1型眼錐突綜合征的早期診斷:1例報告及文獻複習

背景

trichorhinopphalaleal綜合征(TRPS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病TRPS1基因。它表現出獨特的顱麵、外胚層和骨骼異常，如稀疏的毛發、球莖狀鼻尖和短畸形的手指，表達極具變化性。

案例展示

我們報告的情況下，一個17個月大的女孩，誰提出生長遲緩和畸形特征。出生後體重和體長的生長總是低於- 2標準偏差，體格檢查顯示相對大頭顱，頭發稀疏，鼻尖球莖狀，上唇薄，耳朵突出，前額突出，下巴小，手腳短。患者母親麵部特征相同，頭發稀疏，手小。外祖父和兩位叔伯身材矮小，鼻尖球狀，頭發稀疏，過早脫發。分子的分析TRPS1基因顯示患者及其母親均存在c.2086C > T;(p.Arg696Ter)雜合子突變，證實了TRPS, I型。

結論

TRPS的臨床表型可能是微妙的，該綜合征經常未被診斷。全麵的臨床檢查和詳盡的家族史對獲得正確診斷至關重要，這對進行充分的隨訪和及時的治療程序至關重要。

Trichorhinophalangeal綜合征(TRPS)是一種罕見的疾病，其特征是獨特的顱麵和骨骼異常，1966年由Giedion首次描述，他根據該綜合征的三個主要特征命名為:稀疏的毛發、球狀鼻尖和短畸形的手指[1］．

TRPS是由致病性變異的TRPS1基因，常染色體顯性遺傳，外顯率高，表達率可變。這種疾病也可能是新生突變的結果[2］．

本文描述了TRPS的三種亞型:TRPS I、TRPS II和TRPS III，它們的臨床特征和突變模式不同TRPS1基因。所有三種亞型TRPS均表現出獨特的顱麵特征、外胚層和骨骼異常。顱麵特征為鼻尖球狀，中骨長而平，上唇薄，唇緣朱紅色，耳突出。外胚層異常包括生長緩慢且稀疏的頭皮毛發，中枕部發際線後退，眉毛內側粗細，指甲營養不良，牙齒異常，如多齒。骨骼異常包括短指骨和短掌骨(輕度到重度短指)、手指尺側或橈骨偏斜、錐形骨骺、髖關節畸形和身材矮小[3.］．TRPS II的特征是多發性外源性增生和輕度至中度智力殘疾的風險增加。TRPS III被認為是TRPS I臨床譜係的一種極端，由於掌骨短而導致的短指畸形更為嚴重，以及嚴重的矮小身材。

臨床表現可能有很大差異，從簡單的趾骨變化到骨密度低和脆弱性骨折的高風險。此外，還有心髒和神經異常的報告[5］．

TRPS的確切患病率尚不清楚。截至2017年6月，約有100例TRPS I和TRPS III病例和100例TRPS II病例發表。然而，鑒於TRPS的表現差異很大，許多TRPS病例可能仍未得到診斷[4］．

我們描述的情況下，一個13個月的女孩，被帶到一個三級兒科醫院的消化內科，因為未能茁壯成長。

該患者是無血緣關係的父母所生的唯一孩子。妊娠早期聯合檢查妊娠相關血漿蛋白(PAPP-A)和遊離β人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)異常，超聲檢查胎兒頸透明正常。在妊娠12周(WG)進行了絨毛膜絨毛取樣和無細胞胎兒DNA分析，沒有顯示染色體疾病的證據。

孕6個月時，產前超聲發現宮內生長遲緩，給予低分子肝素治療。在38 WG和6天引產，由於先兆子癇的發作。在出生時，這個孩子的胎齡還小。出生體重2452 g(−1.85標準差，SD)，體長46 cm(−1.69 SD)，枕額頭圍(OFC) 34 cm(−1.22 SD)。Apgar評分為8分^我到9^V．患兒雙足拇外翻，用膠布治療三個月。神經運動發育正常，但出現語言障礙。出生後生長規律，但體重和體長均低於- 2sd(圖2)。1a、b)。

由於生長不良，病人接受了幾次醫療評估。8月齡時進行內分泌學檢查。實驗室檢查，包括血色素、甲狀腺功能、皮質醇、胰島素樣生長因子I (IGF1)和25-OH維生素D3劑量，結果正常;左手的x光片顯示骨骼成熟延遲。並進行了cgh -陣列分析;該測試排除了DNA微缺失/微複製的存在。

患者因生長發育遲緩，行為喂養障礙，13個月來我院消化內科就診。父母報告說食欲有限，有選擇性地攝入食物。體重6.930 kg(−2.38 SD)，長68.4 cm(−2.64 SD)， OFC 45.8 cm (+ 0.34 SD)。體格檢查發現毛發稀疏，鼻尖球狀，上唇薄，耳突出，前額突出，下頜小，手和腳短(圖1)。2a, b, c).就正確的喂養技術向家庭提出建議。並由本院遺傳科對患者進行了評估。考慮到生長不良、相對大頭畸形和麵部特征，最初懷疑Silver-Russel綜合征，但11p15缺失/重複分析和DMR1 (H19)和DMR2 (KCNQ1OT1)甲基化分析未見異常。

在一次17個月的檢查中，我們注意到患者的母親麵部特征與嬰兒相同，毛發稀疏，手小。她有158厘米高。延伸家族史，我們發現外祖父和兩個叔叔身材矮小，鼻尖相同，頭發稀疏，20歲前就出現脫發。這一信息使我們懷疑是由母體遺傳的旋後指骨綜合征，因此我們決定重新評估先前左手的x光片，它顯示最後的指骨呈錐形外觀(圖1)。3.)．此外，我們對患者母親的雙手進行x光片檢查，顯示雙側第2、3和4指中指骨呈錐形骨骺，雙側第2指指側指位，雙側第5掌骨短端骨骺，遠端骨骺畸形(圖。4a, b).所有這些影像學特征都與旋突突關節綜合征的假設一致。

分子研究

從患者和患者母親的血液樣本中提取了DNA。直接測序PCR產物，覆蓋所有蛋白編碼外顯子TRPS1基因和連續內含子區域。分子的分析TRPS1基因在患者及其母親中顯示雜合子c.2086C > T;(p.Arg696Ter)突變，使我們能夠確認TRPS I的診斷。

該報告反映了識別TRPS患者的複雜性。這種病很罕見，醫生通常不知道;它的表達非常多變，臨床表型可能相當溫和。因此，TRPS通常無法確診。這就帶來了患者在得到正確診斷之前進行無數次不必要的檢查的風險，當一個受影響更嚴重的家庭成員出現經典表型時，通常會做出正確的診斷。

在所述病例中，至少還有4名家庭成員從未得到診斷。我們的病人接受了多次醫療評估和實驗室檢查，但隻有仔細的病史和準確的檢查，以及對該綜合征的了解，才能做出診斷。

我們的患者在17個月大時被診斷，比文獻中描述的大多數病例都要早。雖然目前還沒有治療TRPS的方法，但正確的診斷對於實施患者所需的所有支持性護理至關重要。特別是及時的骨科治療可以糾正功能障礙，理療可以預防繼發性關節退變和慢性關節痛。此外，早期診斷允許嚴格控製生長模式和調查生長激素的產生。在生長不良和生長激素缺乏的情況下，可以提供替代療法。突變分析擴展到其他家庭成員，可以識別攜帶者和隨後的遺傳谘詢。

我們的病人的分子研究顯示一個致病性突變TRPS1基因。Dias等人曾在一個散發TRPS i的女孩身上發現過這種突變c.2086C > T，在該病例中，在TRPS1基因中發現了兩種突變，均為雜合性，分別為c.1198C > T (p.Gln400X)和c.2086C > T (p.Arg696X)。患者呈梨形鼻子，中骨長，嘴唇薄，額頭寬。四歲時，她的體重是第5百分位，身高是第10百分位，頭圍是第75百分位。Marques等人描述了同一例患者:10歲時，她的身材較同齡患者矮小(−2.03 SD)，生長速度降低(−4.07 SD)，骨齡為4.5歲。進行生長激素刺激試驗，發現生長激素缺乏。因此進行GH替代治療，獲得了令人滿意的追趕生長[6，7］．

Dias等人和Marques等人描述的病例出現了兩種突變TRPS1基因。兩者之前都沒有被描述過，因此，我們無法知道哪一個對患者的臨床模式貢獻最大。此外，作者無法區分這兩種突變是共存於同一等位基因中還是存在於不同的等位基因中。由於該患者表現出典型的雜合型TRPS I患者的表型，作者推測這兩種突變共存於同一等位基因中，表現為單一突變。在這種情況下，兩種突變中有一種可能沒有致病性。

Dias等人和Marques等人描述的患者的臨床特征與我們的患者相似，因此我們可以推測c.2086C > T (p.Arg696X)突變可能是該表型的原因。進一步的研究可能有助於澄清這兩種基因突變的致病作用。

考慮到上述病例的相似性，如果我們的患者的生長模式仍低於正常範圍，則應進行生長激素刺激試驗，並在生長激素缺乏的情況下進行替代治療。鑒於Marques等人對替代療法的良好反應。，我們有信心取得類似的結果。

Trichorhinophalangeal綜合症

遺傳學

TRPS1基因位於染色體8q24.1帶上，編碼鋅指蛋白的轉錄因子，是調節骨內穩態的候選基因，似乎參與調節骨軟骨膜礦化和軟骨細胞增殖和凋亡[6，9］．

TRPS I是由雜合致病性變異引起的TRPS1基因，導致單倍體不足TRPS1．迄今為止，已有130多個致病變異TRPS1據報道[10，15];76個突變被列在公共HGMD數據庫(人類基因突變數據庫;www.hgmd.org的編碼部分，大多是錯義和無意義的突變，或小的刪除和插入TRPS1基因(11］．

TRPS II，也被稱為Langer-Giedion綜合征，被認為是一種相鄰基因綜合征，由8號染色體長臂(8q24.11-13)的一個較大的缺失基因涉及TRPS1而且EXT1基因。帶8q24.13包含EXT1該基因編碼具有糖基轉移酶活性的高爾基定位型2型跨膜蛋白。EXT1似乎對縱向骨生長有調節作用，並參與了外骨骼的發展。智力障礙似乎與間質性8q缺失的大小有關[12］．

TRPS III是TRPS I的一個變體，在TRPS III表現型的患者中已經描述了同一基因的幾個錯義突變[10］．

診斷

病史和體格檢查可提示診斷。每當患者出現典型的顱麵、外胚層和骨骼特征時，應考慮TRPS綜合征。

影像研究，尤其是手部的，可能會很有用。放射學特征包括:手和腳中指骨的錐形骨骺，幾乎出現在所有TRPS患者中，通常在2歲後可檢測到，那時骨骺剛剛形成;短掌骨和短趾骨;指彎曲。骨盆和髖關節的放射學檢查結果通常不明確，顯示髖關節異常，如髖內翻、髖平和髖大，Perthes病樣股骨頭改變。多處長管狀骨外骨骼增生是TRPS II的典型表現[13，14］．

通過鑒定TRPS1基因的雜合致病性變異，可以確定TRPS I的診斷。首先可以對TRPS1進行序列分析。如果沒有檢測到致病的變異，染色體微陣列分析(CMA)或基因靶向缺失/複製分析都需要進行。核型可被視為檢測涉及8q24的明顯平衡易位或倒置[8］．

如果患者出現TRPS II的提示，可進行CMA以確定跨越TRPS1-EXT1區間的連續8q24.11-13缺失。

在有TRPS表型、嚴重短指畸形和嚴重身材矮小的患者中，可懷疑為TRPS III。識別特定的錯義突變可以支持診斷。

分子基因檢測並不總是需要作出診斷，因為表型往往是明顯和明顯的。然而，當臨床表現是輕微或非典型時，分子確認是有幫助的。此外，擴大到家庭成員的遺傳診斷可能有助於澄清複發的風險，並就計劃生育和生殖選擇提供谘詢。

管理

TRPS的管理基本上是支持性的。多學科的護理是有益的，至少有遺傳，生長學，矯形谘詢。

定期的生長學評估是很重要的，要經常測量身高和生長速度。在顯示生長模式低於正常年齡和性別範圍的患者，提示用生長激素刺激試驗評估生長激素(GH)的分泌，因為已經描述了幾個GH缺乏的病例。在證實生長激素缺乏的情況下，可以考慮用生長激素替代療法。在一些病例中，生長速度取得了令人鼓舞的結果，但TRPS患者可能出現明顯的骨狀態損傷，骨量和質量降低，使他們對生長激素治療無反應[6，16，17，18，19，20.］．

據報道，在一些TRPS患者中，骨質質量和質量顯著降低，以及嚴重的骨質疏鬆症[17，21］．用雙x線骨密度儀(DXA)評估骨狀態是合適的。在兒童中，寬帶超聲衰減(BUA)可作為DXA的有效替代品，用於評估和監測骨骼狀況[22］．

患者可能出現繼發性關節退行性變，可能涉及任何關節，但最常見的是髖關節和手指。影響大關節的骨關節炎樣變化是與TRPS相關的主要長期發病率，從青春期或成年早期開始，導致疼痛和活動能力下降。磁共振成像可以早期評估關節軟骨狀況，提供關節後果的信息，並排除其他疾病或並發症，如髖關節無菌性壞死。物理療法可以改善關節的活動能力。應建議進行體育鍛煉，同時勸阻高強度或身體接觸的運動[14，23］．

心理支持對那些對自己的外表感到不舒服的人是有益的。

應向有成員受色氨酸ps影響的所有家庭提供遺傳谘詢。特別是，有可能生下患有TRPS的孩子的年輕成年人，可以從對後代的潛在風險的討論和對生育選擇的解釋中獲益。

TRPS的臨床表型可能是微妙的，該綜合征經常未被診斷。全麵的臨床檢查和詳盡的家族史對獲得正確診斷至關重要，這對進行充分的隨訪和及時的治療程序至關重要。

沒有作者有資金申報。

作者和聯係

1. 佛羅倫薩大學梅耶大學兒童醫院婦幼保健科，意大利佛羅倫薩，Viale Pieraccini, 34, 50100

   會Trippella

2. 意大利佛羅倫薩大學梅耶大學兒童醫院小兒消化病學和營養科

   Lionetti保羅

3. 意大利佛羅倫薩，梅耶大學兒童醫院小兒消化病學和營養科

   莎拉Naldini

4. 意大利佛羅倫薩大學馬裏奧·塞裏奧生物醫學實驗和臨床科學係醫學遺傳學組

   弗朗西斯卡Peluso

5. 意大利佛羅倫薩Mario Serio生物醫學實驗和臨床科學係醫學遺傳學組

   馬特奧德拉莫妮卡

6. 意大利佛羅倫薩大學梅耶大學兒童醫院小兒內分泌科

   斯特凡諾Stagi

貢獻

所有作者都參與了患者的臨床管理，並對最終診斷做出了貢獻。GT起草了最初的手稿並檢索了相關文獻;外交政策部幫助起草了初稿;SS和MDM監督了研究並修改了手稿，所有作者都批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到會Trippella．

倫理批準和同意參與

本案例報告不需要倫理委員會的批準。

同意出版

作者獲得了患者父母的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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