easypod™設備改善生長激素治療依從性:意大利一家中心的經驗

背景

降低重組人生長激素(r-hGH)治療療效的最重要弱點之一是依從性低，尤其是在年輕患者中。本研究計劃使用easypod™描述現實生活環境中r-hGH治療療效和依從性之間的相關性。

方法

40名年齡小於18歲的患者，受r-hGH可用並使用r-hGH easypod™治療的臨床狀況影響，參加了一項回顧性、觀察性、真實數據的單中心試驗。研究設計回顧性收集了通過向患者及其父母提出的問卷收集的記錄，並與新一代電子設備r-hGH easypod™的注冊數據進行比較。收集了注射次數和劑量，並用於評估注射生長激素劑量的百分比，以衡量治療依從性。根據臨床實踐，比較基線與隨訪時r-hGH治療效果的標準差評分(SDS)。

結果

平均治療依從性為92.20%，與患者年齡呈負相關(R=−0.358,p= 0.023)，且10 ~ 13歲患者亞組顯著增高。治療依從性與治療年限呈負相關(R=−0.453,p= 0.003)和r-hGH的服用次數(R=−0.392,p= 0.012)。然而，身高的增加與治療依從性沒有顯著的相關性(R=−0.067,p= 0.683)。

結論

兒童和青少年患者由於不同的臨床條件生長激素缺乏顯示高依從性r-hGH治療的easypod™測試。Easypod™可作為一種重要的設備，用於控製患者在日常治療中對昂貴藥物的依從性。

自1985年以來，重組人生長激素(r-hGH)被廣泛應用於多種生長障礙的治療[1，2］．在意大利，r-hGH表現為生長激素缺乏(GHD)、特納綜合征(TS)、與SHOX缺陷相關的矮小身材、出生時小於胎齡的矮小兒童(SGA)、慢性腎功能衰竭(CRF)和普瑞德-威利綜合征[3.］．這種治療主要用於兒童和青少年，生長改善指標一般用於評估治療效果。雖然眾所周知，早期r-hGH治療可以改善最終身高，但缺乏堅持治療可能會阻礙生長潛力[4，5］．因此，堅持治療仍然是影響成功結果的最重要因素，在絕大多數慢性治療中也是如此[6］．事實上，低依從性是決定r-hGH治療減少生長增長和增加醫療費用的一個重要因素[7］．

長期慢性治療的特點是依從性低。再一次，r-hGH治療往往是負擔次優堅持，特別是在兒科人群。一些研究報告稱，多達一半的患者通常沒有完全依從[8］．這種療法需要每天進行皮下注射，而且兒童每天服用r-hGH的工作量很大，無法達到提高身高的最終目標[4，5］．這種差異通常被稱為“治療疲勞”，可能會對堅持治療產生負麵影響，尤其是兒童和青少年[9］．到目前為止，文獻中已經提出了幾種策略來改善患者的依從性和增強自我給藥[8］．改進裝置的簡單、方便、對患者和家長進行適當的教育和培訓是提高依從性的必要條件[10］．然而，主要的臨床挑戰仍然是不可能準確地衡量治療依從性[9，11］．準確監測治療仍然是新治療設備的主要目標[6］．事實上，對患者依從性的完整評估可以讓臨床醫生從生長反應次優的可能原因中排除依從性差，從而推動進一步的治療調整和隨訪的確切間隔。

目前，市麵上有幾種設備，r-hGH化合物也得到了改進，用更人性化的設備針頭取代了傳統注射器[12］．這些創新試圖通過簡化注射、減少疼痛、提高便捷性和患者可接受性來改善依從性[13，14，15，16］．電子自動注射裝置easypod™，具有幾個特點，提高了設備的簡單，舒適和方便，如預先設定劑量，可調節注射設置，一個電子皮膚傳感器，能夠區分患者的皮膚和其他人的皮膚[17］．此外，easypod™可以準確監測治療依從性，自動記錄注射時間的注射日記[17］．這些數據可由患者和通過遠程訪問跟蹤患者的臨床醫生獲得[17］．

盡管這些努力減少了治療的不適和挑戰，r-hGH治療在兒科人群中仍然是次優的，因為缺乏一種可靠的方法能夠全麵評估不良依從性的所有可能原因。本研究的主要目的是評估r-hGH治療依從性，在隨訪期間使用easypod™對兒童和青少年進行治療。次要終點:研究r-hGH在促進生長和身高增加方麵的療效，同時考慮療效和治療依從性;限製國家衛生係統中涉及昂貴療法的浪費;優化GH治療，提高患者輔助質量。

研究設計

一項基於真實世界數據的回顧性、觀察性單中心研究在G。迪克裏斯蒂娜兒童醫院，阿納斯，巴勒莫，意大利。研究對象為2009年至2016年期間使用電子設備easypod™接受r-hGH治療的所有兒童和青少年。因此，r-hGH的治療和劑量根據臨床實踐提供。年齡在18歲以下且確診為生長激素缺乏的患者被納入研究，至少每隔1個月進行兩次生長激素刺激試驗。此外，r-hGH治療被批準的患者被納入，如孤立性生長激素缺乏、SGA、慢性腎功能衰竭和特納綜合征。

患者及其父母均被告知研究範圍和設計。所有患者及家長均獲得知情同意。

研究設計提供了電子設備easypod™從2009年到2016年記錄的回顧性數據。收集並分析注射次數和劑量，使用以下公式計算治療依從率:

在基線時，即治療開始前和適當的隨訪後收集數據，根據臨床實踐，每個患者的隨訪時間不同。

滿意度調查問卷

創建了一個簡單的滿意度問卷，專門評估與治療相關的幾個項目(表1)．

Anthropometrical參數

考慮到身高與基線的標準差(SD)的變化，采用隨訪時的身高增長來評估治療效果。

高度測量使用Harpenden體育場計(Crosswell, Crymych, Pembs。， sa41 3uf, uk)。身高百分比的評估使用文獻中意大利生長圖表[18，用坦納圖表計算的增長速度[19]，而通過Greulich-Pyle方法得出的骨骼年齡[20.］．

激素測量

測定血清IGF-1水平，通過單一放射免疫分析評價治療效果。測量促甲狀腺激素(TSH)、遊離三碘甲狀腺原氨酸(fT3)、遊離四碘甲狀腺原氨酸(fT4)、胰島素、葡萄糖、血細胞計數和肝腎功能，以考慮治療的安全性。

統計分析

患者按性別、年齡和治療時間進行分類。

治療依從性與收集的參數之間的相關性采用Pearson相關性。考慮基線和隨訪結束時的身高標準差來評估治療效果。

亞組分析將患者按年齡分為3組:5 ~ 9歲14例，10 ~ 13歲15例，14歲以上11例。根據治療方案分為A組(7次/周)和B組(6次/周)。年齡亞組間差異采用Fisher精確檢驗。

所有變量均采用安德森-達令正態分布檢驗。所有變量均以均數±標準差表示。

采用Pearson積矩相關係數(Pearson乘積矩相關係數)計算所分析參數(生理發育、臨床、問卷個人記錄、激素數據)之間的線性相關程度。

認為有統計學意義p小於0.05。使用“MiniTAB release 13.1 Statistical Software”進行計算。

40例接受r-hGH治療的年輕患者入選，平均年齡為11.2歲+2.3年(表2)．其中男性27例(67.5%)，女性13例(32.5%)。75%的患者在入組時處於青春期前，而25%的患者在基線時已進入青春期。26例為孤立性生長激素缺乏(65%)，9例為SGA(22.5%)， 5例為女童(12.5%)。R-hGH治療在2.51 - 15.1歲之間開始(平均年齡8.65 + 2.81歲)。

治療依從性

平均治療依從性為92.2%，與患者年齡呈負相關(R=−0.358,p= 0.023)，且10 ~ 13歲亞組明顯高於9歲以下或14歲以上亞組(p< 0.001;96.43%分別為92.42%和82.28%)。

治療依從性與治療年限呈負相關(R=−0.453,p= 0.003)(圖1)．治療1年的患者的依從性更高(n= 13, 96.0%)，治療2-4年的患者(n= 17,94.7%)，與治療超過4年的患者相比(n= 10,83.9%)，雖然沒有顯著差異(p= 0.385)。此外，青春期前開始治療的患者依從性相似(n= 33, 92.23%)和青春期發病後開始治療的患者(n= 7,92.0%) (p= 0.956)。

每周注射6天的患者與每周注射7天的患者(89.8%)相比，治療依從性更高(97.26%)。平均治療依從性與r-hGH劑量(R=−0.392,p= 0.012)(圖2)．

治療的功效

在平均隨訪2.41後，最終身高增加+1.86年，雖然沒有統計學意義(p>(表0.05)2)．其中，平均身高增加0.61 SD，變化範圍為−2.56+1.10 SD ~−1.95+1.24 SD(表2)．此外，隨訪後生長速度顯著提高(p= 0.004)(表2)．然而，身高的增加與患者的年齡無關，也與治療開始時的年齡無關。R= 0.301,p= 0.059)。身高的改善僅與親本身高指標(R= 0.487,p= 0.002)。

r-hGH治療期間的治療效果被認為是身高增加，與治療依從性無關(R=−0.067,p= 0.683)。治療依從性與IGF-1血清水平顯著相關(R=−0.398,p= 0.032)，與最終高度和生長速度無關(R= 0.184,p= 0.340,R= 0.161,p分別為= 0.422)。最後，生長速度與治療依從性直接相關(R= 0.325,p= 0.044)(圖3.)的研究表明，依從性越高的兒童生長速度越快。

問卷調查評估

所有家長和患者宣布接受關於治療範圍和管理方式的明確和完整的信息(100%)。同樣，所有患者和家長都表示easypod™易於使用(100%)。

通過對依從性的電子評估和問卷回答進行比較，有26例(65.0%)患者使用了比easypod™記錄的更低的skip劑量，相反，有5例(12.5%)患者使用了更高的skip劑量。因此，9名患者(22.5%)提到的跳過劑量數字等於電子設備記錄的劑量。一般來說，父母平均跳過劑量是每月1.3劑，盡管考慮到easypod™數據，增加到每月2.5劑。這一結果表明，使用電子設備的重要性，能夠客觀數據的治療依從性。從遺漏劑量的原因來看，主要是由於家庭旅行(n= 7)，其次是疲勞(n= 6)，健忘(n= 5)、疾病(n= 5)、衰竭針或器械(n= 4)和easypod™(n= 2)。35%接受治療的病人(n= 14)指注射部位有困難或不適，而隻有5% (n= 2)牽涉性疼痛。疼痛程度似乎與治療依從性呈負相關，但在統計上並不顯著(R=−0.289,p= 0.071)。

17.5%的患者使用r-hGH (n= 7)， 65.0% (n= 26例)，17.5% (n= 7)。自我注射r-hGH的患者的依從性(80.9%)明顯低於父母治療的患者(95.2%)(p= 0.002)。隻有37.5% (n= 15)的患者使用了所有可能的注射部位，而32.5% (n13)至少有一處被拒絕(一般為腹部)，12.5% (n= 5)拒收兩處及17.5% (n= 7)隻使用其中一個可能的注射部位。拒絕注射部位的數目與治療依從性呈負相關(R=−0.520,p= 0.011)(圖4)．最後，父母的“教育水平”與治療依從性沒有統計上的顯著相關性。

綜合考慮整體滿意度，24例患者對取得的效果滿意度較高(60.0%)。12例患者表示滿意(30.0%)，3例患者表示滿意(7.5%)，僅有1例患者表示不滿意(2.5%)。

這項基於真實數據的回顧性觀察研究展示了意大利一家中心使用easypod™電子設備治療年輕患者生長激素缺乏的經驗。研究表明，兒童和青少年時期r-hGH治療依從性高。該裝置自動報告顯示，平均依從性為92.2%，顯著高於r-hGH給藥良好依從性的最低百分比(85%)[21］．此外，電子設備的數據登記允許顯示35%的患者錯誤地轉述他們的治療堅持。因此，easypod™允許以較低的繼電器誤差率獲得高的堅持度。因此，Bozzola等人此前發現，824名兒童平均堅持r-hGH治療的比例為87.5%，其中84.3%的病例中，easypod™收集的數據與患者/家長傳遞的數據一致[22］．此外，根據醫生報告的依從性，來自美國生長激素注冊的數據表明，76-85%的患者每月遺漏0-3劑[4］．所有這些結果證實了通過電子設備測量堅持的重要性，繞過潛在的繼電器誤差。Easypod™是r-hGH治療領域取得的最新進展之一，可能是獲得這些成就的最佳選擇。此外，所有參與本研究的患者和家長都認為該設備使用快捷、方便、舒適。

醫生鼓勵所有患者和家長接受r-hGH治療，並向他們解釋r-hGH治療對生長和全球健康的好處。在每次對照訪視時，他們被鼓勵與醫生討論與r-hGH治療有關的恐懼和麻煩。通過問卷中設置的特別點來評估社會經濟水平和家長教育程度的影響，通過簡單的問卷語言和個性化試驗來最小化;後者一直致力於每個naïve患者和他們的父母，它是由專業和專門的護士提供。

盡管有了這些改進，但堅持治療的程度還不完全，這給確定堅持治療不良的多方麵原因帶來了挑戰[23］．

這項研究證實了在兒童和青少年治療慢性疾病的困難。然而，堅持治療和病人年齡之間的反比關係是有爭議的。增加患者的年齡，降低依從性是發現，建議困難管理GH缺乏，特別是在青春期。這證實了青少年難以接受患上慢性病的想法，這使他們與同齡人“不同”。特別是在青春期，患者開始照顧自己的健康，他們必須接受自己的潛在疾病，他們來自童年時期長期的治療[5］．所有這些挑戰都應該在r-hGH治療的管理中加以考慮。在我們的小組中，10-13歲的患者依從性最高，而老年人和年輕患者依從性都較低[5］．然而，依從性的百分比逐漸降低，增加了治療周期。相同劑量的治療，每周分成6天，似乎比完整的每周方案更好的耐受性。因此，對患者的環境和治療方案的綜合評估應該是強製性的，以提高臨床實踐中的依從性和療效。

此前的幾項前瞻性介入研究證實了r-hGH在理想和嚴格控製條件下的療效[1，2］．然而，眾所周知，介入研究的內部效度很高，即使外部效度降低，需要在臨床實踐中證實數據[24］．我們基於現實生活中的方法對兒童和青少年生長激素缺乏進行了一項觀察性研究，使用真實的數據，證實了r-hGH的療效和有效性，與基線身高相比，平均身高增加了0.60個標準差。雖然這種增加在統計上不顯著，但符合r-hGH處理反應良好的定義，即當身高增加超過0.3-0.5 SD [25，26］．因此，我們證實了r-hGH對孤立性生長激素缺乏、SGA、慢性腎功能衰竭和特納綜合征患者的療效，盡管我們不能根據原發病將患者分為不同的組，因為某些亞組的數量減少了。然而，在我們的患者中，身高的增加與堅持治療無關，這與之前使用easypod™的研究不同[27]，盡管它與IGF-1血清水平相關。

患者在不同的治療期開始青春期;有些患者在治療開始時就開始了，有些患者在治療幾年後就開始了，可能會影響治療期間身高增加的統計意義。這些差異可能影響生長激素缺乏患者的生長，其診斷與國際協議一致。所有患者均表現為病理性身材矮小、生長速度慢、骨齡延遲，並經兩項病理檢查證實(GH < 8ng /ml)。

這些結果可以解釋為高依從率，超過85%，在研究中發現，這保證了適當的生長速度。因此，IGF-1在治療期間明顯升高，保持在正常範圍內。最終身高顯示出與目標身高的顯著相關性，表明父母身高可能在GH缺乏的環境中發揮主要作用，盡管這在文獻中存在爭議。事實上，一些研究表明r-hGH治療後的最終高度比先天性腎上腺增生的目標更高[28］．相反，在普瑞德-威利綜合征中沒有發現相關性[29］．需要進一步設計適當的研究來更好地理解遺傳背景對最終身高的作用，如生長激素缺乏與SHOX缺乏相關的兒童[30.］．

最後，當父母提供劑量，當沒有疼痛發生，當所有注射地點都被選擇時，達到了最高的治療依從性。這些結果來自專門設計的問卷調查，以篩選r-hGH治療滿意度，表明父母和患者需要信息和培訓來提高治療依從性。再次，在慢性每日r-hGH治療中，堅持治療的多因素特征得到了證實。然而，在這種情況下，藥物經濟學評估是必要的，以比較r-hGH的使用劑量、遺漏的劑量和治療的療效。為此目的，一種能夠識別依從性差的患者的電子設備在旨在繞過r-hGH治療的所有挑戰的全球戰略中是根本的。

我們的研究的特點是使用真實的單中心方法評估r-hGH治療的療效和依從性。此外，使用問卷和電子設備對堅持治療進行完整的評估，可以確認堅持治療的多因素性質。

注射記錄係統和easypod™監測實際接受者治療的可能性可以提高醫生監測r-hGH依從性的能力。

此外，r-hGH治療是一種昂貴的治療，在意大利，國家衛生係統為治療授權的疾病提供保障。這種情況需要精確的監督，以最終減少浪費和控製成本。這些目標有助於優化r-hGH治療，並使這種昂貴的療法適用於所有需要的患者。

向我們的患者提出的問卷可以用來增加對r-hGH治療依從性的監測，並防止降低依從性的潛在原因。然而，問卷答案和easypod™記錄之間的不一致導致選擇電子設備來獲得給藥劑量的真實報告。

然而，我們的研究的主要限製是納入的患者數量少和缺乏對照組。對於數量有限的非生長激素缺乏症患者，不同疾病患者對r-hGH治療依從性的比較無法進行統計評估。

此外，患者和家長都知道，在研究過程中對依從性進行了監測，並知道良好的依從性會影響最終的身高。未來基於真實世界數據的更大的多中心觀察性試驗應該有助於更好地理解和描述r-hGH治療的有效性和依從性。

總之，easypod™是一種電子設備，能夠監測生長激素缺乏兒童和青少年以及需要其他昂貴治療的患者的日常r-hGH治療的依從性，這些患者需要依從性和監測。

CRF:

慢性腎功能衰竭

GHD:

生長激素缺乏症

GHD: r-hGH:

重組人生長激素

SDS:

標準偏差的分數

SGA:

對於胎齡來說太小了。

TS:

特納綜合征

資金

作者聲明他們沒有為報道的研究提供資金。

數據和材料的可用性

數據可用於編輯器。

作者和聯係

1. 大學部門Pro.Sa.M.I。“G。D 'Alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   Maria Cristina Maggio, Beatrice Vergara和Giovanni Corsello

2. 意大利巴勒莫“奧佩達裏·裏烏尼蒂索菲亞-切維洛別墅”內分泌科

   保羅Porcelli

貢獻

MCM準備研究設計，分析統計數據，撰寫論文;BV收集所有患者的問卷;PP和GC選擇患者。所有作者均認可最終稿件的提交，並對稿件負全部責任。

相應的作者

對應到瑪麗亞克裏斯蒂娜Maggio．

倫理認可和同意參與

“不適用”(根據當地法規，不需要，因為數據是由電子設備收集的，編程來注冊所描述的數據)。

同意出版

患者的醫院文件中包括一份患者父母的書麵同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有上述研究的資金支持，他們也沒有競爭利益。

這項研究的摘要發表在2017年9月舉行的第10屆國際兒科內分泌會議個人摘要上。在摘要中，我們隻包括了這項工作的初步結果。

出版商的注意

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再版和權限