既往未確診的甲基丙二酸尿伴同型半胱氨酸尿(cblC型)在幼兒中表現為肺動脈高壓和aHUS的良好病程:一例報告

背景

鈷胺素C (cblC)缺陷是維生素B12代謝最常見的先天性錯誤，常引起嚴重的神經、腎、胃腸和血液係統症狀。以肺動脈高壓(PAH)和非典型溶血性尿毒症綜合征(aHUS)發病是罕見的。

案例展示

我們描述了一個2歲的孩子，以前健康狀況良好，入院時出現嚴重的呼吸道症狀，臨床情況迅速惡化，O₂去飽和和掌足底水腫。患者表現為多環芳烴，實驗室檢查結果與aHUS相符。cblC缺陷，一種先天性代謝錯誤，被確定為所有症狀(心髒、呼吸和腎髒受累)的原因。新生兒先天性代謝異常篩查結果為陰性。

肌內注射羥鈷胺素(IM OHCbl)、口服甜菜堿以及利尿劑和抗高血壓全身和肺部藥物對症治療後，心髒和全身症狀均有顯著改善。

結論

在這種cblC缺陷的情況下，代謝治療完全恢複了aHUS和PAH的症狀。病程是有利的，預後是我們對未來的預見。

鈷胺素C缺陷(cblC)是最常見的鈷胺素代謝先天性錯誤，估計發病率約為1:10萬活產[1］．發病通常在生命早期，最突出的表現為嚴重的神經功能障礙，如低張力、癲癇、發育不良、易怒，最終昏迷、小頭畸形或眼部、血液、腎髒和胃腸體征。近年來報道了一些以肺動脈高壓(PAH)為主要症狀的非典型溶血性尿毒症綜合征(aHUS)。

經右心導管檢查，PAH定義為平均肺動脈壓(mPAP) > 25 mmHg。兒童多環芳烴預後較差，3年平均死亡率為25% [2］．

aHUS是一種罕見的危及生命的疾病，與不受調節的補體激活引起的血栓性微血管病(TMA)有關，涉及多器官，如腎髒、大腦、肺、胃腸道和心血管係統。

在本文中，我們描述了一例伴有嚴重呼吸和腎髒症狀的aHUS-cblC缺陷患兒的臨床表現、診斷過程、治療和隨訪，該患兒對代謝治療反應積極。

一名兩歲男童因持續一個月的疲勞惡化和食欲不振而入院。他是由非血緣關係的健康父母所生;妊娠、分娩及新生兒病程均無異常。生長、神經和認知發育正常。串聯質譜進行的新生兒擴展篩查正常:血漿丙酰肉堿為1.8微mol/l(正常值< 3.3)，丙酰肉堿/乙酰肉堿比值為0.13(正常值0.02-0.21)。心髒或代謝性疾病家族史陰性。

患者呼吸頻率60/min，飽和度85%，掌足底水腫。胸部x線示心髒影增大，肺間質受累。不久，臨床惡化，出現青紫，O₂高血壓(140/90 mmHg)。

心髒評估

右側收縮期雜音明顯。心電圖顯示竇性心動過速伴右心室肥厚和負荷過重;超聲心動圖顯示右心室嚴重增大，心室功能差，室間隔不規則運動(圖2)。1）;根據三尖瓣功能不全速度計算的肺壓率導致升高:107 mmHg(圖。2）;左心房容積正常，左心室肥厚。對全體性和肺動脈高壓均立即給予阿替洛爾/氨氯地平和西地那非治療，僅能部分改善症狀。

實驗室結果

血液檢查為溶血性尿毒症綜合征(HUS)，伴大細胞性貧血(血紅蛋白9.0 g/dl，正常值[nv] 10.7-13.4;MCV 86.1 ft.， nv 75-85)，血小板減少症(血小板計數40000 × 103;nv 210-590)，乳酸脫氫酶(高達3000iu /L, nv 192-321)和肌酐(從0.56到1.2 mg/dl, nv 0.2-0.43)，低白蛋白率(2.6 g/dl, nv 3.5-4.5)，極低的珠蛋白水平(< 7.5 mg/dl;nv 30-200)， Coombs試驗(直接和間接)陰性，蛋白尿和血尿;補體血清水平低(C3 69 mg/dl, nv 90-180;C4 9 mg/dl, nv 18-55)。外周血塗片中可見超分節性中性粒細胞和分裂細胞。

溶血性尿毒綜合征是最常見的TMA綜合征之一。TMA的病理特征是血管損傷，表現為小動脈和毛細血管血栓形成，內皮和血管壁特征性異常。兒科TMA最常見的形式是所謂的“典型”溶血性尿毒綜合征，其中血管損傷是由腸道感染引起的誌賀毒素分泌菌株大腸杆菌(STEC)或痢疾．其他常見形式的TMA是非典型溶血性尿毒綜合征(aHUS)和血栓性血小板減少性紫癜(TTP)。後者被排除，因為ADAMTS13活性正常，且不存在自身抗體對ADAMTS13活性的抑製。除代謝性疾病外，檢查並排除aHUS的病因。由於患者有嚴重的心髒受累，故未進行腎髒組織學檢查。

代謝評估

開始了先天性錯誤代謝性疾病的檢查，結果表明:血漿總同型半胱氨酸(tHCy)(74微mol/l, nv < 15)、血漿丙酰肉堿(5.64微mol/l, nv 0.86)、血清甲基丙二酸(138微mol/l, nv < 1)和尿甲基丙二酸(919 mM/mol, n.v < 2)水平高;葉酸和維生素B12的正常含量根據甲基丙二酸血症和同型半胱氨酸尿的診斷，患兒開始接受IM OHCbl(肌注羥鈷胺素)(1 mg/天)、口服甜菜堿(250 mg/kg/天)、葉酸(3.75 mg/天)和肉堿(50 mg/kg/天)治療。治療效果顯著:15天後血漿丙酰肉堿正常(0.74微mol/l, nv 0.86)，血清甲基丙二酸為0.92微mol/l (nv < 1)， tHCy為20微mol/l (nv < 15)。

對MMACHC基因進行分子分析:發現複合雜合子c.271-272dupA(移碼突變)/c.347，證實cblC缺陷T >c(錯義突變)通常與遲發型cblC缺陷相關。

結果和隨訪

10天後停用西地那非，僅維持依那普利輕度抗高血壓治療，6個月後停用。經過兩年的隨訪，孩子現在健康狀況良好，生長發育正常，精神和神經發育正常，沒有發現行為問題。我們每6個月進行眼部檢查，未發現眼部黃斑病變。目前的治療包括IM OHCbl 1 mg/天，口服甜菜堿(200 mg/kg/天)，葉酸(3.75 mg/天)和肉堿(50 mg/kg/天)。血壓在正常範圍內;超聲心動圖顯示心腔尺寸、厚度正常，三尖瓣呈大陸狀。最後一次臨床評估的實驗室檢查結果正常，特別是血漿tHCy(11.6微mol/l)、血漿氨基酸和血漿酰基肉堿。血清甲基丙二酸為1.5微mol/l。

本例患者受cblC缺陷影響，對代謝治療反應迅速，近期和中期預後良好。遺傳分析表明271-272dupA與c.347具有複合雜合性MMACHC基因的T > C基因型;眾所周知，錯義等位基因和c.271dupA的複合雜合子患者似乎具有較溫和的表型，表明存在殘留的蛋白質功能。雖然通常使用丙酰肉堿的低臨界值(3.3微摩爾/l)，並進行第二級測試(尋找血漿甲基丙二酸)，但對於晚發性形式，可能會發現新生兒篩查陰性[3.］．篩查結果異常的新生兒進行二級檢測。它是在原始血液點上進行的二級測試，以便在最佳操作條件下找到目標分析物。在新生兒篩查項目中引入二級檢測，減少了因實驗室分析增加而導致的假陽性數量。然而，正如本例所示，直到今天，新生兒篩查的陰性還不足以完全排除cblC缺陷。

cblC缺陷的嚴重並發症是TMA, TMA是一種典型的血管損傷，伴小動脈和毛細血管血栓形成，在aHUS和PAH患者的腎和肺中均有發現[4］．

首先，Van Hove等人在2002年報道了兩個患有cblC缺陷和晚發性TMA的兄弟姐妹，他們都表現出腎衰竭，並在羥鈷胺素和甜菜堿強化治療後迅速反應[5］．

直到最近，多環芳烴才被強調為受aHUS-cblC缺陷影響的年輕患者的急性並發症和死亡原因。事實上，PAH是基於臨床、放射學和超聲心動圖結果對患者進行的首次診斷。多環芳烴少見於兒童期，多局限於新生兒，因胎兒循環持續或繼發於先天性心髒病[6，7];不論是原發或繼發於其他疾病，都可能是死亡原因[2］．

在最近的ESC指南中，多環芳烴的分類提到了一些繼發於代謝性疾病的形式，但沒有提到甲基丙二酸尿伴同型半胱氨酸尿cblc型[8)(表1）.

截至目前，鮮有文獻報道cblC缺損中PAH合並aHUS的情況。2009年，Profitlich等人首次描述了一例已知cblC缺陷的3歲兒童，表現為右心衰和PAH，經積極的醫療管理後完全康複[9］．與此病例相比，我們的患者之前完全無症狀，新生兒篩查陰性使診斷過程複雜化。

同一組報告了10例cblC缺陷患者的超聲心動圖數據的回顧性分析:其中5例表現為結構性心髒缺陷，但隻有1例表現為PAH [10］．

Kömhoff等在2013年報道了5例多環芳烴、溶血性尿毒綜合征和cblC缺乏症患兒的病例係列，發病年齡在1.5-14歲之間，進展不利[4］．2013年Iodice等報道了cblC缺陷的主要症狀為分離性PAH [11]和Gunduz等，2014年[12]，分別描述了兩例盡管開始了相同的維生素治療，但結果不同的cblC缺陷。所有這些病例的基因型都與我們的孩子一樣，與晚發性甲基丙二酸尿和同型半胱氨酸尿相關。

Beck等人在2016年的一項最新研究[13]回顧了36例伴有cblC缺陷的腎髒疾病患者的生化、遺傳、臨床和組織病理學數據:2/3的患者表現為aHUS, 16例腎活檢顯示可歸因於TMA的病變。14例患者出現心髒受累，其中7例診斷為PAH, 4例死亡。

最近，Barlas等人描述了一例伴有補體調節異常的has - cblc缺陷的嬰兒。在這種情況下，分析了發病機製，因為不響應適當的代謝治療。患兒隨後接受埃庫珠單抗治療，效果良好[14］．

總之，觀察相同的缺陷如何與不同的症狀相關聯是很有趣的。血漿tHCy高值、甲基代謝受損和氧化應激可能是神經、心血管和腎髒並發症的主要病理生理機製，但目前尚不清楚臨床譜、治療反應和預後的極端變異性的原因。然而，這裏的病例顯示，這些並發症的可逆性與適當和及時的治療。

據我們所知，這是少數報道的cblC缺陷在兒童早期同時表現為aHUS和PAH的病例之一，結果良好，隨著時間的推移穩定。

因此，如果兒童同時伴有PAH和aHUS，我們建議考慮cblC缺陷。這是一種可治療的先天性鈷胺素代謝缺陷，早期用IM OHCbl和口服甜菜堿進行特異性治療可對結果產生積極影響。

ADAMTS13:

一種具有血栓反應蛋白1基序的分解素和金屬蛋白酶(家族第13個成員)

摘要:

非典型溶血性尿毒症綜合征

cblC:

氰鈷胺素C

溶血性尿毒綜合征:

溶血性尿毒症綜合征

IM OHCbl:

肌內羥鈷胺素

MMACHC:

甲基丙二酸尿(鈷胺素缺乏症)cblC型伴同型半胱氨酸尿基因

多環芳烴:

肺動脈高壓

STEC:

誌賀產毒大腸杆菌

血漿總高半胱氨酸水平:

血漿總同型半胱氨酸

TMA,

血栓性微血管病

TTP:

血小板減少性紫癜

作者及隸屬關係

1. 安娜梅耶兒童大學醫院兒科心髒病科，Viale Pieraccini, 24,50139，佛羅倫薩，意大利

   盧西亞諾·德·西蒙

2. 佛羅倫薩大學，安娜梅耶兒童大學醫院，意大利佛羅倫薩50139，兒科研究生院

   勞拉Capirchio

3. 安娜梅耶兒童大學醫院腎內科和透析科，50139，佛羅倫薩，意大利

   Rosa Maria Roperto & Paola Romagnani

4. 安娜梅耶兒童大學醫院神經科學科代謝和肌肉單元，50139，意大利佛羅倫薩

   米歇爾·薩奇尼和瑪麗亞·愛麗絲·多納蒂

5. 佛羅倫薩大學安娜·梅耶兒童大學醫院健康科學係，意大利佛羅倫薩50139

   毛裏齊奧·德·馬蒂諾

貢獻

LDS和LC對研究進行了概念化和設計，起草了最初的手稿，審查、修改和批準了提交的最終手稿。RMR和PR在診斷過程中起主要作用;對稿件進行審閱和修改，對提交的最終稿件予以批準。MS和MAD對病例的代謝和遺傳方麵進行了深入研究，並對稿件進行了審閱和修改，最終通過了提交的稿件。MdM對提交的最終稿件進行監督和批準。所有作者都同意提交的最終手稿，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到盧西亞諾·德·西蒙．

倫理批準並同意參與

不適用

發表同意書

不適用

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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