分化型甲狀腺癌在兒童和青少年中的表現可能比青壯年更具侵襲性

背景

現有的關於年齡對分化型甲狀腺癌(DTC)表型表達影響的研究迄今為止比較了青春期前和青春期兒童之間或兒科患者和老年人之間的DTC表現;本研究的目的是首次確定DTC的表現是否會隨著年齡的不同而有顯著的差異，即使是在僅覆蓋年齡小於30歲的年輕患者的特殊研究人群中也是如此。

方法

回顧性記錄了DTC診斷時的主要臨床、生化和病理數據，選取2個隊列，分別包括18名年齡在18歲以下的兒童和青少年(A組)或45名年齡在20歲至29.8歲之間的年輕人(B組)。

結果

不同年齡段DTC病例的統計學分布隨年齡的增加而逐漸增加;此外，A組患者在診斷時表現出更嚴重的臨床受累和更高的區域外轉移率;最後，自身免疫性甲狀腺疾病(AITDs)和生化甲狀腺功能減退在a組患者中更為常見。

結論

在一項年齡小於30歲的研究人群中:a)發生DTC的風險隨著年齡的增長而增加，在生命的第3個10年達到頂峰;B) 18歲以下兒童和青少年的臨床表現比20 - 30歲之間的患者更嚴重;c)在兒童和青少年隊列中，DTC更常與AITDs相關，這可能在調節該患者組中DTC更具侵襲性的表型表現方麵發揮了一定作用。

甲狀腺癌是最常見的內分泌腫瘤，最近有報道稱其總發病率在過去二十年顯著增加[1，2］．甲狀腺癌在兒童期明顯比成年期少見[3.］．然而，與在成人中觀察到的情況類似，甲狀腺癌的發病率在兒童和青少年中也有增加的記錄[1，4］．

其他研究表明，兒童患者的原發性甲狀腺癌在表現和臨床過程方麵與成人患者的原發性甲狀腺癌不同[5，6，7］．事實上，在兒童中，分化型甲狀腺癌(DTC)在表現時可能表現出更具侵襲性的表型，具有更高的甲狀腺外擴張率和區域淋巴結或肺轉移[8］．相反，在兒童中，更積極的臨床表現通常與更嚴重的長期預後無關[9］．

由於所有這些差異似乎是兒童和青少年DTC表型表達的特征，美國甲狀腺協會最近為18歲以下年輕患者的甲狀腺結節和DTC的管理準備了具體的建議[10］．

在本研究中，我們回顧性比較了兩組患者的DTC表現，分別包括年齡在18歲以下的兒童和青少年或年齡在20歲至30歲以下的年輕人。本研究的目的是確定DTC表現是否會隨著年齡的不同而有顯著差異，即使是在僅覆蓋年齡小於30歲的年輕患者的特殊研究人群中也是如此。

研究人群

它包括所有63例年齡< 30歲的原發性甲狀腺癌患者，並有充分記錄的DTC組織學診斷，這些患者在1999年至2016年期間在我們的部門確診。因此，本研究不考慮間變性癌患者。

必須澄清的是，在墨西拿省居住的幾乎所有患有甲狀腺疾病的兒童和成人一般都在我們的部門進行檢查。然而，我們的係列也包括少數10名居住在雷焦卡拉布裏亞省或西西裏其他地區的患者。在這一地區，由於采取了無聲和積極的碘預防方案，過去30年來營養碘狀況有了顯著改善[11］．

研究設計

DTC診斷時登記的數據來自回顧性收集的醫療圖表，並用於本研究。這些數據包括:症狀和表現、甲狀腺功能和自身免疫測試、影像學檢查(宮頸超聲超聲掃描、胸片、計算機斷層掃描)和細針穿刺(FNA)的細胞學結果。

術後有關腫瘤特征的資料包括大小、組織學類型、主結節外腺體中是否存在顯微腫瘤灶、囊下或囊外浸潤以及區域或遠處轉移。

上述數據分別在年齡小於18歲的患者(A組)和診斷DTC時年齡在20.0 ~ 29.8歲的患者(B組)中進行評估。

方法

對所有63例患者進行了甲狀腺功能和自身免疫調查，包括TSH、FT4、甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白自身抗體(TPOAb和TGAb)血清水平的測定。TSH受體自身抗體(TRAB)血清水平偶爾測量，在DTC診斷，隻有在生化甲亢的情況下。

放射免疫法測定FT4(本實驗室參考範圍10.3-24.4 pmol/L)和TSH水平(參考範圍0.3-4.5 mIU/L)，化學發光免疫法測定TGAb(參考範圍0 - 30iu /ml)、TPOAb(參考範圍0 - 20iu /ml)和TRAB水平(參考範圍0 - 4iu /ml) [12，13］．

根據診斷時的甲狀腺功能，將患者分為以下生化組:1)甲狀腺功能正常(TSH和FT4均在正常範圍內);2)顯性甲狀腺功能減退(TSH升高，FT4低);3)亞臨床甲狀腺功能減退(TSH升高，FT4正常);4)顯性甲狀腺功能亢進(TSH抑製伴FT4升高);5)亞臨床甲狀腺功能亢進(TSH抑製，FT4正常)。

用高分辨率7.5 MHz線性換能器進行甲狀腺超聲檢查。

在美國低回聲腺模式與自身免疫性甲狀腺疾病(AITDs)相一致且血清TPOAbs和/或TGAbs陽性的患者被認為與DTC和橋本甲狀腺炎(HT)有關。低回聲US型、生化甲亢、血清TRABs陽性者被認為與DTC與Graves病(GD)有關。

FNA活檢和標本解釋由我們部門的技術人員進行。細胞學結果按Bethesda係統分類[14］．

根據第七屆美國癌症聯合委員會采用的腫瘤-淋巴結-轉移分類係統評估診斷時DTC的病理分期[10］．根據這種分期係統，DTC患者應根據區域淋巴結侵犯或遠處轉移的可能證據，分為3個不同的風險級別(低、中、高)[10］．特別是，兒童風險水平在疾病嚴重局限於腺體且無甲狀腺外延伸的病例中定義為低，在區域淋巴結轉移的病例中定義為中等，在區域外遠處轉移的病例中定義為高[10］．

被稱為“偶發瘤”的病變很小，臨床無法觸及，在美國偶然發現[15］．

統計分析

患者年齡用中位數和範圍表示。

2組間比較采用卡方檢驗。顯著性水平設為0.05。

DTC診斷時的臨床資料

在1999年至2016年期間在我們部門確診的63名年齡< 30歲的年輕患者中，女性:男性比例為2.7(女性為73.0%)。兩組患者中女性均占優勢:A組為72.5%，B組為73.4%。

患者中位年齡為24.0歲(範圍9.7-29.8歲)。63例患者年齡均在18 ~ 19.9歲之間。

不同年齡段DTC病例的統計學分布隨著年齡的增加逐漸增加:10歲前為1.6%，10 - 14歲為11.1%，14.1-18歲為15.9%，20-24歲為22.2%，24.1-29.8歲為49.2%。因此，大多數DTC病例(71.4%)屬於B組，其中位年齡為26.0歲(20.0-29.8歲)，而A組為15.7歲(9.7-17.9歲)。

在A組患者中，診斷時常見的臨床發現是頸部淋巴結病，38.8%的病例觀察到這一點(B組僅為2.2%)。p= 0.0001)。相比之下，B組患者發病時偶發瘤明顯更常見:66.6%，A組為33.3%。p= 0.009。A組38.8%的患者發現頸部前塊，B組24.4%的患者發現頸部前塊。

DTC診斷時甲狀腺功能模式與AITDs的關係

診斷時，幾乎所有患者(88.9%)甲狀腺功能正常。B組表現為甲亢的患病率明顯高於B組，而a組生化表現為明顯甲亢的患者患病率明顯高於B組(表2)1)．B組隻有1例患者出現亞臨床甲狀腺功能減退，A組患者均未出現。兩組患者甲狀腺功能亢進症的發生率無明顯差異(表2)1)．兩組患者均無亞臨床甲亢生化征象。

與AITDs (HT或GD)的相關性在A組患者中明顯更常見(表2)1)．

細胞學研究

兩組患者的細胞學分期分布無明顯差異(表2)1)．

DTC的組織學特征和危險程度，根據其診斷範圍

在整個研究人群中，最常見的組織學亞型是乳頭狀癌(占63.5%)，其次是乳頭狀癌的濾泡變異(占31.7%)和濾泡癌(占4.8%)。本係列中未發現髓樣癌病例。

這些組織學亞型的患病率在兩組患者中無顯著差異(表2)1)．

在診斷時，兩組患者中低危或中危病例的患病率無明顯差異，而A組中高危患者的患病率明顯升高(表2)1)．

現有的旨在調查年齡對DTC表型表達影響的研究迄今為止比較了青春期前兒童和青少年之間的DTC表現和病程[16]或兒科病人與老年人之間的關係[17］．因此，據我們所知，這是第一項旨在確定DTC表現是否會隨著年齡的不同而顯著變化的研究，即使是在隻覆蓋年齡小於30歲的年輕患者的選定研究人群中。

根據我們的結果，我們可以推斷DTC在兒童和青少年中的表型表達確實更具有侵襲性，甚至與在20到30歲的年輕人中觀察到的情況相比。事實上，我們係列中屬於A組的患者在診斷時表現出更嚴重的臨床受累，這表明淋巴結病變和遠處實質轉移的患病率較高。

與青壯年相比，兒童和青少年中DTC表現更廣泛的病理生理學可能涉及的潛在機製尚不清楚，盡管可能假設伴有AITDs的易感作用可以解釋(至少部分地)這種與年齡相關的臨床特征。

事實上，必須考慮的是，在本研究中，發現AITDs與A組患者更常見，與B組患者相比，A組患者也表現出與明顯的甲狀腺功能減退相一致的生化甲狀腺功能改變的患病率增加。

有趣的是，甲狀腺自身免疫和DTC之間的複雜關係最近才被關注，有人假設HT可以直接或通過繼發性慢性升高TSH血清水平對DTC的生長發揮促進作用[18］．因此，關於這一主題的最新觀點支持這樣一種觀點，即患有HT的兒童和成人可能更傾向於發生DTC的風險[19，20.，21，22，23］．這種風險似乎隨著血清TSH和甲狀腺自身抗體水平的增加而增加[22］．

據報道，與HT的關聯甚至在調節DTC轉移風險增加方麵發揮了一些易感作用，特別是在繼發性甲狀腺功能減退患者中[24］．

即使急性化膿性甲狀腺炎也有零星報道可能與DTC有關，因此，這是一種潛在的癌前病變[25］．

另一方麵，如果潛在的腺體炎症可能促進DTC的發展和擴散，那麼增加對甲狀腺的關注也可以促進癌症的早期診斷。這可能解釋了一個明顯的悖論，即患有DTC的兒童和青少年通常具有良好的長期預後，盡管該年齡組的癌症通常表現為更晚期的疾病[16］．

最後，通過分析我們的結果可以提出一個進一步的推論，在年齡小於30歲的人口中，在生命的前十年發展成DTC的風險幾乎可以忽略不計，在第二個十年增加，在第三個十年達到頂峰。在過去幾年裏，美國和歐洲已觀察到與年齡有關的非常相似的趨勢[3.，26]，這加強了我們的流行病學發現的重要性。

在一項年齡小於30歲的研究人群中:a)發生DTC的風險隨著年齡的增長而增加，在生命的第3個10年達到頂峰;B) 18歲以下兒童和青少年的臨床表現比20 - 30歲之間的患者更嚴重;c)在兒童和青少年隊列中，DTC更常與AITDs和ht相關的生化甲狀腺功能減退相關，這可能在調節該患者組中DTC更具有侵襲性的臨床表現方麵發揮一定作用;D)活檢結果和組織學癌症亞型在兩組患者中沒有顯著差異。

AITDs:

自身免疫性甲狀腺疾病

直接轉矩:

分化型甲狀腺癌

FNA):

細針抽吸

GD:

甲狀腺機能亢進

HT:

橋本氏甲狀腺炎

TGAb:

甲狀腺球蛋白自身抗體

TPOAb:

甲狀腺過氧化物酶自身抗體

TRAB:

TSH受體自身抗體

不適用

資金

這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在目前的研究中沒有生成或分析數據集。

作者及隸屬關係

1. 成人和兒童人類病理學係，墨西拿大學，墨西拿，意大利

   Giuseppina Zirilli, Laura Cannavò， Filippo De Luca & Malgorzata Wasniewska

2. 意大利墨西拿大學臨床與實驗醫學係內分泌科

   Francesco Vermiglio & Maria Antonia Violi

3. Dipartimento di pathologia Umana dell 'adulto e dell 'età進化" G。巴雷西，AOU G。馬蒂諾”，Via Consolare Valeria, 98125，意大利墨西拿

   菲利波·德·盧卡

貢獻

FV和MAV對納入研究人群的成年患者進行調查;GZ調查了納入研究人群的兒童和青少年;LC從臨床記錄中收集患者數據;MW對患者數據進行了統計分析，並分析了有關該主題的科學文獻;FDL構思了研究設計並撰寫了論文。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到菲利波·德·盧卡．

倫理批準並同意參與

本研究設計經我院倫理委員會(Comitato Etico AOU Policlinico " G。馬蒂諾”洛特。第69-17篇)，患者和孩子的父母知情同意。

發表同意書

不適用

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

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