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先天性垂體機能減退:如何選擇病人進行遺傳分析

beplay怎么下载安装體積44文章編號:47(2018年)引用這篇文章

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這個評論的目的是分析先天性的遺傳基礎和表型之間的關係表達“多種垂體激素缺乏症”(MPHD)綜合症和顯示一些可靠的標準選擇的病人應該進行遺傳分析,以闡明疾病的病因。

最近的報告的基礎上,這個話題,可以推斷:1)隻有少數患者先天性MPHD可以誘發基因突變檢測;2)因此,它是定義一些基本的標準選擇的病人應該進行基因分析;3)這樣的入選標準應該基於激素的臨床和neuroradiological表現型的綜合評價;4)是至關重要的考慮情況下是否零星或家庭,因為找到一個誘發基因突變的概率明顯更高的家庭情況;5)PROP1基因同樣重要的是要考慮病人的地理起源,因為這種突變在某些民族更頻繁。

背景

GH缺乏(GHD)是一種相對少見的病理狀態,這應該被考慮的診斷檢查的兒童生長遲緩和其他不確定的原因。經典GHD經常被報道為1 4000名兒童(1),但這樣的流行率可能是更高當收購GHD,由於炎症或腫瘤endocranial疾病或頭部和頸部照射,也考慮在內。

經典GHD一直被認為很長一段時間作為特發性條件,輔助降低下丘腦GHRH刺激。在過去的年,然而,成倍增加的基因研究方麵的進展允許澄清一些病人,他們以前歸類為有特發性GHD,可能顯示一個特定的分子缺陷的基因參與調節垂體器官發生或函數(2]。這種新穎的診斷方法,基於遺傳分析,可能包括家庭或零星的垂體機能減退患者和那些孤立GHD或多個垂體激素缺乏症(MPHD) [2]。然而,在當前環境下有限的經濟資源,有必要建立針對特定基因分析(入選標準3]。

某些形式的先天性垂體機能減退的主要遺傳原因最近係統地回顧和總結,充分滲透在已知的基因突變可能會發現隻有20%的家庭的情況下,而突變的頻率甚至更低(散在病例3]。這也許可以解釋為什麼,在大多數情況下,先天性垂體機能減退的病因仍不確定。然而,小說垂體疾病遺傳因素可能會發現在隨後的幾年,下一代測序技術的可用性的診斷檢查的記錄GHD的孩子(2]。

現狀評論的目的是分析先天性的遺傳基礎和表型之間的關係表達式MPHD綜合症和識別一些可靠的標準選擇MPHD病人應該進行遺傳分析,以闡明疾病的病因。

先天性MPHD綜合症的臨床和neuroradiological特征

這種情況經常是零星的,隻有很少家族,在雄性優勢(3]。它的特點是,根據定義,GH分泌受損的和一個或多個其他垂體激素,由於下丘腦或垂體疾病。

根據最近的研究結果De Rienzo et al。3),占地144意大利患者先天性MPHD GHD總是存在,同時缺乏促性腺激素和TSH遇到不是常數和,分別在82年和81.3%的病例。ACTH缺乏(57.6%)和尿崩症(3.5%)檢測到在更為有限的患者百分比(3]。

臨床情況可能出現早期,在出生或不久之後,不同組合的低血糖和長時間膽汁鬱積的新生兒黃疸在兩性和microphallus和/或雙邊隱睾症的男孩。然而,在大多數情況下,診斷疑似在第一年的生活,由於嚴重的發現和進步增長和骨齡發育遲緩3]。

Extra-endocrine臨床表現包括顱麵缺陷,如septo-optic發育不良,前腦無裂畸形,胼胝體發育不全,眼部異常,有限的脖子頸椎旋轉和短(2,3]。

在顱內磁共振成像(MRI),異常hypothalamus-pituitary地區已經記錄在意大利MPHD患者比例升高(82.4%)。垂體發育不全是最頻繁的neuroradiological變更檢測(61.4%),其次是垂體異常,或neuropituitary異位(20.2%),或兩者兼而有之(14.0%)。在10.5%的意大利先天性MPHD患者,還可以檢測extra-pituitary neuroradiological異常,如septo-optic發育不良或其他中線缺陷(3]。

早期發病的可能原因MPHD綜合症是垂體前葉發育不全(APA),一個條件,據報道很少在文獻[4,5]。MPHD可見腺垂體的孩子相比,那些與APA似乎在更高的風險早期發病的臨床內分泌症狀(5]。事實上,microphallus的患病率、新生兒低血糖症和新生兒膽汁淤積在APA的孩子被發現顯著高於與其他neuroradiological異常的(5]。因此,推斷,早期的發現和嚴重臨床MPHD的照片,在一個新生兒,應引起臨床懷疑APA (5),盡管它必須強調一個早發性垂體機能減退也可能與其他neuroradiological異常有關。

病因MPHD綜合症的主要基因突變的作用

這項研究由德Rienzo et al。3]分析了突變的流行最重要的基因參與調節垂體個體發育和功能(PROP1、POU1F1 LHX3, LHX4和HESX1)在意大利MPHD患者。報告的結果也與來自其他國家的患者。

5基因中有專門分析研究人群的De Rienzo et al。3),是最常見的突變導致PROP1: 4/126指數情況下分析(3.2%)。這四個患者沒有表現出均勻的臨床、內分泌和neuroradiological表型和2/4是零星的,而其餘2例家族性。整個PROP1突變率低零星和家族病例和類似記錄在其他西歐係列(3]。PROP1變異率被報道是異常升高僅在一些國家,比如立陶宛(6)、俄羅斯(7],匈牙利[8)、葡萄牙(9),捷克共和國(10)和巴西(11),總突變率零星和家族立陶宛MPHD範圍從64.8%至17.2%的病例在巴西。在其餘國家,總突變率PROP1在軍團MPHD範圍從0.8到3.7%3]。在所有地理區域和民族,PROP1突變的相對頻率是在家族情況下明顯高於零星的患者:48.5 vs 6.7% (3]。PROP1突變患者的另一個特點是,他們從來沒有表現出改變垂體或後垂體(12]。

在意大利的De Rienzo et al。3),另一個突變基因是POU1F1:在1/24零星的患者選擇這種分析,整體這個基因的突變率為4.2%。這個病人表現出,正如預期的那樣,缺乏GH, TSH和催乳素,而ACTH正常生產和促性腺激素分泌不能評估,因為,在診斷的時候,這個女孩還pre-pubertal。在這個女孩MRI顯示垂體前葉發育不全(3]。

從文獻的回顧,確認POU1F1基因的突變頻率在散發病例CPHD很低也在其他民族:1.6%3]。其突變頻率似乎明顯高於個人至少有一個相對影響:21.6%3]。

最後,在意大利研究人口De Rienzo et al。3),1/133 MPHD患者被發現熊HESX1突變(0.8%),而沒有發現101分析患者承擔LHX3和LHX4基因的突變。唯一一個病人HESX1突變是零星的情況下與MPHD (GH, TSH和ACTH)和垂體異常和異位腦垂體後葉,但沒有septo-optic發育不良在磁共振成像(3]。

在其他MPHD軍團,隻有3 HESX1基因的突變被發現在零星的患者中,估計有0.45%的頻率。同樣,LHX3突變展出全球0.5%的頻率(家庭情況下散在病例的0.3%和11.1%),而LHX4突變展出全球0.9%的頻率(家族例散在病例的0.5%和18.8%)(3]。

最後,在一個非常有限的4 MPHD neuroradiologically記錄APA的孩子,我們不能識別任何突變的PROP1, POU1F1, LHX3, LHX4, HESX1 ISL1基因(5]。

如何選擇基因分析的患者先天性MPHD嗎

的基礎上可用的證據,可以推斷基因分析應該之前,在所有情況下,垂體MRI。事實上,盡管異常neuroradiological圖片不一定是與一個特定的基因突變有關,它必須是認為垂體成像可以代表一個進一步的元素來指導遺傳篩查MPHD,加上荷爾蒙模式和extra-pituitary表型。

PROP1突變的假設必須仔細考慮患者GH, TSH,催乳素和促性腺激素缺乏,尤其是當沒有改變垂體或後垂體MRI檢測。進一步說明PROP1基因研究發現顱內pseudo-tumor,這可能是超過40%的患者中發現這種突變在生命的第一個十年(13,14]。

POU1F1基因突變的假說提出GH和催乳素的發現缺陷,嚴重生長遲緩和可變度TSH赤字。

HESX1突變患者必須考慮septo-optic發育不良和可變度垂體激素不足,從孤立的GHD panhypopituitarism。

LHX3基因的突變必須懷疑個人變量程度的垂體前葉激素缺乏和extra-pituitary臨床表現,如有限的頸部旋轉和感知耳聾。

不發達的neuroradiological發現蝶鞍,與先天性MPHD孩子,應該引起懷疑LHX4突變(3]。

然而,所有這些突變可能的內分泌表型特征變量的垂體前葉激素不足,從孤立的GHD所有垂體前葉細胞譜係的徹底失敗和這個複雜的荷爾蒙可能進化可能的深入複雜的內分泌係統狀態在同一個病人的壽命15]。

最後,另一個重要方麵,需要評估是否MPHD綜合症是零星或家族。事實上,所有家庭情況下應該進行遺傳分析,因為找到一個致病突變的概率在任何的轉錄因子基因是63%,而這樣的概率是很低的在散發病例15,16,17]。因此,在零星MPHD患者中,基因分析應該執行隻有在個人來自特定突變的一個高發的國家(例如立陶宛PROP1基因)或與特定的荷爾蒙,neuroradiological或extra-pituitary表型。相比之下,垂體轉錄因子的基因篩查不應常規檢查的一部分和西歐零星MPHD患者,也提出了其他作者(15,16,17]。

結論

1)隻有少數患者先天性MPHD可以誘發基因突變檢測;2)因此,它是定義一些基本的標準選擇的病人應該進行基因分析;3)這樣的入選標準應該基於激素的臨床和neuroradiological表現型的綜合評價;4)是至關重要的考慮情況下是否零星或家庭,因為找到一個誘發基因突變的概率明顯更高的家庭情況;5)PROP1基因同樣重要的是要考慮病人的地理起源,因為這種突變在某些民族更頻繁。

縮寫

APA:

垂體前葉發育不全

GHD:

生長激素缺乏症

MPHD:

多個垂體激素缺乏

核磁共振成像:

磁共振成像

引用

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確認

不適用。

資金

這項研究沒有收到任何特定的撥款資助機構在公共、商業或非營利部門。

可用性的數據和材料

不適用。

作者信息

作者和聯係

  1. 成年人類病理學和童年,墨西拿大學通過Consolare也好,98124年,墨西拿,意大利

    朱塞佩義,托馬索•阿維薩Giuseppina Zirilli,菲利普·德盧卡的大猩猩Gallizzi &馬格達雷娜Wasniewska

作者
  1. 朱塞佩義
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  2. 托馬索的男嬰
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  3. Giuseppina Zirilli
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  4. 菲利普·德盧卡
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  5. 大猩猩Gallizzi
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  6. 馬格達雷娜Wasniewska
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貢獻

助教和FDL寫論文;GC和RG組織準備的材料和其分布在不同的章節;廣州和兆瓦分析特定的文學。每個作者手稿閱讀和批準上市的最終版本的手稿,手稿的全部責任。

相應的作者

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義,G。的男嬰,T。,Zirilli, G.et al。先天性垂體機能減退:如何選擇病人進行遺傳分析。斜體字J Pediatr4447 (2018)。https://doi.org/10.1186/s13052 - 018 - 0484 - y

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關鍵字

  • 誘發基因突變
  • 聯合垂體激素缺乏
  • HESX1基因
  • LHX3和LHX4基因
  • 多個垂體激素缺乏
  • POU1F1基因
  • PROP1基因

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ISSN: 1824 - 7288

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