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新生兒敗血症的基因組學:靶向BCL11B的has-miR-150在疾病進展中的作用

beplay怎么下载安装體積44文章編號:145（2018）引用這篇文章

摘要

背景

新生兒敗血症是一種炎症性全身綜合征，是早產兒發病和死亡的主要原因。我們分析了E-MTAB-4785的表達譜數據，以揭示疾病的發病機製。

方法

表達譜數據集E-MTAB-4785包含17個膿毒症樣本和19個正常樣本，從ArrayExpress數據庫中獲得。用貝葉斯檢驗方法對差異表達基因(DEGs)進行分析。利用DAVID在線分析工具對樣品進行富集分析。利用STRING數據庫和Cytoscape軟件進行蛋白質-蛋白質相互作用(protein-protein interaction, PPI)網絡和模塊分析。此外，利用Cytoscape軟件構建轉錄因子(TF)-DEG調控網絡。利用miR2Disease和miRWalk 2.0數據庫檢索miRNA-DEG對，利用Cytoscape軟件可視化miRNA-DEG調控網絡。

結果

與正常樣本相比，從膿毒症樣本中共鑒定出275個DEGs。TSPO、MAPK14和ZAP70是PPI網絡中的集線器節點。途徑富集分析表明CEBPB而且MAPK14在TNF信號通路中富集。此外,CEBPB而且- mir - 150嗎可能通過靶向治療新生兒敗血症MAPK14而且BCL11B在監管網絡中。這些基因和miRNA可能是新生兒敗血症臨床治療的新靶點。

結論

TSPO，ZAP70，CEBPB針對MAPK14，- mir - 150嗎針對BCL11B可能影響新生兒敗血症的發病機製。但它們在新生兒敗血症中的作用尚需進一步的實驗研究證實。

背景

新生兒敗血症是一種由嚴重感染(細菌性或病毒性敗血症)確定的炎症性全身性綜合征，由早發性敗血症(EOS)和晚發性敗血症(LOS)組成[1］．本病的主要危險因素是早產、胎膜長時間破裂和出生體重過低[2］．此外，新生兒敗血症是早產兒發病和死亡的主要原因[3.］．因此，研究新生兒敗血症的分子機製對於開發新的治療方法是迫切和重要的。

參與新生兒敗血症機製的關鍵基因和miRNAs已被多項研究報道。例如，白細胞介素(IL)-17A被認為是IL-18介導的損傷的效應因子，通過破壞IL-18/IL-1/IL-17A軸可以改善新生兒敗血症的預後[4］．先前的研究探討胰石蛋白(PSP)，發現PSP是EOS中與降鈣素原結合的潛在生物標誌物[5，6］．過度的CD64被證明是新生兒敗血症患者的一個高度特異性指標，並且CD64可在嬰兒出現感染症狀前利用指數測定LOS [7，8］．米iR-15a / 16是一種miRNA，可能在轉錄後水平的基因表達調控中發揮關鍵作用，被證實對新生兒敗血症的診斷和預後有幫助[9］．盡管有上述研究，但在新生兒敗血症中起作用的基因和miRNAs尚未完全揭示。

2014年，Cernada等人[10]使用全基因組表達譜來評估患有和未患新生兒敗血症的嬰兒之間的表達差異，發現表達譜在新生兒期早期存在差異。然而，他們還沒有進行全麵的生物信息學分析來揭示新生兒敗血症的機製。使用Cernada等人沉積的數據。[10，我們進一步進行了差異表達分析、富集分析、蛋白-蛋白相互作用(PPI)網絡分析和調節網絡分析，以更好或進一步研究一些可能影響新生兒敗血症發生的基因的結構和表達。

材料和方法

微陣列數據

E-MTAB-4785的表達譜數據下載自ArrayExpress數據庫(http://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/)，在Affymetrix基因芯片人類基因1.0 ST陣列(HuGene-1_0-st-v1)平台上進行測序。E-MTAB-4785包括17例新生兒敗血症(胎齡27±2周，出生體重1030±231，男11例，女6例)和19例無新生兒敗血症(胎齡28±2周，出生體重1130±329，男13例，女6例)血液樣本。選取2011年4月至2012年9月在拉菲大學和理工醫院的所有極低出生體重嬰兒。敗血症患兒為有敗血症臨床表現的患兒[11和/或危險因素[12，13]，而非膿毒症嬰兒是指那些沒有臨床感染症狀的嬰兒。在開始使用抗生素前取膿毒症患兒和非膿毒症患兒的靜脈血，保存於−20°C，用於後續RNA提取。E-MTAB-4785的表達譜數據由Cernada等人保存。[10］．Cernada等人的研究獲得了當地機構審查委員會的批準，所有參與者的知情同意由其父母或代表提供。

數據預處理和差異表達基因(DEGs)篩選

原始數據被oligo包讀取後(http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/oligo.html) [14]，使用魯棒多陣列平均(RMA)方法對數據進行預處理[15]，包括背景校正、分位數歸一化和表達式計算。得到探針的平均值作為其對應的共同基因符號的最終基因表達值。貝葉斯檢驗方法[16裝在limma包裹裏(http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/limma.html) [17]用於識別兩組樣品之間的差異。的p-值進行了基於Benjamini & Hochberg方法的多次測試調整[18］．的調整p-value < 0.05 and |log2fold-change (FC)| > 0.585為閾值。

功能和通路富集分析

基因本體(GO，http://www.geneontology.org)計劃從生物過程(BP)、細胞成分(CC)和分子功能(MF)三個方麵描述基因產物[19］．京都基因和基因組百科全書，http://www.genome.ad.jp/kegg/kegg2.html)數據庫不僅涉及基因，還涉及基因的功能信息[20.］．使用DAVID(注釋、可視化和集成發現數據庫，版本6.8)http://david.abcc.ncifcrf.gov)網上工具[21]、GO功能和KEGG通路富集分析。的p-value < 0.05作為截斷準則。

PPI網絡和模塊分析

使用STRING數據庫(10.0版本，http://string-db.org) [22]，以所要求的置信度(綜合得分)> 0.4為閾值，對差異分析進行PPI分析。隨後用Cytoscape軟件(http://www.cytoscape.org/) (23］．基於CytoNCA插件[24在Cytoscape軟件中，分析節點的度中心性(DC)、中介中心性(BC)和緊密中心性(CC)來識別樞紐節點[25］．此外，使用MCODE插件對網絡進行模塊分析[26在Cytoscape軟件中。

監管網絡建設

使用iRegulon插件[27]在Cytoscape軟件中預測PPI網絡中的轉錄因子(TF)-DEG對，以歸一化富集評分(NES) > 3為閾值。然後，利用Cytoscape軟件可視化TF-DEG調節網絡[23］．從mir2疾病(http://www.mir2disease.org/)數據庫(28]，然後從miRWalk 2.0 (http://zmf.umm.uni-heidelberg.de/apps/zmf/mirwalk2/genepub.html)數據庫(29］．將目標基因映射到deg中，篩選膿毒症相關的miRNA-DEG對，然後利用Cytoscape軟件構建miRNA-DEG調控網絡[23］．

結果

度的分析

通過數據預處理，獲得18,718個基因的表達值。與正常樣本相比，膿毒症樣本中共有275個DEGs，其中上調基因180個，下調基因95個。因此，表達上調的基因比表達下調的基因多。

功能和通路富集分析

分別對上調基因進行GO功能分析和KEGG通路富集分析，各分類前5項列於表中1．上調基因富集的術語包括細胞對脂多糖(BP，p= 3.05E-06)，細胞外泌體(CC，p= 3.26E-06)，組蛋白乙酰轉移酶結合(MF，p= 2.54E-03)、TNF信號通路(pathway，p= 3.65 e-06)。同時，表中列出了下調基因富集的前5個術語2包括免疫反應的調節(BP，p= 4.11E-15)， T細胞受體複合體(CC;p= 1.22平台以及;其中包含70 kDa的ζ鏈相關蛋白，ZAP70)，跨膜信號受體活性(MF，p= 4.20E-06)、T細胞受體信號通路(pathway;p= 4.90 e-07;涉及ZAP70)．

表1上調基因富集的功能和途徑
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表2下調基因的功能和富集途徑
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PPI網絡和模塊分析

為DEGs可視化了一個PPI網絡，涉及144個節點和311個相互作用(圖。1)．根據節點的DC、BC和CC評分，轉位蛋白(TSPO)、絲裂原激活蛋白激酶14 (MAPK14)和ZAP70是PPI網絡中的樞紐節點(Table3.)．基於MCODE插件，從PPI網絡中共識別出5個模塊。其中模塊1的相關基因(得分最高，得分= 3.333)主要富集於TNF信號通路(p= 4.59E-03)、癌症通路(p= 5.42E-03)，破骨細胞分化(p= 6.97 e 03)(表4)．

圖1
圖1

為差異表達基因(DEGs)構建了蛋白-蛋白相互作用(PPI)網絡。紅圈和綠菱形分別代表上調基因和下調基因。節點越大，連通性越高。不同的邊色代表不同的模塊(模塊1:黑色;模塊2:黃色;模塊3:深藍色;模塊4:紫色;模塊5:淺藍色)

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表3蛋白質相互作用(PPI)網絡中排名前15位的節點
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表4模塊1相關基因富集通路
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監管網絡分析

從PPI網絡中鑒定出一個TF- deg調控網絡，其中TF CCAAT/增強子結合蛋白(C/EBP)、beta (CEBPB)針對43個deg(如MAPK14)(圖。2)．此外，對參與TF-DEG調控網絡的基因進行通路富集分析，富集的通路包括TNF信號通路(p= 4.89E-07，其中涉及CEBPB而且MAPK14)、愛潑斯坦-巴爾病毒感染(p= 2.09E-04)，破骨細胞分化(p= 5.64 e-04)(表5)．

圖2
圖2

轉錄因子(TF)-差異表達基因(DEG)調控網絡從蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)網絡識別。紅色圓圈、綠色菱形和紅色三角形分別代表上調基因、下調基因和轉錄因子。綠色箭頭和灰色線分別表示TF-DEG調節關係和PPIs

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表5參與轉錄調控網絡的基因富集通路
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根據miR2Disease數據庫，- mir - 150嗎是敗血症相關的miRNA。其次是目標- mir - 150嗎從miRWalk 2.0數據庫下載。靶基因中，有8個基因(其中上調基因3個，下調基因5個;如b細胞CLL/淋巴瘤11B，BCL11B)在本研究中存在差異表達。miRNA-DEG調控網絡如圖所示。3.．

圖3
圖3

has-miR-150及其靶點的microRNA (miRNA)差異表達基因(DEG)調控網絡。紅色圓圈、綠色菱形和黃色三角形分別代表上調基因、下調基因和miRNAs

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討論

在本研究中，與正常樣本相比，膿毒症樣本中有275個DEGs(包括180個上調基因和95個下調基因)。以TSPO、MAPK14和ZAP70為中心節點，根據DC、BC和CC評分，構建DEGs的PPI網絡。此外，從PPI網絡中共篩選了5個模塊。此外,CEBPB-DEG監管網絡和- mir - 150嗎-DEG調控網絡分別構建。

TSPO(也稱為外周苯二氮卓受體)在調節炎症和免疫功能中起作用，其拮抗劑PK-11195可緩解香煙煙霧提取物引起的炎症[30.］．Santoro等證實TSPO配體可以通過神經甾體的生物合成降低膠質細胞中的促炎酶和氧化應激，因此這些化合物可能用於治療炎症性神經病理[31］．MAPK14/p38α信號被認為是整合樹突狀細胞中炎症和TH17分化的有用信號的中心途徑[32］．p38激酶在T細胞和炎症反應中起作用，它介導關鍵炎症調節因子的產生(包括il - 1β；腫瘤壞死因子α；cyclooxygenase-2,cox - 2)通過先天免疫係統的細胞[33］．p38 MAP激酶信號轉導途徑在調節炎症和促炎細胞因子的產生和抑製中起著重要作用p38αIsoform對抗炎作用是充分和必要的[34］．富集分析表明ZAP70在T細胞受體複合物和T細胞受體信號通路的功能中富集。人類ZAP70酪氨酸激酶功能缺失可導致嚴重的免疫缺陷，其特征是CD4+ T細胞無功能，缺乏成熟的CD8+ T細胞[35］．在zap70缺乏的患者中，循環T細胞缺乏監督，不再分化為TH2 T細胞，缺乏抑製生長控製，凋亡減少，最終發展為炎症和自身免疫[36］．這些宣布TSPO，MAPK14,ZAP70可能在新生兒敗血症中起重要作用。

內質網(ER)應激通過誘導CEBP家族，導致胰腺腺泡細胞在棕櫚酸刺激下發生炎症反應CEBPB活化誘導CEBPA激活(37］．作為影響代謝紊亂的關鍵轉錄因子，CEBPB對脂肪細胞的成熟和分化至關重要，在促炎條件和內質網應激下過表達[38］．途徑富集分析表明CEBPB而且MAPK14在TNF信號通路中富集。在TF-DEG調控網絡中，MAPK14的目標是CEBPB,這表明CEBPB針對MAPK14可能通過TNF信號通路在新生兒敗血症中起作用。

Vasilescu等人證明mir - 150在血漿和白細胞中均與膿毒症侵襲性相關，因此可作為早期膿毒症的生物標誌物[39］．在敗血症和危重症患者中，miR-150血清水平的降低與不良結局相關，循環中的miR-150血清濃度可能被用作危重症患者潛在的預後標誌物[40］．之前的研究報告稱，BCL11B不僅是t細胞特異性的轉錄因子，而且還有助於成熟的2型先天淋巴樣細胞(ILC2)的譜係保真度和遺傳和功能程序[41，42］．在miRNA-DEG調控網絡中，BCL11B的目標是- mir - 150嗎,這表明- mir - 150嗎可能參與新生兒敗血症的發病機製靶向BCL11B．

結論

總之，從膿毒症樣本中共鑒定出275個DEGs。除此之外,TSPO，ZAP70，CEBPB針對MAPK14，- mir - 150嗎針對BCL11B可能在新生兒敗血症的發病機製中起作用。然而，這些生物信息學分析的結果還需要進一步的實驗研究來證實。

縮寫

(英國石油公司):

生物過程

(CC):

電池組件

(直流):

學位中心

(EOS):

早發性膿毒症

(ER):

內質網

(去):

基因本體論

(ILC2):

2先天淋巴樣細胞

(洛杉磯):

晚發性膿毒症

(MAPK14):

絲裂原激活蛋白激酶

(NES):

歸一化富集得分

(PPI):

蛋白質相互作用

(PSP):

胰石蛋白質

(RMA):

健壯的MultiArray平均

(TF):

轉錄因子

(TNF -α):

腫瘤壞死因子-α

(TSPO):

轉運蛋白的蛋白質

(出生):

出生體重過低

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下載參考

確認

一個也沒有。

資金

一個也沒有。

數據和材料的可用性

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

作者信息

作者和聯係

  1. 210009，中國南京，東南大學中大醫院兒科

    黃麗，喬立興，朱歡，江麗，尹麗萍

作者
  1. (音譯)
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  2. 利星喬
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  3. 歡朱
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  4. 李江
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  5. 力平陰
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貢獻

LH構思並設計了這項研究。LQ和HZ采集數據。LH、LJ和LY對數據進行了分析和解釋。LH起草了手稿。LH和LJ修改了手稿中重要的知識內容。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到(音譯)．

道德聲明

倫理批準和同意參與

Cernada等人的研究獲得了當地機構審查委員會的批準，所有參與者的知情同意由其父母或代表提供。

同意出版

所有參與的人都必須征得同意才能發表。

相互競爭的利益

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黃亮，喬亮，朱慧慧。et al。新生兒敗血症的基因組學:靶向BCL11B的has-miR-150在疾病進展中的作用斜體字J Pediatr44145(2018)。https://doi.org/10.1186/s13052-018-0575-9

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關鍵字

  • 新生兒敗血症
  • 差異表達基因
  • 富集分析
  • 蛋白質相互作用網絡
  • 監管網絡

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ISSN: 1824 - 7288

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