肝腫大與1型糖尿病:毛裏亞克綜合征1例臨床病例

背景

肝糖原病的特征是肝糖原在肝細胞中過度積累，是控製不良的1型糖尿病的並發症。它可能是由過量的胰島素劑量或反複酮症酸中毒發作引起的。莫裏亞克綜合征是一種罕見的疾病，表現為身材矮小，生長成熟遲緩，血脂異常，月相，隆起腹部，肝腫大伴轉氨酶升高。在糖尿病治療的進步出現後，它變得更不常見了，但仍然存在。最近的報道描述了脆性糖尿病成人和兒童中沒有毛裏亞克綜合征全譜的糖原病。臨床、實驗室和組織學異常在適當的血糖控製下是可逆的。

案例展示

我們在此報告一例11歲男性誰提出了肝糖原病模仿毛裏亞克綜合征。患者因明顯的肝腫大、身材矮小和代謝控製不良而入住我們的兒科糖尿病診所。血液檢查和肝髒檢查排除了大多數肝病的主要原因。肝活檢可以診斷肝糖原病。為了控製高血糖，我們首先滴定每日胰島素劑量，然後靜脈注射胰島素治療，隨之而來的是肝酶的正常化。

結論

患有脆性1型糖尿病和肝腫大的患者應考慮毛裏亞克綜合征。

肝糖原病(HG)是一種公認的疾病，其特征是肝糖原在肝細胞中的病理性儲存，是1型糖尿病(T1D)的罕見並發症[1］．1930年，毛裏亞克首次在兒童身上描述了肝髒中的糖原重新加載[2，3.]作為毛裏亞克綜合征(MS)的組成部分，這是一種罕見的疾病，其特征是肝髒腫大伴轉氨酶升高、青春期和生長失敗、侏儒症、血脂異常、胰島素樣生長因子1減少、庫欣樣特征[4］．多發性硬化症已被描述為兒童和青少年的胰島素依從性差和脆性血糖控製，以及不適當的飲食[5］．目前，HG是一種可發生於任何年齡的疾病，並可出現ms所描述的全譜特征。在少數報道中，HG被認為是年輕T1D患者肝腫大的主要原因[6］．每日高胰島素劑量和反複酮症酸中毒發作顯著增加HG的風險[7］．近年來，由於T1D采用每日多次注射和持續皮下胰島素輸注的強化胰島素治療，以及低成本治療的可用性和更廣泛的營養方案，包括HG在內的兒童糖尿病相關共病的發生非常罕見[8，9，10］．盡管如此，在過去的幾年中，文獻報道了幾個兒童汞病例的報告(表1) ［5，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20.，21，22］．大多數報告表明，適當管理血糖和每日胰島素劑量可導致臨床、實驗室和組織學異常的完全緩解[23］．

我們目前的臨床病例的11歲男孩，出生在羅馬尼亞非血緣的父母屬於低社會經濟階層，自他8歲受T1D影響。

他在糖尿病發病時，因近期有多尿、多飲、體重減輕和虛弱的病史，住進羅馬尼亞一家醫院的急診科。入院時，患者格拉斯哥昏迷評分為8分。實驗室檢測:血氣分析顯示pH為7.04，碳酸氫鹽血清為6 mmol/l;血糖567 mg/dl;糖化血紅蛋白為120 mmol/l， ß-羥基丁酸酯水平為5.6 mmol/l。

根據國際兒童和青少年糖尿病學會指南，患者已接受胰島素治療、水和鹽置換治療48小時[24］．暫停DKA治療後，患者每日多次注射胰島素，初始胰島素總劑量為1 IU pro kg，餐時使用利利普羅胰島素，睡前使用甘精胰島素。患者一周後出院，但未到糖尿病中心進行隨訪。

糖代謝控製很差，曾兩次因中度糖尿病酮症酸中毒住院。10歲時，他和家人搬到了意大利南部。11歲時，因嚴重DKA入住二級醫院急診科。在DKA決議後，由於觀察到明顯的肝腫大，他被轉到我們的兒科糖尿病診所進行進一步的檢查(圖。1)、身材矮小和代謝控製不良。入院時，他的身高為127.5 cm，體重為25 Kg(<年齡和性別的預期身高和體重的3°centile)。無第二性征，Tanner期為1。在臨床檢查中，他的肝髒在肋下緣以下增大了4厘米。無黃疸、脾腫大、凹陷性水腫或腹水。

實驗室檢查顯示以下變化:血糖(238 mg/dl)、糖化血紅蛋白(114 mmol/l)、總膽固醇(271 mg/dl)、甘油三酯(175 mg/dl)。酸堿平衡正常(pH為7.39，碳酸氫鹽血清為24 mmol/l)，乳酸血清為1.1 mmol/l。肝功能檢查顯示轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、凝血酶原時間正常。為了評估肝腫大的鑒別診斷，他被提交到進一步的實驗室調查。正常水平的抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體和抗中性粒細胞細胞質抗體排除自身免疫性肝炎。為了排除肝腫大的傳染性原因，在血清學中發現了愛潑斯坦巴爾病毒、巨細胞病毒、甲肝病毒、乙型肝炎病毒、丙肝病毒、人類免疫缺陷病毒，最近的感染均為陰性。正常血清鐵水平的研究消除了血色素沉著病的懷疑。正常銅血症和銅藍蛋白水平排除Wilson病。為了調查身材矮小，進行了以下檢查:甲狀腺功能測試結果正常，乳糜瀉血清學測試為陰性，胰島素樣生長因子1根據年齡和性別處於正常水平的較低水平。骨骼年齡測定為9.9歲Greulich-Pyle圖譜。 Clonidine growth hormone stimulation test was performed and revealed subnormal growth-hormone peak level (6.9 ng/dl).

腹部超聲證實肝腫大，回聲結構規則，門靜脈正常。住院期間，患者表現為脆性血糖控製，表現為高血糖和低血糖之間的波動。為了獲得良好的代謝控製，每日胰島素劑量滴定達到每日胰島素劑量2.3 IU pro kg。他的父母接受了糖尿病教育項目。MS的假設是基於肝腫大、身材矮小、血脂異常和控製不良的糖尿病史的關聯。

常規肝活檢，取10%中性緩衝福爾馬林固定石蠟包埋組織塊，經蘇木精-伊紅染色4 μ厚切片。平行序列切片也用周期酸-希夫，天狼星紅，奧氏，珀爾斯和馬鬆三色技術染色。樣品顯示保留的小葉結構和許多腫脹的糖原裝載肝細胞，突出的門靜脈周圍核糖原偽包涵體(圖。2A)和局灶性大泡脂肪變性(< 33%)。用周期性酸希夫染色顯示強烈的細胞質陽性，腫脹的肝單元呈強烈的洋紅色(圖。2b).未發現炎症和纖維化的證據。銅和鐵沉積物染色均為陰性。這些結果證實了肝糖原病的診斷。

在3個月的隨訪中，他的糖代謝控製很差，糖化血紅蛋白124 mmol/l，血糖變異性非常大。在體檢中，他有更嚴重的肝腫大。實驗室化驗顯示總膽固醇450 mg/dl，甘油三酯995 mg/dl, ALT 807 UI/L, AST 694 UI/L。因此，患者住院，靜脈持續胰島素治療，8天後達到轉氨酶正常化和良好的血糖控製。在最後一次隨訪中，患者血糖控製良好，如糖化血紅蛋白值(55 mmol/l)。糖代謝控製的改善導致生化、臨床體征的完全緩解和肝腫大的完全解決(圖。3.)．盡管肝髒疾病消退，但他的身高仍< 3°centile，生長速度僅在臨床觀察的最後幾個月才有初步改善(圖。4)．

在血糖控製較差的T1D患者中，通常會出現兩個事件，促進肝糖原沉積:高血糖(通過血糖水平和糖化血紅蛋白的升高來指出)和隨之而來的大量胰島素(通過胰島素劑量的升高來證明，胰島素劑量為IU/kg體重/天)。在高血糖時，葡萄糖通過胰島素獨立膜葡萄糖轉運體GLUT2被動進入肝細胞，並在抑製其從肝細胞釋放的情況下迅速被磷酸化[25］．葡萄糖激酶將葡萄糖轉化為葡萄糖-6-磷酸，隨後被捕獲在肝細胞內。然後，增加胰島素的使用促進糖原合成酶聚合糖原中的葡萄糖-6-磷酸，在細胞質中存在高葡萄糖濃度的情況下，驅動大量糖原合成[26］．因此，糖原被困在肝細胞內，這是高血糖和過度胰島素化的共同結果。隨著轉氨酶的血液釋放，隨之而來的肝損害變得明顯。最近MacDonald等人假設，在肝糖原磷酸化酶激酶複合體的亞基中發現的雜合突變，與極端高血糖結合，共同作用抑製糖原分解，並導致肝細胞中大量糖原積累。這個大的酶複合體激活了糖原磷酸化酶，這是在肝髒中催化糖原分解的第一步的酶。特別地，他們在PHKG2基因的第9外顯子上發現了雜合子G➔a突變，該突變編碼磷酸化酶激酶的ɣ-亞基，導致PHKG2的N結構域內的精氨酸-穀氨酰胺(R309Q)氨基酸發生變化[27］．

到目前為止，多發性硬化症在兒童時期並不常見，特別是隨著新的胰島素類似物的出現和強化的胰島素治療方案。然而，最近越來越多的病例報告描述了沒有其他MS成分的T1D患者中糖原誘導的肝腫大[28，29］．受影響的患者多為青少年或年輕人[5］．眾所周知，青春期是T1D患者的關鍵時期。我們的患者除了經曆了與糖尿病患者同齡人相同的挑戰外，還來自一個社會經濟水平較低的移民家庭，他的父母無法控製他的疾病。所有這些因素的同時導致了脆性血糖控製和DKA發作的複發，這被認為是HG發展的主要危險因素。

鑒別診斷包括肝病的其他原因:血色素沉著病、傳染性和自身免疫性疾病、代謝性、非酒精性脂肪肝、阻塞性和腫瘤性原因。血液檢查和肝髒檢查是排除這些疾病的基礎。一些作者強調乳酸血清升高可能是年輕糖尿病患者HG的生物標誌物[30.，31］．肝髒的超聲檢查是一種簡單而有用的程序，可獲得肝髒組織的尺寸和特征的信息[25，但它不是金本位考試。放射成像研究，如計算機斷層掃描和磁共振成像，在診斷HG時可能依賴於肝密度的間隔變化，但迄今為止，它們的敏感性和特異性還沒有建立在這種情況下[32］．Murata等人報道了肝髒梯度-雙回聲磁共振成像序列作為一種非侵入性和有用的工具，通過區分非酒精性脂肪肝來診斷HG的潛在用途[33］．診斷HG的金標準檢查是肝活檢[34］．HG的主要組織學特征是明顯的糖原積累導致蒼白腫脹的肝細胞，無或輕度脂肪改變，無或極輕微炎症，無或極輕微斑點狀小葉壞死，完整的結構，無明顯纖維化[28］．

HG在良好的代謝控製下是完全可逆的[35］．當強化胰島素治療和充足的營養飲食不足以阻止肝病的進展和防止進一步的並發症時，應考慮持續靜脈注射胰島素作為一種選擇。最近的一項係統綜述假設，HG可以根據病史、體檢、實驗室檢查、影像學研究和治療反應進行保守診斷。這些作者僅在懷疑診斷或缺乏臨床反應的情況下才建議進行肝活檢[36］．

自從強化胰島素治療的出現使得年輕糖尿病患者達到理想的血糖指標，MS就成為了一種不常見的疾病。這種疾病的罕見使得臨床醫生，包括專家對這種臨床疾病的認識很低[37］．我們希望強調對關鍵臨床體征的認識，如T1D患者的脆性血糖控製和肝腫大，以避免HG仍然被誤診。最近的報道指出，一些危險因素如社會經濟階層低、青少年年齡、每日胰島素劑量高的共存，可以促使更仔細的檢查。需要進一步的研究來證明遺傳機製在該病發病中的作用。

HG:

肝髒糖原病

近年來:

1型糖尿病

女士:

Mauriac綜合征

分析:

糖尿病酮症酸中毒

不適用。

資金

不適用。

數據和材料的可用性

不適用。

作者和隸屬關係

1. 意大利墨西拿大學，成人和發育年齡人類病理係“Gaetano Barresi”，Via Consolare Valeria 198125

   Fortunato Lombardo, Stefano Passanisi, Albino Gasbarro和Giuseppina Salzano

2. 意大利墨西拿大學解剖病理學係，成人和發育年齡人類病理學“Gaetano Barresi”，Via Consolare Valeria 1,98125

   喬瓦尼·圖卡裏和安東尼奧·艾尼

貢獻

FL負責數據的收集和論文的起草和撰寫;SP, AG協助起草和撰寫論文;GT在AI的幫助下實現了組織學診斷，GS參與了討論和綜述。該論文已被所有作者閱讀和批準，每個作者都認為該論文代表了他們誠實的工作。

相應的作者

對應到Giuseppina Salzano．

倫理批準和同意參與

不適用。

發表同意書

本病例報告和照片的發表獲得了患者父母的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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