唐氏綜合征患兒自身免疫性甲狀腺疾病的流行病學和臨床研究

本評論的目的是報告已發現的表征兒童唐氏綜合征(DS)自身免疫性甲狀腺疾病(AITDs)表型表達的主要特點。根據最近的報道，DS兒童本身更容易患橋本甲狀腺炎(HT)和格雷夫斯病(GD)，而不考慮其他伴隨的危險因素，如女性性別和AITDs的家庭病史。在甲狀腺外自身免疫性疾病的背景下，DS患兒優先與AITDs聚集的是斑禿和白癜風。另一個特殊的方麵，在DS兒童中，HT表現出更嚴重的生化畫麵，隨著時間的推移進一步惡化。相比之下，GD患者的臨床和生化表現並不比非退行性椎體滑移患者更嚴重。最後，隨著時間的推移，DS兒童從HT發展到GD的風險可能更高。

活產比率為1:800 [1]，唐氏綜合症(DS)是人類最常見的染色體病變，也是導致嚴重學習障礙的最常見原因[2］．

DS患兒最典型的臨床特征之一是易患多種自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎(HT)、格雷夫斯病(GD)、1型糖尿病、乳糜瀉、脫發、白癜風和特發性關節炎[2，3.］．此外，與退行性退行性椎體滑移的聯係似乎能夠調節自身免疫現象的過度表達[3.]，這表明許多自身免疫性疾病的非例外並存[4，5，6以及從HT到GD的自發進展，據報道，這種進展在患有該綜合征的兒童中更為常見[7，8]高於兒科一般人群[9］．總的來說，這些發現為DS兒童自身免疫的非常積極的表型表達提供了見解[3.，10］．

DS患兒自身免疫的另一個特殊方麵是與該綜合征的關聯可以改變甲狀腺外自身免疫疾病的聚類[3.］．

本評論的目的是報告目前關於ds相關自身免疫性甲狀腺疾病(AITDs)表型特征的觀點，包括流行病學和病理生理學、表現、臨床和生化過程以及長期變質進化。

流行病學和病理生理學

到目前為止，在退行性椎體病變兒童中，HT是最常見的自身免疫性疾病，據報道其患病率遠高於年齡匹配的無這種染色體病變患者:分別為13-34% [11，12] vs 1.3% [13］．

在DS患兒中，GD的患病率也高於兒科一般人群:分別為6.5‰[14] vs 1.07‰[15］．

在該綜合征患者中，HT和GD均未表現出任何性別優勢[8，16]，而在沒有退行性椎體滑移的個體中，它們通常與女性有關。此外，在伴有HT的DS患兒曆史中，AITD家族前因的頻率[8]或GD [16]的含量非常低，這是非典型的，令人驚訝。這兩項研究結果都表明，無論是否有其他伴隨的危險因素，患有退行性椎體滑移的兒童本身更容易發生AITDs [8，16，17］．

DS患兒AITDs的另一個特殊方麵是HT和GD出現的年齡均小於兒科一般人群[8，11，14，16，17］．這一發現的原因可能是，一些兒科醫生意識到退行性椎體滑移兒童更容易罹患伴隨的甲狀腺疾病，因此，對退行性椎體滑移兒童甲狀腺腫大或功能障礙的觀察可能會受到更大的重視[8］．

根據最近的一項研究結果，退行性椎體滑移兒童的甲狀腺外自身免疫性疾病患病率似乎明顯高於非退行性椎體滑移兒童的對照人群[3.］．這些發現證實了DS不計因果關係和各種extra-thyroidal自身免疫性疾病,也已假定其他作者(18，19，20.］．在Aversa等人的研究中[3.]，甲狀腺外自身免疫性疾病的流行病學分布在有或沒有退行性椎體滑移的兩個患者隊列中有顯著差異。特別是，斑禿和白癜風的患病率在DS患者中明顯升高，而1型糖尿病的患病率在兩組中沒有差異，乳糜瀉的患病率僅在DS係列的老年患者中顯著升高[3.］．該研究結果表明，年齡在1至18歲之間的DS患兒的AITDs表現出與斑禿和白癜風的優先聚類，與年齡無關[3.］．

在退行性椎體滑移患者中，器官特異性自身免疫特別增強，而廣泛性自身免疫沒有顯著表現[21］．因此，DS和自身免疫之間的關係可能是基於T細胞的功能損害，這是由於AIRE基因胸腺內表達不足造成的[22]，該基因位於21號染色體上，在維持自身免疫反應性和免疫調節之間的平衡中發揮重要作用[23］．根據這一假說,DS兒童的胸腺可能含有低水平的塗畫或基因,可占表達自身免疫調節改變和特殊的DS患者的自身免疫表型(3.，24］．

AITD演講

甲狀腺功能模式在兒童和青少年沒有DS HT表示已知的範圍從公開的甲狀腺功能減退明顯的甲狀腺機能亢進(25］．在HT診斷中，最常檢測到的生化圖像是甲狀腺功能正常，其次是顯性或亞臨床甲狀腺功能減退(SH)，偶爾是顯性和亞臨床甲狀腺功能亢進[26］．

相比之下，在DS患兒中，在HT表現時，最常見的生化模式是SH，其次是明顯的甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能亢進，按遞減順序排列[17］．在HT診斷時，DS患兒甲狀腺功能亢進的患病率明顯低於非DS患兒(圖2)。1)．

DS患兒HT更嚴重的生化表現可解釋為甲狀腺調節的先天性改變，這是該綜合征患者所特有的，與自身免疫無關[27］．

相比之下，退行性椎體滑移患兒GD的臨床表現與無退行性椎體滑移患兒似乎沒有差異[14，16］．事實上，在GD出現時，DS患兒和對照組的突發性眼和其他甲狀腺功能亢進表現的患病率非常相似[14，16］．此外，兩組患者的平均FT4和中位TSH受體自身抗體(TRAB)血清水平沒有差異，DS患者在治療開始時所需的甲巰咪唑初始劑量與無DS的GD患兒沒有差異[16］．

所有這些發現總體上與DS患兒GD沒有表現出更嚴重的臨床和生化情況的觀點一致。

AITD課程

最近在一項為期5年的隨訪中，研究了146例DS合並HT患兒甲狀腺狀態的自然演變[8］．根據該縱向研究的結果，患有HT的退行性椎體滑移患兒的甲狀腺功能的自然史似乎以隨著時間的推移進行性惡化為特征，這可以從HT診斷後甲狀腺功能正常的患病率顯著下降中看出(圖2)。2)．作為這種下降的一個明顯後果，幾乎所有的退行性椎體滑移患者在出現HT後5年都表現出與甲狀腺功能障礙相一致的激素模式:要麼是SH，要麼是明顯的甲狀腺功能減退或明顯的甲狀腺功能亢進(圖)。2)．另一項縱向研究也觀察到患有ht相關SH的DS兒童的甲狀腺功能隨時間的惡化[28］．因此，根據這些縱向研究的結果[8，28]，可以推斷，所有伴有HT的退行性椎體滑移患者都有必要進行長期的甲狀腺狀態隨訪，即使是伴有甲狀腺功能正常的患者，而不僅僅是伴有SH的患者。

在De Luca等人的研究中[16在年輕退行性椎體滑移患者GD的特點方麵，退行性椎體滑移患兒與無退行性椎體滑移患兒最顯著的差異在於對藥物治療的臨床反應。事實上,DS患者同時表現出較低的複發率在第一次明確甲巰基咪唑撤軍後甲巰基咪唑循環和更高的緩解率(16］．DS組維持甲狀腺功能正常所需甲巰咪唑劑量較低[16］．根據這些發現，可能有人認為，退行性椎體滑移患兒GD的臨床病程比非退行性椎體滑移患兒輕[16］．觀察到從未要求對任何退行性椎體滑移患兒進行非藥物治療，這進一步強化了上述推斷[16］．

綜上所述，雖然多次報道退行性椎體滑移患兒的HT病程比年齡匹配的個體更為嚴重[8，28]， ds相關GD的病程似乎相對較輕[16］．因此，可以推斷，與DS的關聯可能對這些自身免疫性疾病的表型表達具有二分性影響。

長期變質演化

在過去的10年裏，臨床表型從HT到GD或反之，一直是許多報告的主題，這些報告的結論是，在aitd譜係內，這些疾病之間存在連續統一體[29，30.］．

然而，在兒科一般人群中，從HT到GD的進展僅涉及3.7%的兒童[9]，這種變形似乎在退行性椎體滑移患兒中更為頻繁:25%的病例[31］．根據這些發現，提示DS患兒合並HT可能有更高的發展為GD的風險[7，8，17，31]，盡管這種傾向的病理生理基礎尚未闡明[32］．

1) DS患兒本身更容易發生AITDs，不考慮其他伴隨的危險因素;2) DS患兒甲狀腺外自身免疫性疾病以斑禿、白癜風為主;3)在DS患兒中，HT表現出更嚴重的生化狀況，並隨著時間的推移進一步惡化;4)相比之下，DS患兒GD的表現和病程並不比非DS患兒嚴重。

AITDs:

自身免疫性甲狀腺疾病

DS:

唐氏綜合症

GD:

甲狀腺機能亢進

HT:

橋本氏甲狀腺炎

承憲:

亞臨床甲狀腺功能減退

TRABs:

TSH受體自身抗體

不適用。

資金

這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

數據和材料的可用性

不適用。

作者及隸屬關係

1. 墨西拿大學成人和兒童人類病理學係，Via Consolare Valeria, 98124，墨西拿，意大利

   Tommaso Aversa, Giuseppe Crisafulli, Giuseppina Zirilli, Filippo De Luca, Romina Gallizzi和Mariella Valenzise

貢獻

TA和MV整理了材料，準備了在不同章節的分發;GC和RG撰寫了論文;GZ已經準備好圖形;富戴勞收集了參考資料。稿件中所列的每一位作者均已看到並批準了當前版本稿件的提交，並對稿件承擔全部責任。

相應的作者

對應到菲利波·德·盧卡．

倫理批準並同意參與

不適用

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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