兒童亞臨床甲狀腺功能減退:總是亞臨床嗎?

本評論的目的是報告目前關於長期未治療的亞臨床甲狀腺功能減退(SH)兒童可能觀察到的主要臨床和代謝異常的知識，並評論關於特發性或橋本甲狀腺炎相關SH病例中甲狀腺功能自然進化的最新觀點。在這些初步評論的基礎上，本文還提出了適當和有針對性地管理SH兒童的基本準則。

亞臨床甲狀腺功能減退症(SH)是一種又稱為孤立性甲亢血症的疾病[1]，其特征是血清TSH水平高於參考範圍的上限，同時存在正常的FT4濃度[2］．

在成人中，SH是一種相對常見的疾病，可能在4-20%的病例中遇到，並有發展為明顯甲狀腺功能減退的趨勢[3.］．此外，它經常與重要的不良反應有關，如胰島素抵抗[4]，血脂異常[5]、舒張和內皮功能障礙[3.，6]、冠心病及心力衰竭[7，8，9，10］．因此，對於TSH血清濃度為> 10 m IU/l或TSH < 10 m IU/l且有甲狀腺功能衰竭症狀的成年患者，經常推薦使用l - t4替代治療[11，12］．

相反，在兒童中，SH似乎不那麼常見，據報道患病率約為1.7% [13］．此外，一些兒科研究表明SH是一種良性且緩解的疾病，發展為明顯的甲狀腺功能減退的風險可忽略不計[14]以及與不良健康結果存在爭議的相關性[15］．因此，在兒童中，L-T4治療的益處僅對嚴重形式的SH是明確的，而對輕度形式的SH則非常不確定[15］．然而，盡管現有的研究結果不足以推薦對所有輕度和無症狀SH患兒進行替代治療，但目前的文獻強調了評估細微異常的潛在需求，這些異常可能與血清TSH水平的適度升高有關[15］．

這篇評論旨在回顧目前關於長期未治療的SH患兒中可能觀察到的主要臨床和代謝異常的知識，以進一步闡明對患有這種疾病的年輕患者進行個性化治療管理的優勢。

神經認知結果

眾所周知，甲狀腺激素(TH)在大腦成熟和功能的調節中起著關鍵作用。事實上，未經治療的新生兒和嬰兒有永久性智力低下的風險。此外，即使是甲狀腺功能減退發作時超過3歲的兒童也有發展微妙認知障礙的風險，盡管th依賴的大腦發育在該年齡已經完成。

根據少數旨在評估SH對認知功能影響的橫斷麵研究的結果，在SH兒童中可能觀察到的唯一微妙的負麵影響與注意力水平有關[16，17]，而據報道這些兒童的認知表現完全正常[13，16，17］．

根據這一課題唯一的前瞻性和病例對照研究的結果，在SH兒童和與社會經濟地位匹配的對照組之間，在語言、表現和全麵IQ分數上似乎不存在差異[18］．此外，沒有發現智商分數與SH的嚴重程度或持續時間之間的關係，甚至在心理和行為評估方麵，也沒有發現SH兒童與對照組之間的顯著差異[18］．

因此，根據目前關於這一問題的文獻，我們有可能推斷，至少在兒童時期，SH不會對認知功能產生負麵影響。Aijaz等人的小型和短期研究結果也支持這一推論。[16]，據此，L-T4治療似乎不能改善未治療SH患兒的注意力問題。

線性增長

TH被認為在調節生長和骨成熟中起重要作用;因此，身材矮小和骨齡遲緩被認為是未經治療的顯性甲狀腺功能減退的兩種常見表現。

相比之下，輕度SH兒童的線性生長和骨成熟通常未見損害。事實上，在一係列36名長期SH兒童的身高、生長速度和骨成熟被發現是正常的，與年齡匹配的對照組人群的檢測結果沒有差異[18］．此外，在一大批特發性和輕度SH患兒中，身高速度沒有變化，他們被隨訪了兩年[19］．

最後，從目前關於SH的auxological影響的研究分析，可以認為，隻有在甲狀腺功能異常非常嚴重的SH兒童(TSH > 50 m IU/l, T4水平在參考範圍的下限)中才可能觀察到生長失敗，而在輕度SH兒童中沒有檢測到對生長速度的負麵影響[15］．

骨骼健康狀況

人們普遍認為，甲狀腺狀況以及遺傳、種族、營養和生活方式因素能夠顯著影響骨礦物質穩態。甲狀腺機能亢進症會增加骨轉換和骨質疏鬆症的風險[20.]，甲狀腺功能減退症會減少骨轉換，從而有利於骨量和礦化的增加[21］．然而，對大量成年人群的研究表明，明顯的甲狀腺功能亢進症和明顯的甲狀腺功能減退症患者骨折的風險都有所增加[22，23］．

據我們所知，隻有一項研究旨在調查患有SH的兒童的骨礦物質狀況。基於該研究結果，作者得出結論，評估腰椎和手指骨的骨骼健康，在未經治療的患有長期SH的兒童和青少年中沒有受損[24］．Salerno等人在最近的一篇綜述中強調了這一推論，該綜述旨在分析與兒童期SH相關的代謝和臨床危險因素[15］．

肥胖

眾所周知，約10-23%的肥胖兒童可觀察到孤立性甲亢血症的生化表現[25]，這一相對患病率明顯高於兒科一般人群的一般報告，即1.7% [13］．

兒科肥胖與SH之間的這種關係的病理生理機製目前還不清楚。然而，人們發現體重減輕後甲狀腺功能通常會恢複正常[25］．因此，一般認為SH是體重增加的結果，而不是原因[15］．

然而，必須強調的是，SH和肥胖之間的聯係可能在代謝綜合征風險增加的調節中發揮關鍵作用。事實上，據報道，患有輕度SH的肥胖兒童的腰圍和腰高比均高於甲狀腺功能正常的兒童，並與TSH血清水平相關[26，27］．

心血管功能

據報道，兒童期SH與高血壓風險增加有關，其患病率在SH兒童中明顯高於甲狀腺功能正常對照組[28，29］．然而，這些發現並沒有得到其他作者的證實[26］．

據報道，在成人患者中，SH可損害血流介導的擴張和內膜-中膜厚度[6，30.］．相比之下，關於SH對兒科血管功能影響的唯一病例對照和前瞻性研究未能在39名輕度但持續時間較長的特發性SH患兒中顯示出流量介導的擴張和內膜中膜厚度的任何顯著改變[31］．需要強調的是，與39名甲狀腺功能正常的對照組相比，SH患兒在入組時表現出不對稱二甲基精氨酸濃度增加，即一種氨基酸，可被認為是內皮功能障礙的早期標誌物[31］．隨後發現該氨基酸的血清水平在2年的L-T4治療後恢複正常，這表明輕度和未經治療的SH可能與促動脈粥樣硬化特征的早期變化有關[31］．事實上，盡管該研究中包括的SH兒童沒有表現出明顯的血脂異常的生化表現，但在入組時發現的hdl -膽固醇(C)和甘油三酯/HDL-C比值的微妙變化傾向於有利於動脈粥樣硬化過程的發生。值得注意的是，這些改變在L-T4處理下消退[31］．

類似的原動脈粥樣硬化異常之前也有其他作者報道過，他們通過橫斷麵研究設計調查了SH與心血管危險因素之間的關係。此外，這些研究結果表明，TSH可能與調節血脂和血壓有關，而與TH作用無關。[26，32］．

也可以假設，在SH兒童中已記錄的原動脈粥樣硬化異常可能歸因於混雜因素的存在，如肥胖和炎症。然而，一項旨在確定SH兒童中原動脈粥樣硬化改變的主要決定因素的多變量分析顯示，與心血管風險相關的最獨立因素是SH的持續時間[26］．基於這一發現，有人認為長期未經治療的SH可能能夠在早期動脈粥樣硬化變化中發揮直接作用，而不是由內髒脂肪或其他混雜因素介導[26］．

SH的自然病程

最重要的因素，這是已知的能夠影響SH的自然史，是其病因:特發性或繼發性HT。

在沒有潛在甲狀腺疾病的兒童中，自然進化的特點是在大多數情況下，甲狀腺功能檢查自發正常化[33］．因此，特發性SH可視為緩解性或自限性過程，發展為明顯甲狀腺功能減退的風險較低[34，35］．在SH診斷時，可預測甲狀腺狀態隨時間的惡化，在伴有腹腔疾病的病例中，以及在最初出現甲狀腺腫大和甲狀腺球蛋白自身抗體升高的患者中[36］．然而，基線TSH水平可能是SH隨時間演變的最有力預測指標[37，38］．

盡管在特發性SH患兒中，隨著時間的推移甲狀腺狀態惡化的風險很低，自發性TSH正常化的概率很高，但在ht相關SH患兒中，縱向病程有很大不同[33，39，40］．此外，在整個隨訪過程中，發現患有ht相關SH的兒童更容易出現甲狀腺病理性腫大的風險[39，這一不良事件可能會被L-t4治療成功抵消。

總的來說，根據這些前瞻性研究的結果，可以推斷，與HT的關聯本身能夠對SH的長期演變產生負麵影響，而不考慮其他伴隨的危險因素[39］．特納綜合征(TS)或唐氏綜合征(DS)的共存可能會進一步加劇這種負麵影響[33]，即已知與HT風險增加有關的兩種相對常見的染色體病[41］．值得注意的是，在有ht相關SH的DS患兒中，SH可隨著時間的推移發展為甲亢[33]，這種變態即使在沒有染色體病變的兒童中也可觀察到，但較為罕見[42］．

治療還是不治療?

SH患者是否應該接受治療的問題仍然存在爭議，因為缺乏病例對照研究記錄L-T4治療對甲狀腺功能減退症狀、生活質量、心血管功能和代謝異常的顯著益處[43］．然而，必須澄清的是，對這些患者做什麼決定首先應該基於患者的年齡。事實上，總體而言，對於成年SH患者，隨著時間的推移，他們的甲狀腺狀況更容易惡化，治療政策更合理。相比之下，兒童和青少年從SH發展為明顯的甲狀腺功能減退的風險明顯較低。此外，據報道，心血管和代謝並發症在成人中的臨床表現比兒童更為嚴重[6，30.，31］．

當內分泌科醫生考慮在SH患者中開始L-T4治療的機會時，必須評估的其他方麵涉及甲狀腺功能障礙的嚴重程度。事實上，在許多兒科中心，對於持續升高> - 10 mIU/L或逐漸升高的TSH血清水平開始治療[44］．

最後，必須考慮SH是特發性的還是ht相關的。事實上，在最後一種情況下，隨著時間的推移，甲狀腺狀態惡化的風險明顯更高，特別是在伴有DS或TS的兒童中，因此必須密切監測甲狀腺功能。相反，對於既沒有甲狀腺疾病，也沒有相關的自身免疫性疾病，也沒有染色體病的兒童，甲狀腺狀態惡化的風險不是很高，隻有在臨床症狀為甲狀腺功能減退，或甲狀腺腫大，或進入時TSH血清水平非常高的情況下，才應考慮治療的假設[36］．事實上，在特發性SH患者中，證明補充L-T4有益的證據非常有限，至少在小兒年齡段是這樣[44］．唯一一項比較特發性SH患兒治療與不治療效果的研究似乎表明，L-T4治療不能改變治療後高甲狀腺激素血症的結局，也不能防止治療停藥後TSH進一步升高的風險[38］．

兒童和青少年的SH可能並不總是無症狀的。在少數長期存在SH的病例中，可零星觀察到心血管異常和致動脈粥樣硬化原代謝改變，特別是在伴有相關肥胖的患者中。在決定治療SH時，應考慮此類並發症的風險。考慮SH是特發性的還是ht相關的也很重要。此外，還應考慮到可能與已知對這種疾病的長期發展產生負麵影響的其他因素有關。

C:

膽固醇

DS:

唐氏綜合症

HT:

橋本氏甲狀腺炎

L-T4:

Levo-thyroxine

承憲:

亞臨床甲狀腺功能減退

TS:

特納綜合征

不適用。

資金

這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

數據和材料的可用性

不適用。

作者及隸屬關係

1. UOC兒科，成人和兒童人類病理學係，墨西拿大學，via Consolare Valeria, 98125，墨西拿，意大利

   R. Gallizzi, C. Crisafulli, T. Aversa, G. Salzano, F. De Luca, M. Valenzise和G. Zirilli

貢獻

MV和FDL撰寫了論文;RG, GC和GS組織了材料，並準備了在不同部分的分布;TA和GZ收集了參考資料。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到m . Valenzise．

倫理批準並同意參與

不適用

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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