當對乙酰氨基酚不是罪魁禍首時，NBAS突變會導致急性肝衰竭

背景

小兒急性肝衰竭由於治療劑量的撲熱息痛(APAP)的使用是罕見的，而病毒感染和代謝缺陷是普遍的原因。然而，由於對乙酰氨基酚常用於發熱性疾病，它可能被錯誤地認為是急性肝損傷的原因。

案例展示

一個11個月大的男孩服用對乙酰氨基酚10天(總劑量720 mg = 72 mg/kg)後出現急性肝功能衰竭伴腦病。隨著n -乙酰半胱氨酸(NAC)輸注的迅速改善，我們得出結論，即使在治療劑量下，嬰兒長期給藥對乙酰氨基酚也會導致急性肝功能衰竭，n -乙酰半胱氨酸輸注是挽救生命的，在類似情況下應立即開始。然而，在34個月的時間裏，由於父母小心翼翼地避免使用對乙酰氨基酚，孩子在沒有服用對乙酰氨基酚的情況下又發生了兩次急性肝損傷。急性發作期間的臨床、實驗室和放射學檢查結果無顯著差異。他的麵部特征和骨骼檢查都不表明有綜合征症狀。接著，他又出現了急性肝功能衰竭和多器官功能衰竭，需要緊急進行肝移植。所有的努力來診斷他的複發性肝功能衰竭的原因都是不成功的，直到雙等位基因突變nba據報道，基因與兒童複發性急性肝功能衰竭有關。男孩的DNA分析顯示複合雜合致病性突變nba基因．這些患者的肝衰竭發作由發熱引起並惡化，極有可能是由於肝細胞的熱敏感性，因此APAP不是罪魁禍首，而是支持性治療的一部分。

結論

我們建議，對於有治療劑量對乙酰氨基酚暴露史的急性肝功能衰竭，臨床醫生不應滿足於使用NAC，而應考慮另一種病因，尤其是如果發作反複，積極開始支持和退熱治療，同時尋求專家單位的建議。

急性肝衰竭(ALF)是一種罕見的綜合征，其特征是在無肝病的情況下迅速出現嚴重肝功能障礙和肝細胞損傷[1］．在兒童中，它是一種毀滅性的疾病，仍然有很高的死亡風險。在多達50%的案例中，盡管經過徹底調查，仍無法找到原因[2］．

該綜合征可能有不同的病因，表現為廣泛的地理和年齡差異。病因是決定預後的重要因素。急性對乙酰氨基酚(n -乙酰-對氨基酚= APAP)毒性的患者，考慮到已知的病理和治療這種情況的可用性，預計有一個相對良好的預後。然而，個別apap誘導的ALF患者可能死亡[3.］．

APAP是一種廣泛使用的藥物。它無需處方，是大多數家庭藥櫃中值得信賴的藥物。APAP被認為是安全的，當以推薦劑量(10-15 mg/kg)和頻率(少於5次/天)服用，每天推薦總劑量為75 mg/kg [4］．然而，在西方世界，APAP毒性是導致肝衰竭和肝移植的最常見原因[5］．

兒童因長期服用治療劑量的對乙酰氨基酚引起急性肝功能衰竭是罕見的[6］．在一個例子中，這種關聯被錯誤地報告了。

一個11個月大的男孩(10公斤)，現在7歲，在2011年被發表[7］．他的健康狀況不佳，有10天的發燒和嘔吐史。調查顯示肝酶(LFT)顯著升高(AST 11735 IU/L[正常範圍:< 41 IU/L]， ALT 6611 IU/L[正常範圍:< 41 IU/L])， γGT 286 IU/L[正常範圍:< 71 IU/L])，血清總膽紅素正常，凝血正常。他的LFT值在第二天保持不變，盡管銨濃度很高(266 μg/dL[正常範圍:< 125 μg/dL])，總膽紅素顯著增加(2.18 mg/dL，直接1.51 mg/dL)，國際標準化比值(INR)上升到2.07[正常範圍:< 1.20]，但對腸外維生素K沒有反應。昏睡，腦電圖正常，臨床表現為急性肝功能衰竭。

他的兒科醫生一直用APAP栓劑治療他的發燒，每6小時125 mg (12.5 mg/kg)，持續3天，然後口服120 mg (12 mg/kg)每4小時，持續7天，總劑量720 mg (72 mg/kg)超過10天。末次給藥後9 h血清APAP濃度為7.2 mg/mL(參考範圍:10.0 ~ 30.0 mg/mL)。他得到了N-乙酰半胱氨酸(NAC) 150 mg/kg 5%葡萄糖輸注90分鍾，然後150 mg/kg/天，第一天LFT迅速改善，5天內INR恢複正常。5個月和10個月後，再次出現2次持續時間小於24小時的發熱發作，僅有輕微的ALT改變(分別為102和65 IU/L)，未使用APAP治療。對小兒ALF的詳盡病因學篩查沒有得出結論，由於該兒童12個月來健康狀況良好，報告該病例的臨床醫生推測，他的ALF是由按治療劑量長期服用APAP引起的，而NAC治療“挽救了生命”[1，4，5］．

他第一次ALF發作後23個月，34個月大，在發熱和反複嘔吐6小時後再次出現嗜睡。AST (15,487 IU/L)、ALT (10,088 IU/L)、γGT (35 IU/L)和總膽紅素均有明顯變化，INR(3.27)升高，銨濃度升高(453 μg/dL)。腦電圖顯示腦內彌漫性疼痛。立即開始支持治療和NAC輸注，但腦病和肝功能障礙明顯惡化。36 h內INR升至5.06,AST和ALT分別為20070和12830 IU/L, LDH為22392 IU/L，銨為479 μg/dL。他被列入緊急肝移植名單，但24小時後，他的肝功能和凝血開始改善，他被從移植名單上除名。

盡管進行了詳盡的感染和代謝篩查，但未得到病因學診斷（見表1）.無綜合征特征，無肝髒受累家族史。由於alf可能是應激引起的，因此他多次接受線粒體疾病的檢查，沒有神經肌肉疾病的體征或症狀，但肝髒和肌肉活組織檢查先是因為與凝血或LFTs改變無關的上呼吸道感染而推遲，然後由於父母撤回同意而取消。

11個月後，他3.7歲，在3天的喉嚨痛和未經治療的發燒後，因災難性的ALF發作再次緊急入院。多器官受累，需要透析的腎功能障礙和損害呼吸交換的肺部並發症。一名45歲的小型已故男性供體的縮小肝髒(I至IV段)被緊急移植。他完全康複了，在59號公路出院了^th術後一天。

肝組織顯示大量泛小葉壞死，中央凝固性壞死，水腫的門脈間隙，門脈單核細胞和粒細胞浸潤少。部分肝細胞仍保留在腺泡1區，並表現為細胞質空泡化和變性。彌漫性壞死排除了對移植肝組織的代謝研究。雖然沒有神經體征，但移植後6個月進行的肌肉活檢顯示呼吸鏈酶活性正常。脫氧鳥苷激酶(DGUOK)、DNA聚合酶γ (POLG)突變和其他通常涉及線粒體DNA缺失的基因的基因檢測[8，9，10，11]，無致病性突變[7，12，13］．

在例行隨訪中，這個8歲的孩子表現出正常的生長和神經發育。

DNA分析顯示複合雜合子致病突變nba(NM_015909.3): c。[809 g > c]; [2926 del], p。[Gly270Ala]; [Ser976Profs * 16]。7500個內部外顯子體和ExAC服務器(Cambridge, MA[03/2016])的約120,000個等位基因中都沒有這兩種變體。父係遺傳的C . 809g > C突變影響一種進化上高度保守的甘氨酸，並被預測與矽的功能相關(PolyPhen 2:可能具有破壞性(0.998);SIFT評分:0分;CADD得分19.45)。母係遺傳的缺失c.2926del導致移碼並預測一個過早截斷的蛋白質，丟失超過50%的野生型多肽序列。

雖然罕見，但小兒ALF是一個毀滅性的事件，占所有兒童肝移植的10-15%。兒童ALF被定義為凝血功能障礙，當存在III級或IV級肝性腦病(HE)時，INR≥1.5且不能通過腸外維生素K給藥糾正，或INR≥2.0，無論是否存在臨床HE，且既往無肝病證據的兒童存在急性肝細胞損傷的生化證據[1，2，14］．代謝紊亂和病毒感染是新生兒和嬰兒發生ALF的常見原因，而藥物引起的肝毒性和自身免疫性肝炎在年齡較大的兒童中更常見;高達50%的病例病因仍未確定[2，8，9，10，11，14］．在關鍵事件之間有完全的臨床和生化恢複的RALF更是罕見。已報告的病因包括病毒、自身免疫性肝炎、影響線粒體呼吸鏈的代謝紊亂、長鏈脂肪酸氧化途徑或肉堿循環、二氫脂酰胺脫氫酶(E3)缺乏症(OMIM: #246900)和沃卡特-拉利森綜合征(OMIM: #226980)。

早期識別ALF的原因是基本的，因為如果開始特定的治療，它有時是可逆的。在進行病原學篩查的同時，應立即開始使用限製水合作用、廣譜抗生素、抗病毒藥物和抗真菌藥物以及充分的熱量支持的支持性治療[8］．

如果懷疑ALF可能是apap誘導的，NAC是選擇性的解藥[9，10，11，15]，因此，必須查明APAP當局是否可能對ALF事件負責。然而，在某些代謝性疾病中，ALF是由發燒和/或病毒感染引發的[16]且幾乎所有患者因退熱治療有APAP假設史。6歲以下兒童口服APAP的推薦劑量為10 ~ 15 mg/kg/劑，最大劑量為90 mg/kg/天。據報道，每日服用150毫克/公斤或以上的劑量會產生肝毒性[17，18而< 75毫克/公斤/人死亡是安全的[4，9，18]盡管坊間報道表明，在反複服用APAP治療劑量後，年幼的兒童可能會出現毒性反應[9，17，18］．

如果是這種情況，那麼NAC治療應立即開始，並且在攝入APAP 48小時後仍可能有效[8，10］．經批準的治療外APAP反複攝入國家分診指南建議，如果6歲以下兒童在24小時內攝入200 mg/kg或以上，在之前48小時內攝入150 mg/kg，或在之前72小時或更長時間內攝入100 mg/kg，則應轉診接受緊急評估。

NAC是一種硫醇基團供體，有助於補充肝髒中儲存的穀胱甘肽(GSH)，這是肝細胞中的主要抗氧化劑，是撲熱息痛中毒的特異性解毒劑。關於NAC輸注對非apap誘發的ALF的療效，兩項最大的成人多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究[19]和兒童[20.得出了不同的結論。一種被提出的在ALF中肝細胞損傷的機製是產生活性氧(ROS)。當給不穩定的ROS提供一個電子時，兩個GSH一起反應形成穀胱甘肽二硫化物。增加線粒體穀胱甘肽可能是預防線粒體氧化應激和促炎細胞因子的有效策略年代一代(21］．最近的一項薈萃分析得出結論，NAC用於非apap誘導的ALF是安全的，它可以延長不進行移植的原生肝患者的生存期，特別是輕度肝性腦病(I或II級)，但不影響總體生存期[22］．盡管如此，NAC輸注是兒童ALF最初支持性治療的一部分，但相關研究仍在進行中[8］．操作人員有一種感覺，它可能對由其他化學物質(藥物、蘑菇中毒)引起的ALF有用[23]並且有實驗證據表明NAC在保護線粒體免受損傷方麵的作用，盡管NAC用於較輕的藥物性肝損傷的價值仍在評估中[24］．

這個11個月大的孩子的臨床表現提示ALF由於反複服用對乙酰氨基酚治療劑量[7］．然而，在34個月的時間裏，該兒童在未服用APAP的情況下又發生了兩次急性肝損傷，而在這兩次發作之間沒有肝髒疾病的臨床或實驗室體征。溫度可能是所有三次RALF發作的觸發因素。

一份報告指出成神經細胞瘤擴增序列基因(nba；OMIM #616483)可導致兒童發熱引發的複發性肝衰竭(RALF)，該研究於2015年發表[16］．該突變還可能與身材矮小、骨骼發育不良、視神經萎縮和免疫異常(Pelger-Huet)等多係統表型相關，具有正常的運動和認知發育，類似於雅庫特人群中發生的SOPH綜合征[25］．然而，我們的患者沒有這些特征，骨骼檢查、骨密度測量、MRI、神經係統、眼部檢查和生長評估均未顯示任何綜合征特征[16，25，26，27，28］．

研究表明，斑馬魚、線蟲(C.elegans)和人類中的NBAS與無意義介導的mRNA衰變(NMD)通路的核心因子協同作用，共同調節大量內源性RNA靶標[29］．NMD調節細胞應激反應途徑和膜運輸。缺乏NBAS功能可能會影響其在NMD中的作用，影響其作為syntaxin 18複合體組成部分的活性，或影響尚未報道的細胞功能。合成素18複合體的熱敏感性是ALF發作發熱依賴性的基礎。NBAS的消耗導致基質G1a蛋白(MGP)的顯著上調，該蛋白負責骨形成。因此，MGP活性的增加可能與soh綜合征中的矮小身材和相關骨缺損相一致[25］．14例NBAS缺乏症患者的表型和病史顯示，RALF可能出現在4個月到6.7歲之間，但並不局限於兒童時期，就像我們的病例一樣，如果不進行肝移植，ALF危機可能是致命的[28，30.］．這些患者的特點是在發燒後1或2天出現反複嘔吐和嗜睡加重。迄今為止，在22例發生病理性NBAS突變的兒童中，有高達77%的兒童報告了綜合征性急性嚴重急性粒細胞白血病樣特征和線性生長障礙，而在最初的33例急性嚴重急性粒細胞白血病病例中沒有的肝細胞溶解發作，在所有22例中都出現了，但不一定演變為ALF [31］．最近對中間表型進行了描述[32]退熱治療和合成代謝支持，包括高糖和腸外脂質，有效改善肝髒危象[8，16，28，30.］．由於我們的病人有這些特征，我們對他進行了基因突變測試nba基因，結果是陽性的。沒有使用APAP，被錯誤地認為是肝損傷的罪魁禍首，事實上，可能是導致最後一次發作的災難性演變的因素之一。

總而言之，能量通路的遺傳缺陷(線粒體疾病的患病率約為1 / 5000)應作為ALF孤立患者的鑒別診斷的一部分，或作為多係統疾病表現的一部分，特別是在涉及藥物的情況下[33］．

我們的病例引發了懷疑，在其他一些報告中，在入院時APAP水平在正常範圍內的嬰兒中，慢性給藥與ALF之間存在關聯，在治療劑量下假設APAP可能是一個轉移注意力的方法，導致草率的診斷和對ALF發作的不正確處理。

阿爾夫:

急性肝衰竭

APAP即:

對乙酰氨基酚

DGUOK:

脫氧鳥苷激酶

腦電圖:

腦電圖

穀胱甘肽:

穀胱甘肽

他:

肝性腦病

印度盧比:

國際標準化比率

融通:

肝功能檢查

MGP:

基質G1a蛋白

南京:

防治作用

nba:

成神經細胞瘤擴增序列

NMD:

無意義介導的mRNA衰變

POLG:

DNA聚合酶γ

拉爾夫:

複發性急性肝衰竭

ROS:

活性氧種類

作者感謝芭芭拉·韋德女士的語言建議。

資金

TBH的工作得到了德國聯邦教育和研究部(BMBF)在e:Med研究和資助概念框架內的支持(資助#FKZ 01ZX1405C)。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

作者和隸屬關係

1. 意大利都靈，波洛尼亞廣場94,10126，都靈大學，雷吉娜·瑪格麗塔兒童醫院小兒消化內科，Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di都靈

   Pier Luigi Calvo & Michele Pinon

2. 肝髒移植中心，Azienda ospedaliero大學，都靈大學Città della Salute e della Scienza di都靈，都靈，意大利

   Francesco Tandoi, Andrea Brunati和Renato Romagnoli

3. 人類遺傳學研究所，技術中心Universität München，德國慕尼黑81675

   托拜厄斯·哈克

4. 區域移植中心，Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di都靈大學，都靈，意大利

   多米尼克·戴爾·奧利奧

5. Regina Margherita兒童醫院兒科，Azienda Ospedaliero-Universitaria Città都靈大學，都靈，意大利都靈

   馬可位谘詢專家

6. 人類遺傳學研究所，Helmholtz中心München，德國Neuherberg 85764

   托拜厄斯·哈克

貢獻

PLC、TBH和DDO構思了這項研究，分析和解釋了數據並起草了手稿。FT、AB、MP、RR、MS對數據進行解讀並對原稿進行審稿。所有作者已閱讀並認可最終稿。

相應的作者

對應到Pier Luigi Calvo．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

倫理批準和同意參與

已獲得家長的知情同意。

發表同意書

本病例報告及相關圖片的發布已獲得患者法定監護人的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

出版商的注意

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