daughhaday描述了軀體激素假說。他們提出GH對骨縱向生長的影響是間接的，並由肝源性IGF-I介導[44，45]，激活生長板中的軟骨細胞增殖。然而，進一步的研究使研究人員重新考慮這一理論，因為也證明GH可以通過對生長板的局部作用直接刺激線性骨生長。Isaksson等人發現，脛骨局部注射GH可顯著刺激脛骨縱向生長，而對側脛骨則沒有這種增長[46］．對大鼠的研究表明，與對側載體注射生長板相比，GH-或igf -i注射生長板的脛骨骨明顯生長[47，48］．此外，局部注射生長激素可調節大鼠表達IGF-I的軟骨細胞數量，這表明生長激素在生長板上的局部作用可能部分是通過增加IGF-I的局部生成來介導的[49］．這些觀察導致了生長激素/IGF-1在生長板上作用的雙效應理論，該理論認為生長激素直接作用於生長板的生發區前體，刺激軟骨細胞分化，然後放大局部IGF-1的合成，進而以自分泌/旁分泌的方式誘導軟骨細胞柱的克隆擴增[50，51，52，53］．為了支持雙效應理論，同時也表明IGF-I在生長板上的直接作用，有對GHR基因失活小鼠的研究，以及對GHR和IGF-I雙敲除小鼠的研究。GHR/IGF-I雙突變體比GHR或IGF-I單突變體都要小，這表明GH和IGF-I在導致縱向生長的複雜機製中都起著關鍵作用[54］．
GH的代謝作用
關於兒童垂體下矮子身體組成的顯著變化的首次報道是在40多年前報道的[55，56］．之後，如果我們關注GHD對身體成分的影響，幾項研究已經證實了GHD與兒童體脂增加和瘦體重(LBM)減少的關係[57，58，59，60］．r-hGH治療可在6個月內使體脂率早期恢複正常(58)，並在2至6年治療期間使LBM穩步增加[57，60]，而在停止治療6個月後，成人GHD患者已經可以評估身體成分的快速變化，脂肪量增加，LBM減少[61］．特別是GHD成年人腹部中央脂肪的增加不成比例。在停止r-hGH治療後6個月和12個月對GHD青少年進行的一項研究中，作者發現LBM沒有變化[62］．這些數據似乎與成人的數據形成對比，但在研究結束時，盡管線性生長實際上已經完成，但全身成分的成熟尚未發生。因此，GH停止與靜態LBM相關，而接受GH的組有持續的LMB累積。使用CT掃描，盧瑟福等人。63]的研究表明，在治療孤立性GHD的青少年中，當r-hGH停止12個月時，身體脂肪和肌肉大小增加，而完整性和力量下降。這些患者總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高[64]以及葡萄糖耐量受損的發生率較高[65］．此外，他們在頸動脈和股動脈血管中有更普遍的動脈粥樣斑塊[66]以及心血管疾病死亡率增加兩倍[67］．眾所周知，生長激素對脂肪、葡萄糖和蛋白質代謝有顯著影響。多項研究表明，生長激素增加脂肪分解和脂肪氧化，減少葡萄糖氧化並損害胰島素作用[68，69，70］．生長激素降低蛋白質氧化，刺激蛋白質合成。GH的蛋白質保留效應及其刺激蛋白質合成的作用可能導致治療期間LMB的增加[71，72］．然而，在肢端肥大症患者中，能量代謝的特點是在基礎狀態下碳水化合物氧化率更高，口服葡萄糖後碳水化合物氧化率更高[73］．碳水化合物氧化增加和脂質氧化減少的結果與短期生長激素治療後觀察到的結果相反。IGF-I，而不是葡萄糖和/或胰島素，與基礎和葡萄糖後碳水化合物氧化顯著相關。重組IGF-I在男性中的研究表明，這種生長因子刺激葡萄糖的處理和增加碳水化合物的氧化[74］．Lewitt等人在體內提供了強有力的證據，表明IGF-I及其相關結合蛋白在葡萄糖穩態中起著重要作用[75］．
生長激素對神經發育的影響
在人類中，生長激素結合位點(GH受體(GH- r)表達的指示位點位於神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞上，IGF-I被發現刺激神經元生長、樹突樹突化和突觸形成[76，77］．特別是，GH-Rs在脈絡膜叢、丘腦、下丘腦、垂體、殼核和海馬體中濃度最高[77]，而IGF-I受體在海馬體、杏仁核、尾狀核、前額葉皮層和海馬旁皮層高度表達[76，78］．也有證據表明生長激素和IGF-I都是通過胞吞作用通過血腦屏障轉運的[79］．此外，GH mRNA可在中樞神經係統(CNS)中發現，這表明GH也以自分泌/旁分泌的方式起作用[80］．有趣的是，隨著年齡的增長，大腦中生長激素結合位點的減少已經被觀察到[77，81］．此外，在老年受試者中，IGF-I濃度較高的人已被證明在認知功能測試中表現更好，認知能力下降的比率較低，這表明GH-IGF-I軸影響一生的認知表現[82］．
生長軸在中樞神經係統的發育和生長中起著核心作用。大鼠腦室內輸注IGF-I可改善認知能力，而抑製IGF-I與其受體結合已被證明可導致認知障礙，特別是在學習和參考記憶方麵[83］．胎兒臍帶IGF-I和igf結合蛋白-3 (IGFBP-3)濃度與出生時的頭圍有關[84]，而生長激素受體突變的兒童認知表型不同[85，86］．同樣，兒童時期血清IGF-I濃度與語言智力呈正相關[87］．
此外，還有一些研究評估了GH和IGF-I的神經保護作用，無論是聯合使用還是單獨使用。例如，脊髓損傷後，GH和IGF-I的產生減少[88]，在對缺氧腦損傷大鼠的研究中，Sheepens等人[89]，發現在細胞損失嚴重的區域GH的免疫反應增強。腦室內應用GH後，額頂葉皮層、海馬和背外側丘腦的神經元損失減少，但紋狀體的神經元損失保持不變，反映了上述GH受體的區域分布，表明這些特殊的神經保護作用是由GH單獨直接介導的。
考慮到這些先前的發現，一些神經心理學研究已經記錄了GHD在認知功能(記憶和注意力)方麵的損害，這並不令人驚訝。盡管智商正常，但個子矮的孩子經常表現出教育障礙，特別是在閱讀、拚寫和算術方麵，GHD兒童表現出學習和注意力缺陷[90]和視覺-運動整合障礙[91］．據報道，與短時間和正常對照組相比，兒童期GHD患者的社會地位受損[92，93]，未治療GHD的女性在神經心理測試中的得分低於健康對照組[94］．在一項針對兒童期或成年期GHD的成人患者的薈萃分析中，Falletti等人證明了GH與認知表現之間的聯係，在GHD患者中，替代生長激素後認知表現有所改善[95］．
Deijen等人也研究了生長激素替代的效果，他們評估了三種不同劑量的生長激素(1、2和3 IU/m2/天)與安慰劑治療6個月的效果，然後在18個月的開放標簽階段進行比較。在前六個月，他們發現隻有高GH劑量組的記憶功能比安慰劑有所改善，導致IGF-I水平異常。在接下來的18個月(開放標簽階段)，他們發現所有劑量的記憶功能都有所改善[96］．這項研究證實了先前在小患者數量的研究中GH替代對認知能力的積極發現[97，98］．最近，Webb EA等人。[99]，評估了GHD對15名兒童(平均年齡8.8歲)大腦結構和認知能力的影響，並與一組特發性矮小兒童進行了比較。與對照組相比，孤立GHD兒童的智商較低，特別是在語言理解和運動功能方麵，這與IGF-I水平相關，因此突出了GH和認知表現之間的聯係。因此，生長激素治療可以改善不良表現。
早期生長激素治療的Auxological結果
過去有報道指出，GHD患者的早期診斷和治療可使身高有更大的改善，即使最終身高仍比平均人群低近2個SD [One hundred.，101，102，103，104，105，106］．然而，1995年，Boersma等人評估了26名在3歲前開始GH治療的兒童(7例為孤立GHD, 19例為GHD合並其他垂體缺陷)，並報告GHD的早期治療可能會導致充分的趕上生長，強調在身材損害變得明顯之前的早期診斷和治療是必要的[14］．在同一篇論文中，Boersma等人報道了身高SDS如何與注射頻率和治療開始時的身高SD評分呈正相關，並指出，過去的治療方案，例如，每周注射2或4次，可能導致無法完全增加身高[14］．相比之下，在每周注射6或7次的兒童中，據報道治療開始時的初始身高至關重要，因為初始身高SDS在−2和−4之間的兒童表現出顯著的追趕生長，而初始身高SDS <−4的兒童沒有達到完全追趕生長，盡管研究隨訪隻有4年[14］．
與此同時，Arrigo等人研究了23例早發型GHD患者，其中8例有多發性垂體缺陷;這些患者在5歲前接受GH治療，隨訪時間超過3年[15］．數據清楚地表明，研究結束時的身高SDS明顯優於先前的生長激素治療，預測身高與目標身高沒有差異[15］．然而，在研究結束時身高< - 2 SDS的6例(26%)患者中，隻有2例在GH治療前身高為> - 4 SDS。相反，許多患者在研究期間表現出相當大的身高增加(例如，患者1和4的Δheight增加分別為6.8和6.7 SDS) [15]，並沒有完全證實Boersma等人的假設。[14］．有趣的是，作者在出生後的頭幾年定期(每3個月)調整GH劑量[15］．這些數據得到了另一項研究的證實，該研究涉及23名GHD患者，他們從5歲前開始接受GHD治療，一直持續到成年至少9年。這些患者的成年平均身高與父母中期身高沒有差異(- 0.9 vs. -0.7 SDS)，因為隻有3例患者未能在目標範圍內達到最終身高[16］．值得注意的是，他們的身高結局與生長激素治療開始時的實際年齡呈負相關，與青春期開始時的身高呈正相關[16]，強調早期診斷對於生長激素治療開始時減少身高下降和青春期開始時身高預後的重要性，這與身高恢複有關，應始終以消極的方式考慮。然而，其他數據來自49名法國GHD患者[10]，他們在1歲前開始GH治療，平均治療時間為8.0±3.6年，平均高度為−0.4 SDS， Δheight增益為3.11±2.06 SDS(19例患者超過4 SDS)。作者報告說，在前3年和青春期期間，追趕生長是最大的。即使患者表現出可接受的生長突增，達到或超過目標尺寸的患者也沒有進一步追趕生長的報道[10］．
此外，在一項大型前瞻性長期研究中，評估了19名孤立性GHD兒童和30名3歲前接受每日皮下注射3 - 5年治療的多發性垂體激素缺乏症兒童，作者證明，84%的接受治療的患者在治療5年後達到了比平均值低2 SDS以上的高度[17］．這些患者根據生長激素治療開始時的年齡身高SDS被分為兩組:A組由初始身高在- 2 SDS內的患者組成，而B組由初始生長遲緩(> - 2 SDS)患者組成[17］．A組(GH治療開始時平均身高由- 2.1±0.6顯著提高至5年後的0.5±0.8)和B組(GH治療開始時的- 3.6±1.0顯著提高至5年後的0.9±1.2)在治療至第4年(由於患者人數較少，第5年未進行評估)的年平均身高SDS均有顯著變化[17］．然而，對5年治療後可預測總身高增加的變量的評估顯示，隻有治療開始時的身高SDS具有顯著性，這表明大多數生長遲緩嬰兒具有更好的追趕生長[17］．這些數據有力地支持了GHD患者在生長遲緩變得明顯之前開始早期GH治療的必要性[17］．
這些結果也被其他涉及2歲前接受治療的患者的研究所證實[8，18］．作者特別討論了GHD兒童GH治療期間可能影響追趕生長的治療前因素，如父母中等身高和GHD的嚴重程度[107]，治療前身高和骨齡(BA)延遲治療開始[108］．有趣的是，在同質人群中，Wasniewska等人報道，在這項持續7年的研究中，身高增加似乎與目標身高(TH)與治療前身高和BW之間的差異有關[8］．
有趣的是，Ranke等人對265名3歲前接受治療的特發性GHD兒童進行了評估，與509名7歲後接受治療的兒童進行了比較，結果顯示，在GH治療的第一年後，非常小的兒童的每GH劑量單位身高增加顯著高於年齡較大的兒童。作者認為，GHD的早期發現和治療是一種具有成本效益的策略，與兒童時期推遲治療相比，GHD的身高和生長速度會有更大的改善[9］．
最後,在另一個最近的研究涉及47 GHD的病人,在他管理的r-hGH在或在2歲之前開始,因此跟蹤near-adult高度(不),作者報道,治療是非常有效的,因為在研究的開始,和身高是2.3−SDS,而5和10歲後不,身高達到−0.6−0.3,和0.4−SDS,分別是與TH (12］．重要的是，作者表明，在兒童時期(10歲之前)實現了正常的線性生長模式，而在青春期期間沒有實現額外的NAH SDS的增加，這與兒童時期對GH的敏感性更大，並且最大化身高的治療努力應集中在青春期前的說法一致[12］．
代謝的結果
盡管在基線時沒有明顯的異常發現，但這表明GHD兒童，即使在很小的時候，也可能表現出微妙的代謝變化，這可能對他們未來的代謝和動脈粥樣硬化情況產生不利影響。
在這些方麵，現有數據主要來自prard - willi綜合征(PWS)患者的發現，PWS是一種遺傳性疾病，經常表現為下丘腦功能障礙，導致GH和促甲狀腺激素(TSH)缺乏、中央腎上腺功能不全和性腺功能減退[109］．研究表明，與未接受r-hGH治療的PWS患者相比，接受早期r-hGH治療(2歲前開始)的PWS患者在身體成分、運動功能、身高和血脂譜方麵均有改善[110］．然而，在PWS中，早期r-hGH治療似乎與空腹胰島素和HOMA-IR的顯著增加無關[111］．
這些結果似乎在患有GHD和視神經發育不全的受試者中得到了證實，他們在30個月左右參加了研究，並接受了r-hGH的早期治療。與未處理的對照組相比，這些受試者的體脂百分比有所降低，脂質水平有所改善[112］．然而，需要更多病例的縱向研究，特別是孤立GHD患者。
有趣的是，在GHD侏儒鼠中進行的研究得出的數據表明，未經治療的早發GHD可能導致成年後左室(LV)舒張功能的顯著損害和心髒大小的減小。在該模型中，早期GH替代增加並維持了肌/內質網鈣的心髒濃度2 +- atp酶(SERCA2)和保留心髒形態，限製明顯舒張功能障礙的發生[113］．
然而，前麵討論的問題是否會使患者在以後的生活中患心血管疾病的風險更高，或逆轉r-hGH治療的長期效果仍有待確定。
心理和神經發育結果
最近的研究已經明確表明，生長激素和IGF-1受體分布在整個大腦，特別是在與學習和記憶有關的區域，如海馬體[99］．此外，大量數據表明GHD和IGF-1水平降低可能與認知能力下降有關[99]，如GHD動物表現為腦容量較小，神經元和神經膠質增生減少[99］．
在涉及先天性GHD動物模型的研究中，如Snell (Pou1f1缺乏)[114),而小(Ghrhr-缺陷)小鼠[115]，作者描述了存在低髓磷脂和神經元生長和突觸發生不良。這些特征似乎在產後給予生長激素後得以恢複[114;115]。然而，這些發現並沒有得到其他人的證實[116]或被認為與局部IGF的代償性上調產生有關[117］．
在人類中，經gh治療的嬰兒和幼兒似乎更加警覺和精力充沛，正如他們的家人所報告的那樣，經gh治療的患者的語言和認知發展速度增加，即使這種結果可能隻是由於肌肉張力增加[118］．然而，一些數據與這一發現相一致，即患有孤立GHD的兒童如果在5歲前接受治療，智力發育會得到改善[119]並在3年治療後出現注意力、焦慮、社交能力和思維障礙的改善，即使這方麵在孤立GHD患者中比特發性矮小患者更為明顯[120］．
有趣的是，在最近一項評估15名年齡在3.5歲至14歲的青春期前PWS患者認知功能的研究中，作者報告說，在長期r-hGH治療期間，GH治療可以在短期內防止某些認知技能的惡化，並顯著提高抽象推理和視覺空間技能。此外，缺陷較大的兒童可從生長激素治療中獲益更多[121］．這一發現與動物實驗的結果一致矮早期使用生長激素的大鼠在青春期生長激素充足，成年後生長激素缺乏，表現出與雜合子動物相當的空間學習表現，而較長時間的補充並沒有帶來額外的好處，這表明能夠獲得這種好處的“窗口期”[122］．
關於兒童期GHD對認知的影響，已發表的數據概述了GHD兒童對GH刺激的峰值低或夜間GH分泌的GH水平低可能在視覺運動心理測試中表現降低[123］．值得注意的是，在另一項涉及79名GHD兒童的研究中，在r-hGH治療1年和3年後進行評估，基線智商分數在正常範圍內，即使第一次評估時年齡超過7歲的GHD兒童的平均表現智商略低於平均水平[124］．
因此，考慮到GHD對大腦結構、認知和可能的行為的影響，GHD的早期診斷是這些內分泌疾病的關鍵組成部分。
結論
總之，對於早期診斷的GHD患者使用r-hGH治療，現有的auxological結果顯示了良好的auxological結局，與TH相當。GH在非常年輕的患者中保持良好的療效，早期診斷的GHD患者對r-hGH的反應比老年患者大得多。此外，GHD的早期發現和治療是一種具有成本效益的策略。由於GH診斷和治療的延遲仍然經常發生，在懷疑GHD時需要仔細評估，早期診斷和治療的重要性。
此外，這些關於GHD早期診斷和治療及其對代謝可能影響的初步但非常有趣的數據需要更廣泛的研究來證實。因此，強調GH和IGF-1缺乏對GHD患者大腦結構、心理和神經發育特征的作用，以及GH治療可能產生的影響的數據，似乎假設GHD的診斷具有“時間”依賴性，從而強調了早期診斷和治療的重要性。
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確認
作者承認A.Fa.D.O.C。onus -與受生長缺陷和其他內分泌疾病影響的兒童的家庭有關。
資金
不適用
數據和材料的可用性
不適用
金融利益競爭
作者不存在任何與此手稿相關的經濟和非經濟競爭利益。編輯協助由意大利米蘭Airon Communications提供，諾和諾德提供財務支持，符合良好出版實踐的國際準則。
作者信息
作者及隸屬關係
貢獻
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斯塔吉，S，斯卡利尼，P，法列羅，G。et al。生長激素缺乏患者早期診斷和治療的可能影響:目前的現狀。兒科J醫院43， 81(2017)。https://doi.org/10.1186/s13052-017-0402-8
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