普瑞德-威利綜合征舌下異位甲狀腺所致先天性甲狀腺功能減退1例報告

背景

甲狀腺疾病與Prader-Willi綜合征(PWS)相關。

新生兒PWS的許多臨床特征與先天性甲狀腺功能減退症(CH)相似。

案例展示

我們報告一例患有CH和PWS的女孩。9個月時，診斷出異位舌下甲狀腺引起的CH，並開始激素替代治療。盡管進行了這種處理，但仍觀察到生長速度下降、體重過剩和發育遲緩。在9歲時，根據表型和基因測試證實了母親15號染色體的單親二聚體，懷疑患有PWS。這是第二例報道的PWS患者因異位舌下甲狀腺而導致甲狀腺功能減退的病例，提示盡管罕見，但CH與PWS之間可能存在關聯。在我們的病例中，PWS的診斷被推遲，因為精神發育遲緩，低張力，肥胖和身材矮小最初歸因於甲狀腺功能減退。

結論

在這種情況下，對於使用l-甲狀腺素治療不能充分改善的伴有CH的肥胖兒童，應考慮PWS。此外，所有PWS兒童的甲狀腺功能都應定期評估，以避免延遲診斷甲狀腺功能減退。

• 甲狀腺軸功能障礙似乎不是一個非常常見的特征在嬰兒期的PWS。

• 新生兒PWS的許多臨床特征與先天性甲狀腺功能減退症相似。

• 先天性甲狀腺功能減退症的存在可能會延誤PWS患者的診斷。

• 對於患有先天性甲狀腺功能減退和發育不良的患者，以及甲狀腺激素替代治療不能充分改善的患者，應始終考慮PWS。

Prader-Willi綜合征(PWS)是一種罕見的遺傳性疾病，由父係活性基因在15號染色體的PWS關鍵區域表達缺失引起。三種主要的遺傳機製導致PWS:父本15q11-q13染色體缺失(70%)，母本15號染色體二聚體(20-30%)和印記中心缺陷(ID) (1-3%) [1］．經分子診斷的PWS出生患病率估計約為1:15 000 [2]，是危及生命的肥胖最常見的病因[3.］．PWS患者的臨床表型主要表現為新生兒低張力、過度進食導致兒童早期嚴重肥胖(如果不加控製)、身材矮小、多種內分泌缺陷、手腳小、脊柱側彎、睡眠障礙、發育遲緩伴認知障礙、行為和學習問題以及特征性麵部外觀[3.,4］．

複雜的下丘腦功能障礙被認為是造成這種多麵表型的原因，包括GH-IGF-I軸調節異常、性腺功能減退、腎上腺功能不全和垂體-甲狀腺軸改變[5,6］．

關於PWS患者甲狀腺功能和形態障礙的已發表數據非常有限。在PWS患者中，甲狀腺軸功能障礙在嬰兒期並不常見，而甲狀腺功能減退則不同程度地影響了大量年齡較大的PWS兒童和成人。未經治療的甲狀腺軸損傷在嬰兒期的頭幾個月造成最具破壞性的後果，此時甲狀腺激素對神經發育起著關鍵作用。在這種情況下，最近的一項研究揭示了23名PWS新生兒的正常新生兒甲狀腺篩查試驗[7］．另一方麵，一項調查發現，三分之一的PWS患者在產後頭兩個月的正常促甲狀腺激素(TSH)存在的情況下，遊離甲狀腺素(FT4)水平較低[8］．此外，其他作者已經證明促甲狀腺激素釋放激素(TRH)-TSH甲狀腺軸功能障礙是PWS嬰兒的共同特征[9］．值得注意的是，甲狀腺功能減退症與PWS類似，在生命早期出現時，其特征是張力減退和精神運動發育遲緩，在兒童時期出現時，與體重增加、生長障礙和學習問題有關[10,11］．

除了中樞甲狀腺功能的破壞外[12]，在PWS受試者中報道了新生兒甲狀腺異常的其他原因，包括患有UPD15的新生兒存在胎兒甲狀腺腫[13]及1歲CH女性甲狀腺異位[14］．

我們報告第二例舌下甲狀腺的女性患者PWS，先天性甲狀腺功能減退的診斷遺漏了新生兒篩查。

患者為一名28.9歲的女性，由無血緣關係的健康父母足月懷孕後出生。母親年齡44歲，父親年齡40歲。懷孕期間胎兒運動減少。因為胎膜早破，剖腹產是必要的。出生體重2450克。分娩後，患者表現為嚴重的肌肉張力不足，哭聲微弱，嗜睡，深層肌腱反射差，體溫調節異常。喂養問題被注意到，由於吸吮反射差，嬰兒需要灌胃。診斷為先天性良性肌張力過低出院。她有精神運動遲緩，非特異性輕度畸形和斜視。核型正常(46,XX)，新生兒CH篩查顯示甲狀腺素(T4)水平正常，TSH略高(24 μU/ml)，均經血液標本證實。 Nevertheless, she was not treated. The patient was firstly admitted at our hospital at 9 months of age because of elevated serum level of TSH (40 μU/ml - nv <4 μU/ml), with normal FT4 (8 pg/ml – n.v. 5–12.5 pg/ml). She had a supine length of 66 cm(< 10百分比)，體重8公斤(< 25百分位)頭圍45.5厘米(97)．甲狀腺超音波顯示頸部腺體缺失(圖。1)，而99mTc-pertechnetate甲狀腺顯像顯示一個小的，異位的，舌下甲狀腺(圖。2）.

因此，立即開始左旋甲狀腺素治療(8 μg/kg/死亡)，並在幾個月內逐漸調整劑量，使FT4和TSH水平恢複正常。

由於持續的低張力和對刺激的反應差，與生命最初幾周吸吮反射的缺失有關，在12個月大時進行了大腦計算機斷層掃描，顯示心室增大和顱縫早閉。

兩年後，在3歲時，患者表現出較差的身體和發育進展，盡管采用左旋甲狀腺素替代療法進行生化甲狀腺功能正常，並伴有嗜食、體重增加、身材矮小和生長速度下降。此外，體格檢查顯示了更獨特的表型，其特征是麵部特征特殊(雙額直徑窄，長頭畸形，杏仁狀眼睛，嘴角向下傾斜)，唾液豐富厚，手腳小。在這個年齡，一個嚴重的脊柱側彎被診斷出來，最初用束身衣治療。這名患者後來在13歲時接受了手術。

為了評估生長遲緩，兩種生長激素(GH)刺激試驗(可樂定0.150 mg/m²口服和胰島素耐量試驗0.1 UI/kg靜脈注射丸)均符合GH缺乏的診斷[GH峰值分別為1.7 ng/ml和5.6 ng/ml (nv >為10 ng/ml)]。聯合試驗[GHRH (1 μg/kg) + Arginine (0.5 g/kg iv)]證實GH反應降低[GH峰值8.7 ng/ml (nv >20 ng/ml)]。垂體MRI顯示空鞍，底部有一個小的發育不良的垂體腺。

因此，GH治療開始時為0.24 mg/kg/周，隨後根據IGF-1水平和生長曲線調整劑量，一直持續到12.9歲。

9歲時，考慮到她的一係列體征和症狀，PWS診斷被認為是其臨床症狀的可能原因，但由於母親最初的拒絕，僅在16歲時進行了基因檢測。15號染色體的甲基化分析和DNA多態性分析證實了UPD15的存在。

從10.2歲開始，多導睡眠描記術觀察到中樞性和阻塞性睡眠呼吸暫停，隨後兒童需要無創通氣(NIV)。

她還從11歲開始出現摳皮膚的症狀，並隨著年齡的增長而惡化。

在14.1歲時，切除了一個右卵巢囊腫。由於我們的患者沒有自發的月經初潮，她在22歲時接受了LHRH測試，記錄了完全的中樞性性腺功能減退伴低雌二醇水平。因此，性類固醇替代開始了。

低劑量ACTH試驗皮質醇反應正常(22 μg/dL - nv >18.1 μg/dL)，排除促皮質激素缺乏。

從過渡階段開始，她有精神病發作，需要抗精神病藥物治療。多年來，由於她不受控製的飲食習慣和飲食治療依從性差，她的肥胖逐漸惡化。24歲時置入生物腸內胃球囊(BIB)治療病態肥胖，9個月內短暫減重13公斤。

在最後一次檢查(28.9歲)時，患者的人體測量數據如下:身高142.8 cm (- 3.07 SDS);體重119.2 kg，體重指數(BMI) 59 kg/m²．血壓正常。患者表現為輕度智力障礙，有手術性脊柱側彎和抓皮的結果，並繼續使用NIV治療睡眠呼吸障礙。口服糖耐量試驗正常，但存在高胰島素血症。她正在接受l -甲狀腺素(125 μg/死)、性類固醇替代和精神藥物(利培酮和卡馬西平)治療複發性精神危機。

直到最近十年，PWS受試者的甲狀腺軸通常被認為是正常的或略有改變，與普通人群相比，甲狀腺功能減退的頻率相似[15,16,17］．最近，其他研究報告PWS中甲狀腺功能減退的患病率較高，主要是由於中樞起源的中心缺陷(下丘腦甲狀腺功能減退)[8,9,12,18,19,20.］．

目前，在這些患者中，關於其他甲狀腺改變(包括原發性甲狀腺功能減退)發生率的數據不一致。在這種情況下，我們的PWS患者中最有趣的發現是她並發的CH，由於舌下異位甲狀腺。據我們所知，這是第二次報道PWS患者發生異位甲狀腺組織[14］．在我們的病例中，新生兒CH篩查時檢測到TSH水平高，T4正常(亞臨床甲狀腺功能減退)，但新生兒科醫生沒有考慮(孩子出生在一家省級小醫院)，僅在9個月時開始左旋甲狀腺素治療。在這方麵，我們的臨床病例報告了一個戲劇性的新生兒管理失誤，誰篩查CH，但沒有及時治療。然而，甲狀腺狀態的解釋困難可能僅僅是TSH水平的輕微升高，可能是由於外周和中樞甲狀腺功能減退合並導致的，正如後來在MRI上發現的GH缺乏、中樞性腺功能減退和鞍區空。

此外，本病例的獨特之處在於PWS的診斷被推遲，因為精神發育遲緩，低張力，體重過多和身材矮小最初歸因於甲狀腺功能減退。

在這方麵，大多數患有PWS的新生兒表現出可以模擬CH的體征和症狀，例如肌肉張力不足、嗜睡和吸吮不良，往往導致無法茁壯成長。因此，兒科醫生應該意識到，那些被發現患有CH和嚴重的嬰兒低張力血症，並且在適當的甲狀腺替代治療後沒有改善的患者，需要進一步調查以獲得額外的診斷，包括PWS的遺傳評估，特別是當獨特的表型變得明顯時。

最後，值得注意的是，舌下異位甲狀腺可引起吞咽困難等局部症狀，這與甲狀腺組織的潛在生長有關[21］．應仔細考慮PWS患兒的吞咽困難，因為吞咽功能障礙和窒息可能是PWS發病率和死亡率的一個因素。

最近，PWS患兒經透視吞咽研究證實口咽期吞咽困難伴咽清異常[22］．

總之，本報告提示CH和PWS之間可能存在聯係，盡管這種聯係很少見。由於CH的症狀和體征重疊，可能會延遲PWS的診斷。在這種情況下，PWS應始終考慮在CH和未能茁壯成長的患者誰沒有充分改善左旋甲狀腺素治療。

因此，目前的臨床管理這兩種病理情況應修訂，以避免診斷延誤。在這種情況下，建議定期評估所有PWS兒童的甲狀腺功能，即使新生兒CH篩查為陰性。

漿:

二氏綜合征

CH:

先天性甲狀腺功能減退

UPD15:

第15號染色體的母本單親二聚體

ID:

壓印中心缺陷

“大酒店”:

生長激素

TSH:

促甲狀腺激素

FT4:

遊離甲狀腺素

韋:

Thyrotropin-releasing激素

新和合本:

非侵入式通風

我們要感謝病人和她的家人的合作。我們還感謝瑪麗·隆巴迪·海伍德博士，她熱心地修訂了英文文本。

資金

一個也沒有。

數據和材料的可用性

所有數據都包含在文章中。

作者及隸屬關係

1. 自身免疫內分泌疾病科，Bambino Gesù兒童醫院，研究所，意大利羅馬帕利多羅

   Sarah Bocchini, Arianna Boiani, Alessio Convertino & Antonino Crinò

2. 內分泌和糖尿病科，Bambino Gesù兒童醫院，研究所，帕裏多羅，羅馬，意大利

   達尼洛Fintini

3. 意大利，皮安卡瓦洛，維爾巴尼亞，意大利，意大利Auxological研究所，Auxology分部

   Graziano Grugni

貢獻

SB, DF和AC對數據進行解讀並起草手稿。GG修改了手稿。SB、DF、AC、AC參與內分泌治療，收集資料。所有的作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Antonino Crino．

倫理批準並同意參與

這項研究已經得到了作者所在機構倫理研究委員會的批準。患者及其法定監護人均已書麵知情同意參與。

發表同意書

已獲得患者及其父母的書麵知情同意，以發表本病例報告及任何隨附圖像。書麵同意書的副本可供本刊主編查閱。

相互競爭的利益

作者聲明他們在手稿中沒有競爭利益。

出版商的注意

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