生活在亞熱帶氣候的兒童的維生素D水平和甲狀旁腺激素變化:一項數據挖掘研究

背景

維生素D和完整的甲狀旁腺激素(iPTH)在兒童鈣穩態和骨骼健康中起著至關重要的作用。血清25-羥基維生素D (25-OHD)水平被認為是維生素D狀態最準確的標誌物。然而，研究兒童25-OHD與甲狀旁腺激素(PTH)之間關係的研究很少，研究對象數量有限。本研究的目的是評估所有兒科年齡的土耳其兒童的季節性25-OHD水平及其與完整的甲狀旁腺激素(iPTH)的關係;然後定義土耳其兒童25-OHD缺乏症的關鍵決策閾值水平。

方法

對90,042名兒童的血清25-OHD和3525個iPTH水平進行了回顧性記錄回顧。用質譜法和電化學發光免疫法同時測定。

結果

25-OHD水平全年呈正弦波動;在夏季和秋季則明顯較高(p< 0 01)。25-OHD水平隨年齡而降低。iPTH與25-OHD呈顯著的反比關係，提示血清25-OHD水平最大限度抑製PTH的拐點是30 ng/ml。

結論

由於早期維生素D缺乏率因補充維生素D而降低，建議應根據我們人群中兒童甲狀旁腺激素水平，將25-OHD的臨床閾值水平設定為30 ng/ml。

維生素D是皮膚暴露於紫外線輻射後合成的一種原激素。這種原激素在肝髒和腎髒中轉化為具有代謝活性的形式。當UV-B(紫外線- b輻射)(波長290-315 nm)將表皮角質形成細胞和皮膚成纖維細胞中的7-脫氫膽固醇轉化為維生素D時，膽鈣化醇(維生素D3)形成，維生素D隨後異構化為D3。在腎髒中，25 - OHD經曆1 α羥基化形成1,25 (OH)。₂，維生素的活性形式，也被稱為骨化三醇。25-OHD是主要的代謝物，主要用於評估維生素D的狀態[1］．活性維生素D的合成過程受iPTH和其他介質的控製。嚴重缺乏維生素D會導致嬰兒和兒童佝僂病和/或低鈣血症;以及青少年和成人的骨軟化症。佝僂病主要是由於缺乏維生素D，在二十世紀初的北歐和美洲很常見[2］．裏基氏病的診斷基於放射學檢查、體格檢查和病史，並以實驗室檢查為依據。臨床評價應集中於飲食史，主要是鈣和維生素D水平。美國醫學組織建議，缺乏維生素D的最佳標誌是25-OHD的測量。3.］．它主要反映內源性維生素D的合成和補充。人類80%的維生素D是通過暴露在陽光中的UV-B成分中獲得的。在非赤道地區，25-羥基維生素D3的循環水平也有顯著變化。正常的維生素D水平被認為根據不同的生物需求而有所不同，但50納摩爾⁻1(> 30 ng/mL⁻¹)目前被認為是最佳的，而25-OHD在20至30 ng/mL (37.5 - 50 nmol/L) L之間可能不足，< 20 ng/mL (37.5 nmol/L)不足[4］．由於測量25(OH)D水平的季節、年齡和性別差異，診斷維生素D缺乏症在方法學上具有挑戰性[5，6，7，8，9］．除了這些挑戰，種族差異可能會在不同的維生素D切斷水平下呈現不同的iPTH激活閾值。經典方法無法進行參考區間計算，這在方法學上造成了重大問題[10］．維生素D狀態的評估可以使用放射免疫測定法、競爭性蛋白結合測定法(CPBA)、高壓液相色譜法(HPLC)和液相色譜-串聯質譜法進行。由於試驗間的差異，這些方法可能產生不同的結果，最高可達25%(在較低的血清水平)，而試驗內的差異可達10%。最佳血清維生素D濃度尚未確定，並且可能在生命的不同階段發生變化。因此，關於維生素D的臨床決策水平尚未達成共識。11，12］．

數據挖掘是研究在大型數據集中有效地發現結構和模式。它將原始雜亂的數據集轉換為結構化的形式;將可擴展和概率算法應用於新結構的抽象數據集，然後對其建模。顯著的生物技術和健康科學進步導致了大量的電子健康記錄(EHR)數據生成。為此，數據挖掘方法在生物科學中的應用比以往任何時候都更能夠將原始可用信息轉化為有價值的知識[13］．患者數據的另一個有價值的用途在於臨床和衛生服務研究領域。這導致通過發現其他未知的模式來確定環境因素對健康的影響[14］．然而，數據挖掘有一些局限性;它可能會增加數據分析中混雜因素的數量和範圍。

在本研究中，我們使用串聯質譜技術分析了25-OHD和甲狀旁腺激素水平的變化;目前被認為是這類測量最穩定的方法。就兒科人群而言，我們的回顧性數據涉及目前可用的最大數據集。

對2個月至18歲的兒童進行回顧性記錄回顧。我們的研究包括25-OHD和iPTH的測試結果，來自90,042個兒科樣本。從Acibadem臨床實驗室(土耳其)的實驗室數據庫檢索了2010年至2016年測量的25-OHD和iPTH水平的所有兒科患者的匿名和去識別的實驗室數據。使用Studentized程序排除極端值。這使得47,928名女性和42,114名男性測試結果符合維生素D的要求，1798名女性和1727名男性測試結果符合iPTH數據分析的要求。使用Agilent Rapid Res 1200 LC係統和Agilent 6460三重四聯質譜計(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)測量血清25-OHD濃度。使用Elecsys分析儀(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)的電化學發光免疫分析法測定iPTH濃度。在iPTH方麵，超過200 pg/mL的值被排除在外，因為它們對應的是超出正常上限的3倍。

本研究使用Microsoft Excel 4.0和Medcalc 15.8 (Medcalc Company)進行統計分析。采用方差分析和事後Tukey分析比較年齡和月份。性別比較采用獨立樣本t檢驗。PTH與25-OHD的關係采用回歸分析。的顯著性水平p定義為< 0.01。所有程序都符合負責的人體實驗委員會(機構和國家)製定的道德標準，以及世界醫學協會提供的最新版本的《赫爾辛基宣言》。這項研究的倫理批準已獲得mu伊拉·薩特卡·科曼大學倫理委員會的批準;協議號6(143)。

對90,042名兒童的25-OHD水平和3535名兒童的iPTH水平進行了測量和評估，見表1，根據年齡和性別。對比學齡前兒童和學齡兒童血清25-OHD，學齡前兒童25-OHD水平明顯高於學齡兒童。因此，iPTH水平在8歲前一直增加，之後似乎趨於平穩(圖2)。1)．25-OHD和iPTH激素水平的分析顯示出正弦曲線，6月顯著增加，8月達到峰值，12月下降至較低水平(圖2)。2)。8月和3月的25-OHD中位數相差近2倍。考慮到8月和3月維生素D濃度的季節性正弦模式，iPTH表現出反正弦模式。25-OHD和iPTH水平的性別差異有統計學意義，見表1．女性的維生素D水平顯著降低，而女性的iPTH水平也顯著增加。在分析季節性性別和年齡對維生素D水平的影響時，兒童在2月至5月之間的25-OHD水平較低(圖5)。2)．25-OHD水平低的種群規模在夏季較小。25-OHD缺乏症的患病率隨著兒童年齡的增長而增加，並變得更加突出。3.)．在早期，這種缺乏症的比例為40-45%，10歲後會上升到80-90%。在這裏，25-OHD與iPTH水平呈顯著的負相關(圖。4)．當iPTH水平低於25 ng/mL時，這種相關性呈非線性並趨於穩定。25-OHD與iPTH呈指數關係，具有統計學意義(iPTH = 65.326 × 25-OHD^-0.28，p< 0.001)。這一發現與每10年的成人相比是獨一無二的，在本研究中，我們在所有兒童年齡中尋找維生素D與iPTH的關係，25-OHD/iPTH關係從線性到平台分割點的過渡被認為是30 ng/mL。

25-OHD水平(一個)和iPTH水平(b)根據年齡。星座:有顯著差異(p< 0.01)

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25-OHD和iPTH激素水平根據月。星座:有顯著差異(p< 0.01)

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維生素D缺乏的普遍性

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25(OH)D與iPTH呈反比關係

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土耳其位於北緯36-42°和東經26-45°之間。在11月到2月之間，在高緯度地區，太陽天頂角是如此傾斜，以至於很少有紫外線B光子能到達地球表麵[15］．由於低血清維生素D水平取決於營養狀況和陽光照射，研究結果表明，隨著兒童的成長，維生素D缺乏會變得更加明顯。這就是在評估維生素D水平時應認識到季節變化的主要原因之一。

在中東地區國家的研究中，25-OHD水平的範圍很廣;可能歸因於方法和遺傳差異[16，17，18，19］．我們發現兒童人群中25-OHD水平較低，這與美國NHANESIII研究的報告形成了對比，在美國NHANESIII研究中，2800多名12-19歲青少年的平均25-OHD水平在26 - 36 ng/ml之間[15］．25-OHD與iPTH水平之間的負相關也在之前的不同研究中得到證實[20.，21，22，23，24］．在我們的研究中，25-OHD與iPTH呈指數關係，具有統計學意義(iPTH = 65.326 × 25-OHD^-0.28，r= 0.347,p< 0.001)。與成年人相比，這一發現是獨一無二的。25，26，27，28，29］．在我們之前的研究中，我們主要在成年人中尋找維生素D的截止水平，每隔10年，而在本研究中，我們在所有兒童年齡中尋找維生素D與iPTH的關係[30.］．關於25-OHD和iPTH之間波動的討論也在以前發表過，由於這些研究，指南中關於最佳25-OHD水平的建議仍然存在爭議[31，32］．由於25-OHD水平存在季節差異，無法準確確定參考區間。Hill等人分析了美國兒童和青少年血清25-OHD與PTH之間的關係，以確定25-OHD對PTH最大抑製的拐點。與此形成對比的是，成年人25-OHD與甲狀旁腺激素之間呈線性關係，沒有拐點[33］．在我們的研究中，通過回歸分析，iPTH水平未降低的25- ohd水平為25 ng/ml。在其他研究中，該平台值從16到60 ng/mL不等，部分原因可能是種族、年齡、性別、所使用的測定方法的差異，最重要的是用於實施曲線擬合和推導平台的方法的差異[34，35，36，37］．維生素D狀態的評估可以使用放射免疫測定法、競爭性蛋白結合測定法(CPBA)、高壓液相色譜法(HPLC)和液相色譜-串聯質譜法進行。由於試驗間的差異，這些方法可能產生不同的結果;差異高達25%(在較低的血清水平)和10%的試驗內。最佳血清維生素D濃度尚未確定，並且可能在不同的生命階段發生變化。在我們的研究中，25-OHD水平是通過一種非常靈敏的方法測量的;LC質譜是測量25-OHD水平最準確的方法。2003-2006年NHANES(全國健康和營養檢查調查)的橫斷麵分析，包括14,681名6歲以上患者的數據，表明最佳25-OHD水平(定義為估計的最大iPTH抑製)至少在25-OHD水平等於或高於40 ng/ml時才會出現[38］．這比我們以人口為基礎的高原還要高。我們的研究存在一些局限性，因為它缺乏身體質量指數，以及其他脂肪含量作為25-OHD的主要決定因素。其次，由於本研究是一項數據挖掘研究，它無法揭示低25-OHD水平的其他預測因素。這些因素包括維生素D代謝途徑的多態性、其他醫學後果、衣著習慣、地理位置、天氣條件、膚色、日曬時間、使用防曬霜、鈣和維生素D補充劑的使用。然而，我們的研究確實提供了有價值的見解，因為它是基於迄今為止文獻中最大的兒科人群數據集收集的回顧性數據。由於很難在整個兒科年齡段保持足夠的25-OHD血清水平，同時對季節調整做出反應，需要更多的研究來更好地了解維生素D缺乏症的臨床意義，從而提出補充維生素D的建議。

總之，我們的大型數據集表明，土耳其兒童維生素D缺乏症的患病率很高;他們大多居住在陽光明媚的亞熱帶氣候。這一數據表明，30 ng/mL的維生素D水平是土耳其兒童25-OHD缺乏症的合適標準。必須確定以人口為基礎的所需維生素D水平的截止水平，以便製定國家維生素D補充建議。

不適用。

資金

作者聲明，他們沒有收到任何資助他的研究，包括研究的設計，數據的收集，分析和解釋，以及撰寫手稿。

數據和材料的可用性

請聯係作者索取資料。

作者及隸屬關係

1. 阿奇巴登·穆罕默德·阿裏·艾迪納爾大學兒科係，醫學院，Icerenkoy mah。凱ısdagıcad。土耳其阿塔希爾市伊斯坦布爾34752號

   Ozlem Naciye Sahin

2. 臨床生物化學係，Acibadem Mehmet Ali Aydinlar大學，醫學院，伊斯坦布爾，土耳其

   Muhittin Serdar, Mustafa Serteser, Ibrahim Unsal和Aysel Ozpinar

貢獻

ONS博士為研究的構思、設計和撰寫手稿做出了貢獻。MS教授博士為數據的獲取做出了貢獻。IU博士對數據的獲取做出了重要貢獻，參與了手稿的起草和重要的智力內容的修改，AO教授對研究進行了批判性的審查和最終批準。MS教授已經進行了統計分析，並最終批準了該版本的出版。每位作者都充分參與了工作，對適當部分的內容承擔公共責任，並同意對工作的所有方麵負責，以確保與工作任何部分的準確性或完整性相關的問題得到適當的調查和解決。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Ozlem Naciye Sahin．

倫理批準並同意參與

這項研究於2017年1月5日由mu土耳其大學倫理委員會(Koçman University ethics board)審查並批準，協議號為6(143)。

發表同意書

本薈萃分析研究中的數據集涉及未識別和匿名數據，因此不適用發表同意。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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