固定劑量的觀察性研究Tanacetum光預防小兒頭痛的營養製劑

背景

偏頭痛是兒童時期最常見的慢性疼痛表現之一。盡管有多種可用的治療方法，但家長們經常擔心慢性療法，兒科醫生在開預防藥物時缺乏信心。因此，現在人們對用於控製複發性偏頭痛的天然補充劑越來越感興趣。這種方法可能增加兒童對長期預防治療的接受和堅持。

方法

這是一項針對兒童的觀察性多中心研究(n= 91)，伴偏頭痛(MO)或無先兆(MA)，或緊張性頭痛(TTH)。一個固定劑量穿心蓮香， CoQ10，核黃素和鎂，給予16周。在基線(T0)、第8周(T1)和治療結束時(T2)對患者進行評估。隨訪時間分別為第20周(T3)和第32周(T4)。

結果

中藥補劑可顯著降低治療期間TTH患者頭痛的發生頻率(T0: 11.97)+1.92 vs T2: 5.13+1.93;p< 0.001)，停藥16周後療效維持(T4: 4.46+1.75;p< 0.001 vs T0)。治療期間，MO組偏頭痛發作頻率也降低(T0: 9.70+0.96 vs T2: 4.03+0.75;p< 0.01)和停藥後(T4: 2.96)+0.65;p < 0.01 vs T0)。相反，MA患者在治療期間偏頭痛頻率降低(T0: 8.74+1.91 vs T2: 3.78+2.02;p < 0.01)，但在研究結束時(T4: 5.57+3.31;p> 0.05 vs T0)。

TTH患者沒有報告疼痛強度有顯著改善。治療期間，MO組療效顯著(T0: 3.06+0.11 vs T2: 2.14+0.19;p< 0.001)和治療停藥後(T4: 2.20+0.21;p < 0.001 vs T0)。同樣，MA組治療效果顯著(T0: 2.57+0.20 vs T2: 0.86+0.45;p < 0.001)，研究結束時療效持續(T4: 1.00 . p < 0.001)+0.58;p < 0.001 vs T0)。

結論

這種固定劑量Tanacetum光製劑可改善TTH患兒頭痛頻率和疼痛強度。盡管存在主要限製，但本研究支持在小兒頭痛/偏頭痛中使用營養藥物。

偏頭痛是兒童最常見的神經症狀和慢性疼痛表現之一，影響高達10%的5至15歲兒童和高達28%的15至19歲青少年[1］．偏頭痛被定義為一種偶發性疼痛障礙，從偶爾發生到每天發生，隨後可能成為一種非常致殘的疾病，對兒童的生活質量產生重大影響[2，3.]。這種疾病會給孩子和整個家庭帶來巨大的痛苦。如果治療不成功，頻繁和複發性頭痛會影響有嚴重殘疾的家庭，因為失去學習、工作和社交活動。對於成年人，偏頭痛的治療傳統上包括中止偏頭痛發作的急性治療和減少發作頻率、持續時間和嚴重程度的預防性治療[4］．值得注意的是，兒童頭痛極有可能發展為慢性疾病，並持續到成年[5］．因此，在兒童中，有效的早期治療有望在成人中出現的許多難治性方麵確定之前影響疾病進展[6］．有幾種藥物可用於預防性治療，如抗抑鬱藥、抗驚厥藥、抗組胺藥、-腎上腺素能受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑、肉毒毒素[7，8］．由於在許多原發性頭痛病例中，常規治療在獲得令人滿意的疼痛反應方麵存在潛在的局限性，患者尋求各種替代治療;特別是，父母要求醫療保健專業人員為他們的孩子提供偏頭痛緩解。此外，即使臨床醫生也傾向於避免在兒童中使用預防性治療，因為在這一人群中，療效的證據不足，且有顯著的潛在不良反應[9]以及在兒童身上觀察到的著名的“安慰劑效應”[10］．

現在人們對治療偏頭痛和頭痛的天然補充劑越來越感興趣。由於副作用小，一些研究支持自然療法，特別是營養藥品，在預防兒童和青少年偏頭痛方麵的療效，即使證據仍然有限[11］．

Nutraceutical是由“營養學”和“藥學”衍生而來的術語，表示“提供醫療或健康益處，包括預防和治療疾病的食物或食物的一部分”。營養治療包括服用維生素、補充劑(如鎂、核黃素、輔酶Q10和硫辛酸)和草藥製劑(如小白菊和butterbur)。這種方法結合有關治療療效和安全性的適當信息，提高了患者對長期預防治療的接受度和依從性[11］．

鎂(毫克^{2 +})在各種生物過程中發揮作用，參與ATP的產生和功能，控製血管張力，並與NMDA受體結合;其作用已被提出，因為鎂缺乏在頭痛生理病理中被證明[11］．輔酶Q10 (CQ10)作為線粒體電子傳遞鏈的載體，在維持線粒體能量儲存方麵發揮了至關重要的作用;此外，它具有抗氧化特性。Cq10在偏頭痛發病機製中的作用已被假定，因為偏頭痛患者在能量產生方麵存在困難[11］．核黃素(B2 vit)在黃素蛋白的氧化還原反應中具有兩種活性輔酶形式的輔助因子，似乎可以減輕線粒體功能障礙患者的症狀[11］．白菊的抗偏頭痛活性可能與抑製氧化氮合成、細胞因子誘導、血小板釋放血清素和抑製三叉血管係統釋放降鈣素基因相關肽(CGRP)有關[11］．

為了實現這一目標，考慮到上述報道的所有考慮因素，我們進行了一項多中心前瞻性研究，以評估Partena®片劑(Mg^{2 +}169毫克，CoQ10 20毫克，VitB2 4,8毫克，白菊150毫克-1,2毫克孤雌醚和穿心蓮香100毫克)在意大利可作為膳食補充劑(意大利補充劑注冊代碼64289)，用於患有發育年齡偏頭痛/頭痛的人群，參考頭痛門診中心。

研究設計

這是一項多中心、前瞻性、觀察性研究，研究對象為患有偏頭痛(有或沒有先兆)或緊張性頭痛的兒童和青少年。從2016年1月至2017年12月，從意大利5個不同的神經兒科中心(羅馬薩皮恩紮大學-聖安德裏亞醫院、熱那亞加斯裏尼兒童醫院、博洛尼亞聖奧索拉-馬爾皮吉醫院、卡利亞裏“布辛科醫院”和薩薩裏大學醫院)連續招募了9歲至18歲的患者。這項研究是在常規實踐的背景下進行的，沒有任何額外的或不尋常的診斷或監測程序。這項研究也是根據《赫爾辛基宣言》進行的。在參與研究之前，獲得父母或監護人的書麵知情同意，並在適當時獲得兒童的同意。患者接受了由兒科醫生或具有兒科頭痛專業知識的兒童神經科醫生進行的基線評估，以確認診斷和他們參與研究的資格。在評估期間，患者報告了他們的年齡、病史、偏頭痛家族史、頭痛類型和部位。納入標準為先兆偏頭痛(MA)、無先兆偏頭痛(MO)或緊張性頭痛(TTH)，根據國際頭痛疾病分類，第3版[12］．此外，在基線前至少3個月的頭痛日記中應報告頭痛頻率為4天或4個月以上。如果患者以前使用過預防頭痛的治療(藥物、營養補充劑或心理治療)，則排除在外;所有繼發性頭痛疾病也被排除在外。

Partena®片劑，1片，每天2次，定期間隔，由家長的孩子服用，前4周，隨後12周恒定劑量階段，每天1片。在研究的所有階段，臨床頭痛日記都記錄了對治療的依從性和依從性以及副作用。在第8周(T1)和第16周(T2)治療結束時對患者進行基線(T0)評估。第20周(T3)和第32周(T4)，對每位入選患者進行重新評估(隨訪期間)。顯然，在進入基線階段之前，兒童必須滿足上述規定的納入和排除標準。

疼痛評估

患者根據nids通用數據元素完成每日頭痛日記[13］．頭痛日被定義為從午夜開始的24小時內發生頭痛的任何一天。本研究采用四點疼痛量表(無疼痛、輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛)評估治療效果。

安全

使用不良事件報告評估安全性，這些不良事件報告通過結構化訪談的方式從父母和患者那裏收集。

統計分析

采用配對方差分析(ANOVA)和事後配對t檢驗分析治療期和隨訪期的比較。數據以均數±標準差(SD)表示。采用雙側Fisher精確檢驗進行權變分析。在研究結束前對治療的依從性未保持在85%以上的患者被認為是“方案前”分析的刪減數據。我們認為這很重要p值小於0.05。

共91例(平均年齡14.4歲+2.2;男性34%，女性66%)納入(基線時的人口學和臨床變量見表1)。Partena治療基本上耐受性良好，但4.4%的患者因胃腸道症狀(惡心和腹瀉)中斷治療。一小部分患者(8.8%)因治療無效而中斷研究方案，7.7%的患者在隨訪中丟失。

在意向治療分析中(n= 91)在16周治療期(T2)結束時，頭痛發作次數顯著減少50%或以上的患者比例為TTH組50%，MO組55%，MA組85%。TTH組(50%)和MO組(53%)在停藥16周(T4)後這種效果得到了顯著維持，但MA患者沒有這種效果，與治療期間相比，MA患者的療效略有但顯著降低(71%)。p相對於T2 < 0.01)。

TTH組患者完成研究的比例為75%，MO組為83%，MA組為100%。

在每個協議的分析中(n= 72)，與基線相比，Partena顯著降低了TTH患者的頭痛頻率(F(1.574, 22.04);p= 0.004) (T0: 11.97+1.92 vs T2: 5.13+1.93;p< 0.001)。即使在停藥16周後，療效仍維持(T4: 4.46+1.75;p < 0.001相對於T0)。MO組偏頭痛頻率也顯著降低(F(2.740, 131.5);p均< 0.0001)(T0: 9.70+0.96 vs T2: 4.03+0.75;p< 0.01)，停藥16周後(T4: 2.96+0.65;p對於T0 < 0.01)。相反，MA患者在治療期間頭痛頻率降低有顯著效果(T0: 8.74+1.91 vs T2: 3.78+2.02;p< 0.01)，但直到研究結束(T4: 5.57+3.31;p> 0.05相對於T0)。(無花果。1)．

發作頻率的結果(一個)及疼痛程度(b)在基線和基線後時間點按診斷子組劃分(值為平均值)。偏頭痛(MO)或無先兆(MA)，緊張型頭痛(TTH)。柱狀圖是標準差。＊p< 0.05

全尺寸圖像

在疼痛強度的評估中，TTH患者沒有表現出任何顯著的改善(F (2.463, 34.49);p> 0.05)。有趣的是，MO組治療效果顯著(F(3.471, 166.6);p < 0.0001)。特別是，治療8周後疼痛強度降低(T0: 3.06+0.11 vs T1: 2.31+0.17;p< 0.001)，在16周時仍然顯著(T2: 2.14+0.19;pT0 < 0.001)和停藥後隨訪(T4: 2.20+0.21;p相對於T0 < 0.001)。同樣，MA組治療效果顯著(F(1.459, 8.752);p < 0.01)，治療8周以來療效良好(T0: 2.57+0.20 vs T1: 1.00+0.38;p < 0.001)， 16周後(T2: 0.86+0.45;p相對於T0 < 0.001)，療效一直維持到研究結束(T4: 1.00+0.58;p相對於T0 < 0.001)(圖;1 b)．總體而言，在治療期間進行評估時，MA相對於MO患者疼痛強度的降低更高，但不顯著(T2: 69% vs 29%;p= 0.12)和研究結束時(T4期:67% vs 23%;p= 0.11)。

我們的研究表明，在受TTH和偏頭痛影響的兒童和青少年樣本中，給予Partena®16個治療周可以降低頭痛頻率。此外，在我們的觀察性研究中，在患有MA和MO的兒童患者中，使用Partena治療與較低強度的偏頭痛發作有關。Tanacetum光，這些分子都出現在美國頭痛學會(AHS)和美國神經病學學會(AAN)的指南中[14除了…之外穿心蓮香(在臨床前研究中顯示出鎮痛和抗水腫活性的植物提取物，以及在與偏頭痛相關的感覺過敏的動物模型中的抗痛覺作用)[15］．的指引Società意大利工作室Cefalee(SISC)支持使用小白菊、Mg^{2 +}，核黃素和CQ10 a III級推薦[16］．

Tanacetum光(小白菊)幾個世紀以來一直被用來治療疼痛和頭痛[17］．一些臨床前研究已經確定了單抗內酯的不同靶點，如抑製血小板聚集，抑製血小板和白細胞釋放血清素，降低iNOS(誘導型一氧化氮合酶)激活，核因子- kappab(一種參與介導疼痛和炎症的轉錄因子)的抑製以及與IκB激酶複合物(IKK) β的結合和抑製，IKK β在促炎細胞因子介導的信號傳導中起重要作用[18，19］．最近的藥理學數據顯示，單雌酚內酯的抗偏頭痛作用可能源於其靶向瞬時受體電位錨蛋白1 (TRPA1)的能力，誘導痛覺感受器脫敏，最終抑製三叉血管係統內降鈣素基因相關肽(CGRP)的釋放[20.］．關於治療偏頭痛的臨床證據仍有爭議，盡管相互矛盾的結果可能歸因於孤雌酚內酯濃度的變化和穩定性的差異。最近的隨機對照試驗，使用穩定的小白菊提取物，增加了一些關於帕特尼在預防偏頭痛治療中的療效的積極證據[17，21］．關於小白菊對兒童和青少年偏頭痛療效的研究尚缺乏。11］．

目前在歐洲和美國可作為膳食補充劑的Partena®的其他有效原理，有一些流行病學、臨床前和臨床證據支持其在偏頭痛預防治療中的有效性[21］．多項研究顯示，偏頭痛患者血漿和大腦中的微量營養素核黃素(Vit B2)、鎂(Mg)和CQ10水平下降[22］．另一方麵，大量研究表明偏頭痛患者的線粒體能量消耗，由於所有這些分子在線粒體水平的能量生產中發揮著重要作用，多項試驗評估了它們在預防偏頭痛方麵的功效[23，24，25］．核黃素是檸檬酸循環和電子傳遞鏈中氧化還原反應的輔助因子，因此在線粒體能量產生中起關鍵作用[21］．迄今為止，小兒頭痛治療的證據給出了不一致的結果[9，10，26］．CQ10是一種類維生素化合物，所有需要能量的細胞過程都需要它。它是一種電子載體，在線粒體電子傳遞鏈中將電子從複合體I/複合體II轉移到細胞色素C [27］．初步證據似乎支持CQ10在預防兒童和青少年偏頭痛方麵的有效性，但仍不足以得出強有力的結論[26］．毫克^{2 +}是atp合酶正常運作的必要輔助因子。此外,毫克^{2 +}是NMDA通道的生理拮抗劑，通過5 -羥色胺受體、NO合成/釋放以及NMDA受體等幾種機製參與神經元興奮性的調節和皮層擴散抑製(CSD)的抑製[28］．鎂在兒童偏頭痛預防治療中的作用尚不清楚，需要高質量、充分有力的試驗[26］．穿心蓮內酯具有廣泛的藥理特性，主要是抗炎作用，通過調節NF-κB信號網絡和NO/iNOS通路，幹擾炎症介質，特別是環加氧酶(COX)酶和促炎細胞因子的產生[29］．

然而，可以想象的是，給予能夠抑製前列腺素產生和幹擾NO/iNOS途徑以及線粒體能量產生的關鍵微量營養素和植物提取物，可能會預防和/或減少攻擊的次數和強度。考慮到治療小兒頭痛對臨床醫生來說是一個持續的挑戰，這就更有趣了。雖然兒童偏頭痛的表型與成人偏頭痛相似，但在兒童對照臨床試驗中，對成人有效的藥物沒有顯示出類似的療效，目前fda沒有批準用於該年齡組的藥物[30.，31］．因此，可能有必要在說明書外使用藥物，嚴格權衡其益處和風險。

這項研究是在一個小樣本上進行的，營養保健品的臨床效果沒有與安慰劑進行比較。事實上，我們研究的局限性與缺乏對照組和短時間的觀察有關。

迄今為止，很少有證據支持兒童偏頭痛預防治療中最常用的藥物，並且在兒童年齡段的高安慰劑反應率和低藥物反應率之間沒有顯著差異[9，10］．因此，成人頭痛治療模式，例如阿米替林和托吡酯，已經有效，可能不適用於兒科患者。此外，報道的兒童嚴重不良事件並沒有顯示出在兒童偏頭痛預防中使用這些療法的良好風險-收益情況[9］．

另一方麵，我們的結果清楚地表明，Partena®能夠降低患有偏頭痛和TTH的兒童和青少年的頭痛頻率和疼痛強度，因此應該被認為是一種潛在的有價值的預防兒科偏頭痛的選擇。雖然本研究仍主要是觀察性的，但該組合對兒童頭痛/偏頭痛的潛在有效性以及良好的耐受性出現了明確的適應症，並建議進行進一步的研究以證實本文觀察到的趨勢。需要進行隨機對照試驗，以進一步評估營養藥品用於兒童和青少年偏頭痛治療的有效性。

長:

美國神經病學學會

觀眾:

美國頭痛學會

置信區間:

置信區間

艾德:

急診科

食品藥品監督管理局:

食品藥品監督管理局

IKK:

抑製激酶複合物

伊諾:

誘導型一氧化氮合酶

馬:

無先兆偏頭痛

莫:

先兆偏頭痛

門冬氨酸:

N-Methyl D-Aspartate

沒有:

氮氧化酶

或者:

奇怪的比例

SD:

標準偏差

SISC:

Società Italiana per lo Studio delle Cefalee

TRPA1:

瞬時受體電位錨蛋白1

t:

緊張型頭痛

我們衷心感謝所有同意讓孩子參加這項觀察性研究的家長。

資金

我們在這項研究中沒有使用任何資金。

數據和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

作者及隸屬關係

1. 兒童與青少年神經精神病學，博洛尼亞大學S. Orsola Malpighi醫院，博洛尼亞，意大利

   菲洛梅娜·莫斯卡諾和露西亞·馬爾托尼

2. 兒童神經學，小兒頭痛和睡眠障礙中心，薩皮恩紮大學醫學和心理學院NESMOS係兒科主任，Via Di Grottarossa, 1035 - 1039,00189，意大利羅馬

   Michela Guiducci, Maria Pia Villa和Pasquale Parisi

3. 熱那亞大學神經科學、康複、眼科、遺傳學、婦幼保健係兒科神經病學和肌肉疾病科，G。加斯裏尼研究所，熱那亞，意大利

   Pasquale Striano

4. 兒童及青少年神經精神科，“曹安東尼奧”兒科醫院，G。Brotzu醫院，卡利亞裏，意大利

   Maria Giuseppina Ledda

5. 意大利薩薩裏薩薩裏大學神經內科醫院小兒頭痛中心

   弗朗西斯科·Zoroddu

6. 兒童急診部，Bambino Gesù兒童醫院，羅馬，意大利

   Umberto勞茨

貢獻

PP、MPV和FM對研究進行了概念化和設計，起草了最初的手稿，解釋了數據，審查和修改了手稿，並對工作做出了同樣的貢獻;MG, LM, MGL和FZ參與研究設計，進行統計分析，收集和解釋數據。UR、PS、PP參與研究設計，解讀數據，審定稿件，協調研究。所有作者閱讀並批準提交的最終手稿。Sant’andrea醫院倫理委員會根據《赫爾辛基宣言》(2008年10月在韓國首爾修訂)批準了該研究。

相應的作者

對應到帕斯誇裏帕裏．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

所有作者均同意發表。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。沒有從與本文主題直接或間接相關的任何一方收到或將收到任何財務或非財務利益。沒有酬金，補助金，或其他形式的付款給任何人的手稿。

出版商的注意

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