患有先天性腎上腺增生症的Klinefelter男孩:雄激素過多還是過少?

背景

同時發生Klinefelter綜合征(KS)和先天性腎上腺增生(CAH)是一個例外的事件:隻有三個病例報告(兩個兒童和一個51歲的男性)描述男性同時受到KS和21OHD(21-羥化酶缺乏症)CAH的影響，第一個導致雄激素缺乏，後者導致雄激素過剩。

病例報告

我們報告了第4例與KS和CAH相關的病例，該病例為一名年輕男性，患有CAH，雄激素控製良好，第二性征正常，其Klinefelter綜合征因睾丸體積減小而診斷。他是第一個在青春期開始接受雄激素替代治療並逐步描述和跟蹤青春期發展的KS和CAH相關的報道病例。

結論

對於患有CAH和睾丸體積小的男孩，重要的是要考慮到性腺功能減退可能被腎上腺雄激素過量所掩蓋，一旦睾丸腎上腺休息被排除，就應該進行核型檢查。

男性先天性腎上腺增生症(CAH)的生育能力較健康人群下降，最常見的原因是睾丸腎上腺休止瘤。然而，高水平的腎上腺雄激素可能隱藏性腺功能減退。

我們報告一例由21-羥化酶缺乏症(21OHD)和小睾丸體積引起的CAH，染色體分析顯示與Klinefelter綜合征相關(47,xxy)。

他兩歲時被懷疑患有CAH，因為他生長速度加快，骨齡延長，陰部早熟，痤瘡。隨後，病理ACTH刺激試驗和遺傳分析證實了CAH的診斷，發現由於複合雜合性導致的類固醇21OHD(經典形式):他遺傳了帶有a /CG內含子2點突變的父染色體(655)和帶有il - asn -17點突變的母染色體(999)。

患者開始口服氫化可的鬆和醋酸氟化可的鬆替代治療，依從性良好。生化和軀體參數每3個月監測一次，調整治療以獲得足夠的雄激素控製。一些隨訪對照顯示腎上腺雄激素過量。

兒童發育正常，但未開始性腺青春期。當他16歲時，他的睾丸體積仍然是3-4毫升，使用蘭科儀和陰囊超聲評估。睾丸超聲未見腎上腺靜止瘤征象。

他有完整發育的陰毛和青春期陰莖長度。他還有青春期延遲的家族史，他的骨齡延遲了3年。血液檢查顯示基礎睾酮低(1.82 ng/mL)，基礎卵泡刺激素正常(10.1 mUI/mL)，基礎LH正常(7 mUI/mL)。

GnRH刺激後LH峰值為34.9 mUI/ml, FSH峰值為16.2 mUI/ml。

進行了簡短的hCG刺激試驗，以評估睾丸產生睾酮的能力:它顯示出良好的性腺反應，hCG刺激後血清睾酮從基礎值2.45 ng/mL增加到5.53 ng/mL。

血清antimüllerian激素(17.3 ng/mL)和血清抑製素B (44 ng/dL)正常[1]。

他的腦磁共振成像正常。

18歲時，他報告有規律的性活動，沒有勃起功能障礙。外形正常，身高達標，體重和體重指數正常，但睾丸體積仍為4ml。新睾丸超聲示睾丸小，無腎上腺靜止瘤征象。

促性腺激素水平略有升高(FSH 12.92 mUI/ml, LH 10.38 mUI/ml)。精液分析顯示，即使標本離心後也沒有精子;隻有一些圓形的精子細胞。

隨後懷疑為Klinefelter綜合征，進行核型檢查:50個中期染色體排列為47,xxy，診斷為Klinefelter綜合征(KS)。單核苷酸多態性排列正常。

受CAH影響的男性在維持生育能力方麵存在問題，因為有兩個主要機製:第一是腎上腺源性雄激素抑製促性腺激素，導致睾丸萎縮，損害精子發生;二是睾丸腎上腺休止瘤(TARTs)的發展，導致性腺的逐漸破壞。［2，3.]。

KS影響1 / 667的活男嬰，是最常見的性染色體疾病。這是臨床結果的額外X染色體在男性(47,XXY)，盡管其他染色體異常(如46,XY/47,XXY嵌合;48歲的XXXY;49,XXXXY)占病例的10-20%。幾乎所有患有KS的男性都患有不孕症和睾丸小，並伴有高促性腺功能減退症[4，5]。

同時發生KS和CAH是極其罕見的:隻有三個病例報告描述了同時受到KS和21OHD CAH影響的成年男性，第一個導致雄激素缺乏，後者導致雄激素過量。

第一例由Yamaguchi等人報道。[6這是關於一個日本男孩在出生時被診斷為由21OHD引起的CAH，但他直到10歲才得到治療。他表現出性早熟和體細胞生長明顯加速，直到9歲完全停止生長，但直到10歲他才開始接受類固醇治療。10歲後，他被診斷為雙側睾丸小而結實:染色體檢查和睾丸活檢顯示核型為47xxy，因此診斷為KS伴CAH。

帕克等人。7](2006)報道了一例新生兒CAH篩查陽性的早產男孩，因此他立即開始用氫化可的鬆、氟化可的鬆和氯化鈉補充治療。他有輕度宮內生長遲緩和新生兒過程困難;基因測試證實21OHD。當他8個月大的時候，他的體檢顯示有明顯的生長遲緩，體重增加少，小頭畸形和輕度發育遲緩;因此許多調查被排除，同時外周血細胞核型顯示嵌合48,XXY + mar/47,XXY，提示KS。細胞遺傳學和分子研究表明，由於多次不分離，存在一個標記染色體，6號染色體的單親等二體，和兩個相同的母係X染色體。

Balestrieri報道了第三例KS與21OHD CAH相關的病例[8] 2008年:他們描述了一名51歲的男子因為乳突痛引起了他們的注意;雙側男性乳房發育，男性化正常，肌肉腫塊，但雙側睾丸小(4ml)，一致性牢固。根據他的基因目標身高，他的身高為174.5厘米。他報告了正常的青春期發作和發育，但他在31歲時因無精子症而不育。他的血液檢查顯示高促性腺激素性性腺功能減退和腎上腺功能改變(在尿皮質醇水平正常的情況下，血清促腎上腺皮質激素和17-OH孕酮升高)。在他的一生中，沒有報道過性行為異常，特別是性欲、勃起功能和性交。21OHD引起的KS和CAH被懷疑並證實;其中核型分析顯示47,xxy染色體多體，睾丸活檢顯示輸精小管萎縮伴Leydig細胞增生，ACTH刺激試驗和CYP21基因分析與非經典21OHD診斷一致。他最初隻接受皮質類固醇替代治療，但性腺功能減退惡化並出現性症狀(性欲和勃起功能進行性降低)，然後他也開始接受雄激素替代治療。他還接受了乳房整形手術。

描述我們的病例報告的興趣在於我們患者的年齡和臨床病史:他是第一個在青年時期被診斷出同時發生KS和CAH，並在青春期逐步發展的患者。

與Yamamughi病例不同，但與Parker病例相似，我們的患者從兒童時期(Parker的患者從新生兒時期開始，我們的患者從2歲開始)開始類固醇替代治療，腎上腺軸控製良好(與Yamamughi病例不同)。

在KS和CAH之間的前兩個病例中[6，7]在之前的文獻報道中，早期診斷無法調查成人表型和病理生理相關因素，而第三種[8]報道了一名51歲的男性，其特征是兩種綜合征的臨床特征非常輕微，僅在成年期才變得明顯，他以前從未接受過激素替代治療。

在我們的病例中，KS在睾丸小和無精子症的情況下表達，沒有明顯的高促性腺功能減退症，具有平均的雄性化表型，一個身高是遺傳目標，沒有心理疾病(他現在將在大學的一個科學學院畢業)。他和Balestrieri的病人很相似，但他有典型的CAH，沒有男性乳房發育症，他更年輕，一直在接受類固醇替代療法。

Balestrieri等人假設CAH引起的高水平腎上腺雄激素是其患者成年後正常青春期發作、性行為、正常男性化和肌肉傾向的原因，從而抵消了KS引起的睾丸來源雄激素的部分缺乏。

他們的假設是，腎上腺雄激素過量掩蓋了與ks相關的性腺功能減退症，這一假設得到了患者在開始使用皮質類固醇治療時，隨著血清睾酮水平的降低，性健康迅速進行性惡化的支持。

這些考慮不能完全適用於我們的病例，因為他從2歲起就相對合理地控製了雄激素過剩(隻有一些隨訪控製顯示腎上腺雄激素過剩)。

也許，KS與21OHD CAH相關性在不同年齡段的臨床表現不同，不同受試者對替代治療的臨床反應也可能不可預測。最近的一些研究[9] [10]表明雄激素受體cn重複序列的長度、不同的表型和KS男性的社會特征之間存在關聯，但該受體的作用尚不清楚。

盡管在3個月的隨訪血液測試中明顯控製良好，但我們的患者KS表型可因腎上腺雄激素過量而減弱。

這是第4例同時發生KS和CAH的病例報告。

對於患有CAH和睾丸體積小的男孩，重要的是要考慮到性腺功能減退可能被腎上腺雄激素過量所掩蓋，一旦睾丸腎上腺休息被排除，就應該進行核型檢查。

當考慮到21-OH缺乏症和克蘭費爾特綜合征的頻率時，這兩種疾病之間的相關性應該比文獻記載的要高(迄今為止僅報告了3例)。

版權聲明

作者申明，所提交的手稿是原創的，所有作為事實的陳述都是基於作者的仔細調查和研究的準確性，手稿的全部或部分沒有侵犯任何版權，它沒有全部或部分發表，也沒有提交或考慮在其他地方全部或部分發表。

17形成:

17-hydroxyprogesterone

21 ohd:

21-hydroxylase不足

ACTH:

促腎上腺皮質激素

兒童和青少年衛生與發育司:

先天性腎上腺增生

FSH:

促卵泡激素

促:

促性腺激素釋放激素激動劑

促:

人類絨毛膜促性腺激素

KS:

Klinefelter綜合症

韓:

促黃體激素

撻:

睾丸腎上腺休止瘤

不適用。

資金

沒有資金申報。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在目前的研究中沒有生成或分析數據集。

作者及隸屬關係

1. 意大利的裏雅斯特，" Burlo Garofolo "，母嬰保健研究所兒科部

   Giada Zanella, Gianluca Tornese, Elisabetta Mascheroni, Elena Faleschini, Alessandro Ventura和Egidio Barbi

2. 的裏雅斯特大學，意大利的裏雅斯特

   Giada Zanella, Elisabetta Mascheroni, Alessandro Ventura和Egidio Barbi

貢獻

所有作者都對手稿做出了重要貢獻，並對手稿內容進行了審查和一致同意。具體而言，GZ、GT和EM撰寫了稿件，GZ、EF和GT參與了數據收集，AV和EB參與了稿件的評審和批判性評估。

相應的作者

對應到Giada Zanella．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

病人同意接受治療。

作者沒有利益衝突需要聲明。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

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