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1例複雜環6號染色體導致的智力障礙和畸形兒童:分子機製的鑒定及文獻複習

beplay怎么下载安装體積44文章編號:114（2018）引用這篇文章

摘要

背景

環染色體6 (r(6))是一種罕見的疾病，主要發生在“從頭”事件。盡管如此，在r(6)例病例中報告了廣泛的表型譜，這取決於斷點、涉及區域的大小、複製數的改變和由於r(6)丟失而具有r(6)和/或單體6的細胞的嵌合性。

案例展示

一名11歲男性因發育遲緩、智力障礙和小頭畸形症就診。體格檢查還發現身材矮小和多種麵部畸形。顯帶細胞遺傳學研究顯示mos 46,XY,r(6)(p25.3q27)[54]/45,XY，-6[13]/46,XY,r(6)(::p25.3→q27::p25.3→q27::)[13]/46,XY[6]/47,XY,r(6)(p25.3q27)×2[2]dn。此外，分子核型分析和分子細胞遺傳學證實了斷點，並在6p25.3處標記了1.3 Mb的連續重複。

結論

目前的研究已經準確地確定了由環狀染色體形成引起的拷貝數改變。回顧文獻表明，半合子表達真沸點6q27~qter的基因可能是導致該表型的根本原因。盡管有大量關於基因組變異的報道，但6例病例的表型相關性和臨床嚴重程度仍然存在很大差異。

背景

環染色體6 (r(6))是一種極其罕見的疾病，由Moore等人在1973年首次描述。[1］．自那時起，已報道了30例這種情況的患者[2］．環染色體的形成通常是由於兩個染色體臂的末端部分斷裂，隨後是斷裂末端的融合。或者，它們也可以通過次端粒序列的結合或端粒-端粒融合而不缺失而形成完整的環狀染色體。這種沒有明顯顯著遺傳物質損失的完整環已在具有正常表型的個體中被描述過[3.］．環狀染色體形成的其他機製，如末端缺失和/或因inv- up-del重排引起的連續倒置複製，也在文獻中被提出[4，5，6]，最近發色症也被認為是這類病例的可能原因[7］．

即使是罕見的，廣泛的表型變異性在所有常染色體環染色體的情況下被觀察到。經常檢測到先天性心髒缺陷、智力障礙、小頭畸形、麵部畸形、發育不良以及眼、聽覺和中樞神經係統的各種異常[8］．

在本研究中，對臨床異常的11歲男性的嵌合r(6)進行了詳細的特征描述，並與文獻中的病例進行了比較，以分享一些關於基因型-表型相關性的新見解。

案例展示

一名11歲男性因發育遲緩、智力障礙和小頭畸形而被轉介作進一步診斷。他是明顯健康的非血緣父母所生的第一個孩子。該母親懷孕期間平安無事，沒有產前接觸酒精、毒品或煙草的曆史。雖然他的兄弟姐妹(7歲的弟弟和3歲的妹妹)在表型上是正常的，但他的表姐有小頭畸形和智力障礙。未對受感染的表姐妹進行調查。

先證者為正常陰道分娩。出生體重1.5 kg，頭圍33 cm。出生時的阿普加評分在正常範圍內。患者在大約1.5歲時可以無支撐地坐著。2歲時可獨立站立，2.5歲時可獨立行走。他的語言發育遲緩。他不能說句子，甚至在發病時(11年)也不能實現適當的排便和膀胱控製。身高108 cm，體重14.5 kg(低於10百分位);頭圍(離岸金融中心;枕額圍42厘米(低於第三百分位)。 The proband portrayed short stature and microcephaly with developmental delay. The facial dysmorphism showed long face, small chin, large protruding ears, slightly upturned eyes, sparse eyebrows, large bulbous nose and thin upper lip (Fig.1而且b)．在體檢中還發現語言障礙、陰莖弓和骶窩。他的呼吸、心血管和腹部檢查均無明顯異常。中樞神經係統檢查顯示智力障礙、語言發育遲緩和多動。他的語言和認知發展比他的運動裏程碑更滯後，學習成績也很差。血清促甲狀腺激素(TSH)和生長激素(GH)水平正常。磁共振成像(MRI;在10歲時進行)顯示額葉和頂葉脫髓鞘(圖。2)．腹部、骨盆超聲檢查正常，超聲心動圖及眼科檢查正常。

圖1
圖1

一個而且b先證者的麵部表型

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圖2
圖2

MRI顯示雙側額頂葉白質改變

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根據機構倫理委員會根據《赫爾辛基宣言》的需要，采集樣本並取得書麵知情同意。對患者進行72 h淋巴細胞培養和標準gtg顯帶染色體分析。根據國際人類細胞遺傳學命名係統(ISCN 2016)對核型進行解釋[9]隨著mos 46, XY, r (6) (p25.3q27) [54] / 45, XY, 6 [13] / 46, XY, r (6) (:: p25.3→問::p25.3→問::)[13]/ 46,XY [6] / 47, XY, r (p25.3q27)×2 (6)[2]dn(無花果。3.)．

圖3
圖3

部分g帶核型顯示在多個細胞係中r(6)的不同模式為mos 46,XY,r(6)(p25.3q27)[54]/45,XY，-6[13]/46,XY,r(6)(::p25.3→q27::p25.3→q27::)[13]/46,XY[6]/47,XY,r(6)(p25.3q27)×2[2]dn

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親本核型正常，證實了r的“從頭”起源(6)。使用Affymetrix CytoScan™750 K陣列進行進一步的分子核型分析。使用染色體分析套件(ChAS)對數據進行分析，發現:arr [GRCh37] 6pterp25.3(156,974_665,234)x1,6p25.3(668,700_1,929,528)x3,6q27qter(170,466,513_170,914,297)×1。換句話說，在6p25.3中有一個整體508 kb的部分末端單體，接著在6p25.3中有一個1.3 Mb的連續重複，在6q27中有一個448 kb的末端缺失。4)．這些結果被熒光原位雜交(FISH)證實，使用商業化的亞端粒探針進行6個月和6個月。由於缺乏相應的位點特異性探針，6p25.3的重複區域無法用其他方法確認。因此，雙環的雙心性質是由著心探針確定的。5)．

圖4
圖4

染色體微陣列顯示在6p25.3中存在次端粒缺失和1.3 Mb的重複

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圖5
圖5

魚的研究顯示一個) 3個信號(綠、藍、紅)證實6號染色體是完整的。b)單信號(藍色)在r(6)證實在兩個手臂的次端粒缺失。c兩個信號(藍色)證實兩個著絲粒存在於一個雙心環中

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討論和結論

環6號染色體是一個罕見的事件，通常發生為“從頭”事件。環染色體的遺傳是非常罕見的，因為它在細胞分裂過程中是不穩定的，在減數分裂過程中有可能丟失環。此外，環狀染色體攜帶者可能因染色體改變而不育。

出生後生長失敗和小頭畸形是任何常染色體環染色體的主要特征;此外，它們往往顯示動態鑲嵌，正如觀察到的目前的情況。r(6)綜合征患者常表現為生長遲緩、麵部畸形和小頭畸形。本病例的其他臨床特征最有可能歸因於r(6)中的隱性重複事件。

與6p或6q末端缺失相關的主要特征包括前眼室發育缺陷、聽力損失、心髒畸形、遠程視功能亢進、臉中部發育不全、低定位耳、發育遲緩、智力障礙、肌張力減退、癲癇、麵部畸形和短頸[10，11］．大多數這些發現與報告中先證者所指出的相似，這表明表型的可變性和嚴重程度可能部分歸因於環的存在和不穩定。文獻中提出了幾種導致這種不穩定性的機製，但沒有合理的解釋[3.，12］．此外，表型的嚴重程度被假設與缺失的大小有關。小頭畸形、麵部畸形和心髒異常在單細胞係異常患者中更為常見;相反，生長遲緩、智力障礙和額葉和頂葉脫髓鞘是額外的異常，在多細胞係中更為常見。

為了建立r(6)的基因型/表型相關性，我們將報告病例的臨床特征與之前報道的r(6)病例進行了比較(見表)1；無花果。6)，利用OMIM數據庫和DECIPHER (https://decipher.sanger.ac.uk/)．

表1環6染色體不同病例臨床特征及細胞遺傳學結果比較
全尺寸表
圖6
圖6

第6號染色體的圖解顯示了先前報道的r(6)病例中缺失和/或重複的基因組區域。斷點分布是基於在有r的病例中看到的分子細胞遺傳學數據(6)。刪除的區域(紅色)和重複的區域(藍色)按1Mb = 3.2 cm的比例顯示。柱狀圖所示的數字表示對應的參考文獻[26，27，28］

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從6pter到6p25.3缺失的508 kb的亞端粒區域包含4個注釋基因:Dusp22, irf4, exoc2, hus1b；IRF4(*601900)是唯一的OMIM疾病基因。幹擾素調節因子4 (IRF4)是T輔助細胞2 (Th2)、Th17和Th9細胞發育所必需的轉錄因子，這些細胞的等位變異影響皮膚/頭發/眼睛色素沉著的變化8。失調的IRF4與淋巴惡性腫瘤有關[29］．

在6p25.3處1.3 Mb的複製段更大，包含更多相關的OMIM基因，每個都有3個拷貝Exoc2, loc285768, foxq1, foxf2, foxc1, gmds, foxcut；FOXC1是其中唯一的病態基因。叉頭箱C1突變;（FOXC1；*601090)與前段發育不良3和Axenfeld Reigen綜合征3型等表型相關。西村等人。[30.他們的研究表明，除了突變和基因劑量增加外，單倍體不足可能會導致眼睛的前房缺陷。後來，雷曼等人。31報告了間質6p25重複之間的關聯FOXC1基因與眼發育異常及青光眼。在報告中的病人的眼科檢查沒有發現任何異常，可能指向一個不太可能的作用額外的拷貝FOXC1單發於此類患者的眼科表現。

除了眼部表現，突變和單倍體不足FOXC1基因也被推測與心髒異常有關[2，32］．但是，似乎沒有報告建議重複。報告中的患者超聲心動圖檢查結果正常。關於遠端6p複製的病理表現的資料很少。Qi等人在2015年的研究中闡述了同樣的研究，並得出結論，該特定區域的拷貝數增加可能是良性的或三倍體不敏感的[33］．

檢測到一個終端刪除(448 kb)(從6q27到6qter)包含Loc154449, dll1, fam120b, mir4644, psmb1, tbp, pdcd2人類帶注釋的基因。其中，tata結合蛋白(TBP)是一種常見的轉錄因子，與幾種多穀氨酰胺疾病的聚集有關;是唯一具有致病潛力的基因[34］．有相當數量的研究假設真沸點作為影響端粒下6q缺失患者表型的潛在候選基因，無論末端缺失的大小[35，36］．此外，一項研究[37在第6號染色體70開放閱讀框中發現了“從頭”錯義突變(C6orf701/14(7.1%)腦室周圍結節性異位、發育遲緩和癲癇患者的全外顯子組測序。此外，作者還沉默了C6orf70和另外兩個基因(phf10和Dll1提示C6orf70在控製神經元遷移中起著重要作用，其單倍體不足或突變導致心室周圍異斜。

發育遲緩、智力障礙、畸形、癲癇發作、肘部和膝蓋凹陷是這類患者的一些主要特征。上述大多數臨床特征在我們的患者中也可見到，這很有可能指向半融合表達真沸點可能與表型的起因有關。除此之外，在先證者中觀察到的發育遲緩、生長遲緩和輕微麵部畸形也可以部分歸因於環染色體的有絲分裂不穩定，作為繼發非整倍體細胞持續產生的來源[3.，25］．目前關於環染色體6的文獻還很缺乏，因此，需要進一步的研究來了解影響這種基因型-表型表現的基因的作用。

縮寫

DLL1:

Delta類典型notch配體1

DUSP22:

雙特異性磷酸酶22

EXOC2:

外包配合物組分2

FAM120B:

序列相似度為120B的族

魚:

熒光原位雜交

FOXC1:

Forkheadbox C1

FOXCUT:

FOXC1上遊成績單

FOXF2:

Forkheadbox F2

FOXQ1:

叉頭盒蛋白Q1

gmd:

6-dehydratase GDP-mannose 4日

HUS1B:

HUS1檢查點鉗組件B

IRF4:

幹擾素調節因子4

ISCN:

國際人類細胞遺傳學命名係統

MIR4644:

4644年微

PDCD2:

程序性細胞死亡2

PSMB1:

蛋白酶體亞基β -1型

r (6):

6號染色體環

SNP:

單核苷酸多態性

真沸點:

tata結合蛋白質

參考文獻

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下載參考

確認

我們要對Krati Shah博士的批判性閱讀表示誠摯的感謝。我們非常感謝病人家屬的友好合作和允許。我們承認古吉拉特邦生物技術項目(GSBTM)[批準號:: GSBTM/MD/PROJECTS/SSA/ 505/4865/2016-17]用於部分支持工作。

資金

這項工作得到了古吉拉特邦生物技術項目(GSBTM)的部分支持。: GSBTM / MD /項目/ SSA / 505/4865/2016-17]。資助機構沒有直接或間接參與研究設計、標本收集、分析、解釋和稿件準備。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

作者信息

作者和聯係

  1. 印度艾哈邁達巴德，焦特布爾加姆路，FRIGE人類遺傳學研究所

    Frenny Sheth, Viraj Shah, Hillary Shah, Stuti Tewari, Sunil Trivedi & Jayesh Sheth

  2. 耶拿大學診所，人類遺傳學研究所，德國耶拿107747

    托馬斯Liehr

  3. 咒語兒童神經病學和癲癇醫院，印度巴瓦那加省卡拉那拉省卡魯巴路arnate綜合大樓3樓，郵編364001

    達瓦Solanki

作者
  1. Frenny Sheth
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  2. 托馬斯Liehr
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  3. Viraj沙
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  4. 希拉裏·沙阿
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  5. Stuti特瓦芮
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  6. 達瓦Solanki
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  7. 蘇尼爾Trivedi
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  8. 可以Sheth
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貢獻

構思和設計實驗:FS。臨床分析:DS。細胞遺傳學和分子分析:FS和TL。撰寫初稿:HS, VS, ST.進行了關鍵性修改並批準了最終版本:JS, ST.所有作者審閱並批準了最終稿。

相應的作者

對應到Frenny Sheth．

道德聲明

倫理批準和同意參與

•本案例已獲得機構倫理委員會[FRIGE人類遺傳學研究所]2016年3月16日批準號FRIGE/IEC/15/2016的批準。這一進程符合《赫爾辛基宣言》。

•在參與調查前獲得家長的知情同意[這符合機構倫理委員會的要求]。

•還獲得了父母的知情同意(這是根據機構倫理委員會的需要)。

同意出版

獲得患者父母的書麵知情同意，公布其臨床細節。書麵同意書的副本可供查閱。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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Sheth, F.， Liehr, T.， Shah, V。et al。1例複雜環6號染色體導致的智力障礙和畸形兒童:分子機製的鑒定及文獻複習。斜體字J Pediatr44114(2018)。https://doi.org/10.1186/s13052-018-0571-0

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關鍵字

  • 分子核型分析
  • 分子細胞遺傳學
  • Haploinsufficiency
  • 環形染色體
  • R (6)

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ISSN: 1824 - 7288

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