抑製素B在健康和隱睾男孩中的應用

背景

隱睾是兒科最常見的男性生殖器異常，通常可能與長期的功能後果有關，甚至可能在蘭花固定成功後再次發生。血清標記物識別隱睾男孩性腺功能障礙的早期應該是有用的決策過程。抑製素B在整個兒童時期產生，但在隱睾受試者中發生改變，似乎與支持細胞密切相關，其水平直接反映睾丸萌發上皮的狀態。不幸的是，它在雙側和單側隱睾症中的確切角色仍在爭論中。在此，我們報告了關於抑製素B在健康男孩和隱睾患者中的最新認識，以討論和闡明其潛在的臨床應用。

討論

抑製素B是一種簡單、可重複的血清標誌物，似乎可以很好地評估睾丸組織的存在和功能。青春期前的睾丸組織主要由支持細胞組成;來自支持細胞的抑製素B可以間接評估它們的功能。此外，與中樞激素相比，抑製素B在整個童年時期產生，甚至在青春期之前產生，與其他睾丸激素相比，它在青春期不受雄激素的影響。雖然還需要進一步的研究，但低水平的抑製素B與低睾丸評分和/或組織學檢查中睾丸參數的一致改變有關。這意味著抑製素B可能是睾丸功能的間接標誌，甚至可以取代睾丸活檢，但目前的數據不一致，以確認抑製素B在隱睾的潛在作用。

結論

抑製素B是隱睾術後睾丸固定術後睾丸功能障礙早期識別的有效候選藥物。不幸的是，目前的數據還不能確切地闡明抑製素B作為隱睾未來睾丸功能預測因子的真實作用。未來的長期隨訪研究，對隱睾和以前隱睾的兒童和青少年反複檢查抑製素B，將允許評估以前的正常水平抑製素B是否與未來正常的青春期發育和生育潛力相匹配。

隱睾症是男性最常見的性發育異常，其特征是一個或兩個睾丸受損而進入陰囊[1];2-4%的足月男孩有這種情況[2］．這種發病率在早產兒中增加，特別是在出生體重低的早產兒中[3.］．隱睾症背後的確切機製尚不完全清楚，不同的病因會導致不同程度的睾丸功能和生育潛能受損。睾丸下降到陰囊是一個多因素的結果，涉及解剖結構和激素功能。在腹腔內期，胰島素樣激素3似乎起著更重要的作用[1］．這種激素是由間質細胞直接產生的;因此，在胎兒時期發生的每一種功能的改變都可能導致隱睾症的發展[4］．相反，腹股溝-陰囊期完全由雄激素控製，因此雙側隱睾可能是促性腺功能減退症的一種表現[5，6]，或雄激素分泌不足或雄激素不敏感[7］．

一般而言，隱睾可作為一種孤立的異常發生，或與男性生殖器的其他解剖改變有關，如尿道下裂和小陰莖[1或作為睾丸發育不良綜合征的一種表達[4］．最近的證據表明，接觸吸煙、有機氯或鄰苯二甲酸鹽可能會對性腺發育產生負麵影響，就像母親患糖尿病(包括妊娠期和妊娠期的糖尿病)一樣。6，8］．雙側隱睾是非典型生殖器兒童的常見特征[9］．它也可能是涉及多個器官的全身綜合征的一部分，比如努南綜合征[10),二氏(1),乏特氏壺腹/ VACTERL [11], Prune-Belly [12和CHARGE syndrome [13]及RASopathies [14］．

人類和動物模型已經表明，在隱睾中發現的組織學和細胞學改變在很大程度上歸因於高溫暴露，由於解剖位置錯誤，或妊娠期間發生的環境或母體因素，而不是原始的睾丸功能障礙[15，16，17，18，19］．

大多數患有隱睾症的兒童在出生後的6個月內會發生睾丸自發下降，但在其餘的病例中，建議在出生後的18個月內進行蘭花固定，以保持睾丸生殖細胞的正常成熟[20.］．值得注意的是，隨著接受蘭花固定的年齡的增加，精子數量呈比例下降:在10個月至4歲之間接受手術的兒童中，76%的精子數量正常，而在4至14歲之間推遲手術的兒童中，隻有26%的精子數量正常[21］．此外，與9個月時相比，3年時手術的隱睾生殖細胞數量明顯減少[22］．

約38%的雙側隱睾患者會出現生育失敗[23]，約占單側隱睾患者的10% [24而隻有5%的非隱睾雄性[23］．雙側隱睾似乎有較少的生殖細胞，雙側隱睾常伴有睾丸退行性改變，包括生殖細胞和支持細胞[25，26］．

隱睾兒童似乎與一般健康人群有不同的激素模式，因此，一個可靠的血清標誌物可以早期識別出青春期前性腺功能異常的男孩，這是有用的，因為它的提前評估將有助於選擇未來睾丸功能受損的高風險患者，並建立正確的後續計劃。27］．

卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)似乎都不是睾丸功能的可靠標誌。事實上，由於生理反饋的喪失，或原始的高促性腺功能減退，隱睾兒童的卵泡刺激素和黃體生成素都可能增加[28，29]，在青春期前不能診斷下丘腦下丘腦性腺軸短暫失活[30.］．有趣的是，與正常兒童相比，非馬賽克Klinefelter綜合征男孩在出生後下丘腦下丘腦性腺軸激活期間FSH峰值更高，這與抑製素B的正常水平有關[31］．這些數據可能表明支持細胞對FSH刺激敏感性的提前改變。

此外，正如先前評估的那樣，隱睾可能是促性腺功能減退症的表現[5，6］．

抑製素B不受青春期雄激素分泌的影響，它與支持細胞密切相關，與它們的成熟狀態無關。因此，它似乎比anti-müllerian激素(AMH)更有用的長期跟蹤隱睾受試者從嬰兒期到青少年。AMH尤其與未成熟的支持細胞有關，在青春期受到雄激素抑製作用的影響，因為隻有成熟細胞才有雄激素受體[32］．此外，抑製素B也可用於任何青春期隱睾。

許多研究都強調抑製素B作為睾丸功能標誌的可能作用。通常，在隱睾兒童和以前隱睾的男性中，抑製素B的血清水平在雙側和單側均有下降[28，29，33，34］．不幸的是，人們對抑製素B在兒童時期的確切作用知之甚少，它們的實際用途仍有爭議[35，36，37，38］．

在這篇綜述中，我們討論了抑製素B在兒童時期的最新知識，它們在兒童和青少年隱睾時的改變，以及它們與睾丸參數的相關性，以闡明其在隱睾治療中的可能應用。PubMed的MedLine研究使用以下術語作為關鍵詞:“抑製素B和隱睾”、“抑製素B和青春期”、“隱睾和青春期”、“抑製素B和睾丸參數”、“抑製素B和童年”。我們回顧了過去10年發表的所有論文，最後一次搜索的日期是2017年9月1日。隻分析英語文章，查閱所有文獻，並納入相關文章。

抑製素B在男孩的童年和青春期

抑製素B是一種異二聚體糖蛋白激素，屬於生長β因子超家族，由一個α和一個β亞基組成[36］．在動物和人類模型中，抑製素B的產生在青春期前後似乎有所不同:在青春期前的睾丸中，它隻與能夠產生α和β單位的支持細胞有關[4，而在青春期後，它也可以由生殖細胞產生[38］．青春期男孩的抑製素B在血清FSH增加後立即增加，這表明FSH可以刺激支持細胞[39］．在人絨毛膜促性腺激素(HCG)刺激下，青春期前支持細胞也能產生抑製素B，而在更成熟的支持細胞中則不能產生抑製素B [40］．

抑製素B在隱睾兒童中的應用

血清抑製素B水平與胚發上皮狀態密切相關。它們似乎直接反映支持細胞的功能[41並且與精子原細胞的數量直接相關，即使在隱睾受試者中[42］．事實上，抑製素B在隱睾兒童和小男孩中的血清水平很低[17，41，42］．在患有隱睾的兒童和小男孩中，抑製素B/FSH比值也較低[17，42]，通常與自發性睾丸下降兒童和“輕度”隱睾患者卵泡刺激素水平升高有關。這些數據表明，即使是自發性睾丸下降和“輕度”睾丸下降也可能表現出一些睾丸功能障礙[17］．

雙側orchid固定後，低水平的抑製素B可能是促性腺功能減退症，特別是如果與FSH水平下降相關[41］．

在隱睾患兒中，短療程的HCG後，抑製素B的反應在不同年齡有所改變:它隻在青春期前的男孩中有所增加，而在年齡較大的男孩中沒有反應，甚至沒有下降。因此，激素反應模式似乎取決於睾丸組織的成熟程度[40］．

如前所述，抑製素B在FSH刺激下產生。然而，這種關係在正常睾丸功能發育中的真正作用仍然未知，它在兒童時期的可能作用仍然存在爭議。例如，Raivio等人證明，這種負相關關係可能在青春期前接受HCG治療的隱睾男孩中已經存在，甚至在2歲以下。這些受試者的激素樣本顯示FSH的抑製與抑製素B的增加相關;這可能是由於支持細胞、間質細胞和生殖細胞之間的相互作用尚未被充分理解[43］．這種負麵關係在最近的一項研究中得到了證實[41]並且似乎在嬰兒出生後6個月開始出現雙側隱睾症[44］．

相反，Chada和他的同事們發現在男性青春期小期間FSH和抑製素B之間存在正相關關係，這證實了增加對性腺發育這一關鍵階段的認識的重要性[45］．

然而，動物模型(成年雄性猴子)已經證明，抑製素B對FSH的反饋結果強於FSH對抑製素B的前饋[46］．

抑製素B值:單側和雙側隱睾的關係

在一項對62名青春期前隱睾男孩(17名為雙側型，45名為單側型)的研究中，隱睾受試者和對照組之間的FSH、LH、抑製素B、睾酮或性激素結合球蛋白的血清濃度沒有差異。在單側和雙側隱睾之間也沒有發現差異。唯一的區別是，與臨床檢查雙側睾丸可觸及的雙側隱睾相比，單側或雙側睾丸不可觸及的雙側隱睾抑製素B水平較低。校正年齡後，隻有嚴重的雙側隱睾患者血清中發現低水平的抑製素B水平[40］．

Thorup等人也評估了抑製素B作為睾丸組織存在和功能的標誌。確實，患有雙側隱睾的男孩比雙側睾丸消失的男孩表現出更高水平的抑製素B，與更低的FSH和LH水平相關。然而，即使在本文中，隱睾受試者的所有激素血清水平都在正常範圍之外[47］．相反，同一工作組在單側隱睾和單側睾丸消失的抑製素B水平上沒有發現任何差異:這可能是由於對側睾丸代償的某種程度[48］．通過比較雙睾丸在腹股溝淺環可觸及與單側隱睾的兒童，也強調了睾丸位置的可能重要性:即使調整年齡後，抑製素B在第一組下降[49］．

在最近發表的一項研究中，我們評估了27名患有雙側和單側隱睾的男孩的血清抑製素B水平，並與同齡對照組(平均年齡分別為26.6歲和24.2個月)進行了比較。經過年齡調整後，抑製素B導致隱睾男孩低於對照組，尤其是雙側隱睾患者[50］．

相比之下，以前的數據報道睾丸位置和激素模式之間沒有關係。抑製素B與a -暗精原細胞數量呈正相關，單側與雙側無差異。a -深色精原細胞的數量似乎與正常的管狀生殖細胞數量、正常的FSH和LH血清水平以及正常的抑製素B水平有關[50］．Longui等人首先證明了抑製素B與精原細胞數量之間的關係，評估了4歲以下隱睾男孩HCG刺激後抑製素B血清水平和睾丸活檢:抑製素B值與精原細胞平均數量顯著相關[42］．

Cortes等人發現黃體生成素和抑製素B之間存在正相關，並評估說，即使是在青春期前隱睾兒童，黃體生成素和抑製素B之間的正相關對於從性腺細胞正確發育a -暗精原細胞也是必須的[51］．事實上，以前的數據隻在青春期報告了這種積極聯係的重要性[35］．這種關聯的存在及其在精子發生中的真正作用還有待進一步的研究證實。

最近的一項研究調查了71名男孩(年齡從7個月到5.4歲)的組織學和內分泌激素狀況，他們接受了睾丸固定術治療隱睾(24%為雙側，76%為單側)。組織學參數包括帶精原細胞的小管數量與總計數的小管數量之比、a -深色精原細胞數量之比、a -深色精原細胞總數與總計數的小管數量之比(最少考慮100個);而激素樣本包括FSH、LH和抑製素B的血清水平，抑製素B水平與睾丸活檢的組織學發現之間沒有顯著關聯[52，53］．

抑製素B與雙側和單側隱睾相關的研究見表1．

抑製素B值與睾丸參數的關係

Cortes等人比較了雙側隱睾患兒的抑製素B和FSH血清水平與通過睾丸活檢獲得的睾丸參數:所有受試者在活檢中均顯示低濃度的精原細胞和性腺細胞，近24%的抑製素B水平也較低，9%的男孩同時具有這兩個參數，但FSH水平升高，而與正常年齡範圍相比，約5%的FSH水平下降。作者的結論是，低抑製素B水平可能與睾丸功能受損直接相關[41］．

Thorup等人研究了隱睾兒童手術前後的促性腺激素和抑製素B水平以及活檢時的生殖細胞數量，以更好地確定未來的生育結果:術後良好的生育能力與抑製素B水平正常、生殖細胞數量正常以及FSH和LH水平正常相關，這些在手術前較高。術後FSH、LH未達標，抑製素B未升高的患兒存在一定程度的睾丸功能障礙，而FSH、LH水平正常，生殖細胞數量減少的患兒出現短暫性下丘腦-垂體-性腺功能障礙，導致生育能力下降[47］．

抑製素B值:與蘭花固定的關係

Irkilata等人分析了睾丸固定術前和術後6個月雙側隱睾患兒的激素水平，並與睾丸活檢數據進行了比較。27名男孩被納入研究，他們都接受了腹股溝蘭花固定術，15人也進行了睾丸活檢。成功蘭花固定的男孩在6個月評估時，抑製素B血清水平有統計學意義的顯著升高，這表明手術對支持細胞發育有積極影響[54］．青春期前的睾丸組織主要由Sertioli細胞組成[55，證實了這種細胞類型對睾丸未來生理功能的重要性。本研究中，術後血清抑製素B水平沒有升高與睾丸活檢時睾丸評分低有關[56］．睾丸評分定義為每個管橫切麵的精原細胞數量和含有精原細胞的管橫切麵百分比，以100個產精小管橫切麵的精原細胞數量計算。這些結果可以證實抑製素B與睾丸功能之間的直接聯係。不幸的是，隻有少數患者進行了睾丸活檢[54]，這還不足以確定低水平抑製素B是睾丸功能低下的可靠血清標誌物。

在一項研究中，在2-9歲單側睾丸隱睾的男孩中，經經典腹股溝蘭固術和陰囊切開蘭固術後，抑製素B水平顯著升高[57］．在0-18個月或10-12歲接受手術的男孩中，沒有報道有統計學意義的增加。此外，在18名雙側睾丸下降的男孩中，術後6個月抑製素- b水平沒有變化[56］．

一項大型隨機對照研究分析了患有雙側或單側隱睾的男孩在9個月或3歲進行蘭花固定前後的睾丸發育和性腺激素。在這項研究中，有趣的是，抑製素B顯示出雙峰趨勢:2月齡時，雙側隱睾男孩的血清水平高於單側隱睾男孩或自發睾丸下降的男孩，而4歲時，持續單側或雙側隱睾接受睾丸固定的男孩的抑製素B水平低於既往自發睾丸下降的男孩。在對照組2個月時，雙側隱睾組的支持細胞數量比單側隱睾組增加。此外，在單側隱睾中，抑製素B與9個月時接受手術的患者的支持細胞數量呈正相關，但這種關係在3歲時接受手術的兒童中不存在[22］．

抑製素B是一種簡單、可重複的血清標誌物，似乎可以很好地評估睾丸組織的存在和功能。因此，在我們看來，這可能是一個有效的候選，以早期識別睾丸功能障礙的睾丸固定治療隱睾症。

青春期前的睾丸組織主要由支持細胞組成;來自支持細胞的抑製素B可以間接評估它們的功能。此外，與黃體生成素和卵泡刺激素等中樞激素相比，抑製素B的產生貫穿整個童年時期，甚至在青春期之前。與AMH等其他睾丸激素相比，抑製素B在青春期不受雄激素的影響。不幸的是，目前的數據還不能確切地闡明抑製素B作為隱睾未來睾丸功能預測因子的真實作用。低水平的抑製素B與低睾丸評分和/或組織學檢查睾丸參數的一致改變有關。這意味著它可能是睾丸功能的間接標記，甚至可以取代睾丸活檢，但目前的數據不允許確認抑製素B在隱睾中的潛在作用。然而，長期的隨訪研究，反複檢查隱睾和以前隱睾兒童和青少年的抑製素B，將允許評估以往正常水平的抑製素B是否與未來正常的青春期發育和生育潛力相匹配。

作者要感謝WAidid秘書處elisetta Di Felice的支持。

數據和材料的可用性

都包括在內。

作者和聯係

1. 外科和生物醫學科兒科診所，Università degli Studi di Perugia, monhini Piazza 106129，意大利佩魯賈

   Susanna Esposito, Marta Cofini, Alberto Leonardi, Laura Lucchetti, Lucia Lanciotti & Laura Penta

2. 兒科研究所，Università Cattolica Sacro Cuore, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli，意大利羅馬

   Donato Rigante和Clelia Cipolla

貢獻

MC寫了手稿的初稿;DR對手稿的第一稿做出了實質性的貢獻;AL、LLu、CC進行文獻檢索;LP和SE對草案進行了修訂，並作出了重大的科學貢獻。所有作者閱讀並批準了手稿的最終版本。

相應的作者

對應到蘇珊娜埃斯波西托．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

該評論的發表得到了意大利佩魯賈Ospedale Santa Maria della Misericordia倫理委員會的批準。從審查中提到的每個患者的父母或法定監護人處獲得書麵知情同意，年齡為> 8歲的兒童簽字確認他們的同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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