糖尿病酮症酸中毒治療中低磷血症致室性二叉三叉綜合征1例

背景

低磷血症的病因很多，在DKA (Diabetic Ketoacidosis)治療中經常發生。然而，它很少需要臨床幹預。

案例展示

1例10歲女童在接受酮症酸中毒治療時，發現新診斷的1型糖尿病和低磷血症導致室性心律失常。口服磷酸鹽補充幾乎完全停止室性心律失常。

結論

低磷血症的臨床症狀可能危及生命。因此，醫生在治療有低磷血症風險的患者時應提高警惕。伴有臨床症狀的嚴重低磷血症需要口服或靜脈補充磷酸鹽。

糖尿病酮症酸中毒(DKA)是一種危及生命的疾病，需要立即治療。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其β細胞破壞過程開始於細胞反應，導致β細胞損傷，刺激自身免疫性體液反應。隨著抗胰腺自身抗體水平的升高，胰島素分泌受損，導致胰島素完全缺乏。結果發生高血糖，導致酮症酸中毒。最初的症狀如多飲、多尿和夜尿導致脫水。隨著酸中毒的進展，患者出現心率升高、呼吸頻率升高和Kussmaul呼吸模式。這些症狀常伴有胃痛、惡心和嘔吐。隨著病情惡化，可能會出現神經係統症狀，包括意識混亂、嗜睡和昏迷。DKA的實驗室診斷標準是:高血糖(血糖> 200 mg/dL)，血清pH < 7,3或血清碳酸氫鹽水平< 15 mmol/L，同時存在血清酮和酮尿。DKA的嚴重程度由酸中毒水平決定:輕度DKA pH為7,2 - 7,3或碳酸氫鹽水平為10-15 mmol/L; in moderate DKA pH is 7,1–7,2 or bicarbonate level is 5–10 mmol/L; in severe DKA pH < 7,1 or bicarbonate level < 5 mmol/L. Essential treatment requires fluid resuscitation and human recombinant insulin administartion in continuous IV infusion. Patient overall condition should be monitored continuously, blood glucose and neurological status should be checked every hour, serum electrolytes should be checked every 2 h after starting IV fluids. Additionally ECG should be monitored for abnormal T waves and T waves changes. Cerebral edema and hypokalemia are the most common complications during DK treatment. Other possible complications include severe hypophosphatemia, hypocalcaemia, hypomagnesaemia, hypoglycemia, heart arrhythmias, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, sepsis, pulmonary edema, acute respiratory distress syndrome, rhabdomyolisis, ischemic renal necrosis, acute renal failure, acute pancreatitis [1］．

磷是生命所必需的一種元素。人體含有11 ~ 14克/公斤的瘦體質量[2］．磷主要集中在骨頭中(600-700克)，也存在於軟組織中(100-200克)。除了結構功能外，它在細胞代謝和細胞膜中起著至關重要的作用。磷是三磷酸腺苷(ATP)、磷酸肌酸和2,3-二磷酸甘油酸(2,3- dpg)的一部分[3.］．

食物中含有豐富的磷，尤其是乳製品、肉類和豆類。據估計，1毫升牛奶中含有1毫克磷。典型的飲食每天提供800-1400克磷，大約65%的攝入磷被腸道吸收[4，5］．

正常血磷濃度隨年齡波動，成人正常血磷濃度在0.8 ~ 1.3 mmol/L之間。輕度低磷血症被定義為磷酸鹽水平在0.32 ~ 0.65 mmol/L之間，而當磷酸鹽水平低於0.32 mmol/L時被診斷為嚴重低磷血症[6］．

預計在DKA中會發生磷酸鹽水平的轉移，這是由疾病的發病機製和胰島素作用引起的。盡管血清磷酸鹽水平的變化被廣泛報道[7，8盡管如此，在這個問題上仍需要對大型研究小組進行研究。T.Shen和S.Braude評估了64例DKA患者。入院時63%患者發生高磷血症，33%患者的磷水平在正常範圍內，5%患者發生低磷血症。在DKA治療期間，所有病例的磷酸鹽水平均下降。90%的患者最低點< 0,8 mmol/L, 36%的患者最低點< 0,5 mmol/L, 11%的患者出現嚴重的低磷血症(磷酸鹽水平低於0,32 mmol/L) [9］．

有關血清無機磷(Pi)水平的解釋存在多個問題。首先，血清磷酸鹽水平與臨床症狀的嚴重程度之間並沒有簡單的轉換[6］．其次，血清磷水平有日變化。最後，低磷血症並不一定反映機體總磷含量的不足，細胞內磷含量是血清磷含量的100倍。重要的是要考慮到患者的臨床狀況取決於細胞內的磷酸鹽濃度[6］．口服無磷、食物吸收受損、細胞內-細胞外磷酸鹽分布異常以及通過尿排泄丟失磷酸鹽的患者更容易發生臨床症狀性低磷血症[2，4)(表1)．

危及生命的低磷血症臨床表現與磷酸鹽的能量作用有關。作為ATP的一部分，磷酸鹽是細胞能量轉換的關鍵元素。此外，紅細胞中缺乏2,3- dpg會促進氧氣與血紅蛋白結合，因此氧氣不太可能被釋放到最需要它的組織。結果導致局部缺血，影響組織和器官。

低磷血症的主要臨床表現包括代謝性腦病(包括煩躁、感覺異常、癲癇發作、昏迷)、心髒收縮能力受損(包括心肌病)、心律失常(範圍從房顫到室性早縮)、呼吸衰竭、骨骼肌收縮能力受損(從近端到遠端)、橫紋肌溶解、吞咽困難和溶血[1，2，4，10，11，12，13，14］．

一名10歲女孩因酮症酸中毒與新診斷的1型糖尿病相關而入院。入院前多尿、煩渴、夜尿約2周，近2天乏力、嗜睡、食欲不振。既往無慢性疾病，生長發育正常。

入院時，患者情況嚴重，嘔吐、脫水，Kussmaul呼吸，呼吸頻率45次/分，心動過速。血檢血糖26.8 mmol/L (482 mg/dl)， pH 6.902，堿過量(BE)−29.3 mmol/L，糖化血紅蛋白12.9%，鈉142 mEq/L，鉀4.11 mEq/L，酮6.1 mmol/L。根據國際兒科和青少年糖尿病協會和波蘭糖尿病協會的建議治療該患者[1，15］．

初始給予0.9% NaCl注射液500 ml。考慮到患者體重40kg，開始連續靜脈輸注短效胰島素，劑量為2.5 U/ h。胰島素輸注量為1、5 ~ 4 U/h，持續51 h。總的來說，患者在治療的前24小時內接受了81,75單位的胰島素靜脈注射。此外，根據電解質結果的變化，靜脈補充鉀。治療前24小時，患者病情較重，但停止嘔吐，血檢逐漸好轉，pH恢複正常，酮水平下降。靜脈注射胰島素和葡萄糖維持血糖水平在8.3 ~ 13.9 mmol/L (150 ~ 250 mg/dl)。每小時檢查一次神經係統狀態，報告情況穩定。在入院的最初幾個小時內進行了心電圖檢查，除心動過速外，未發現任何重要異常。患者在第二個24小時內接受了65單位的靜脈胰島素治療。 During the whole continuous insulin infusion the patient fluid input was 7850 ml (4750 ml IV, 3100 ml orally) and diuresis was 3400 ml.

盡管患者仍在靜脈注射胰島素，但在治療的第二天，患者的整體狀況有所改善。當天體格檢查和心電監護均發現心律不齊。第二次心電圖示室性早搏複合體(PVCs;也被稱為三叉神經)，LBBB(左束分支阻滯)形態和正常的軸(圖。1)．隨後進行了連續心電圖監測，並對患者進行了心髒谘詢。超聲心動圖未見心髒及大血管結構異常。心內科會診醫師確認診斷為室性心律失常(PVCs)。血檢結果顯示低鉀血症(最低為2.9 mmol/L)和低磷血症(最低為0.45 mmol/L)。

第一次確認患者的不規則心律後進行心電圖(圖。1)顯示:竇性心律100/min，心軸正常，伴有室性早搏。正常PQ interval (0,14 s)，正常QRS duration (0,08 s)，正常QT interval (0,31 s)， QTc 0,40 QTd 0,04 s。正常T波和複極化。此時生化結果為:Na 134 mmol/L Na 134 mmol/L [132-145];k3,56 mmol/l [4,1-5,3];鈣2,70 mmol/l [2,1-2,6];Mg 0,83 mmol/l [0,53-1,11];磷酸鹽0,45 mmol/l[1,1-2,0](首次評估);34歲的pH值7 (7 35-7 45);BE-11,5 mmol/l[−2,0/+ 3,0]; HCO3 14,2 mmol/l [22,5-30,0]. CK level was not determined. The pattern visible in the ECG was not typical of hypokalemia, which is connected with initial T-wave decrease, followed by ST-segment depression, T-wave inversion, PR interval prolongation and increased P-wave amplitude, observed with further decreases in serum potassium levels. Severe hypokalemia may be associated with giant U-waves created by T- and U-wave fusion. Tachyarrhythmia and rarely atrioventricular block may evolve [16- - - - - -18］．在本病例中，我們在心電圖中沒有觀察到這種典型的低鉀水平異常。此外，心電圖顯示不典型的高鈣血症，導致PQ間期延長，QT間期縮短[19，20.］．考慮到以上因素，我們提出低磷血症與心電圖報告的室性早搏之間可能存在關聯。

口服和靜脈補充鉀。在持續胰島素治療期間，患者總共接受了123 mEq的鉀。就磷而言，患者被喂食富含磷酸鹽的液體奶製品，因為她由於食欲障礙隻能吞咽少量非固體食物。她也開始口服磷酸鹽補充(含17.8 g鈉的磷酸鹽混合物₂HPO₄4.88 g NaH₂阿寶₄在100毫升蒸餾水中，每1毫升含有1.6 mmol的無機磷酸鹽)。由於1 mmol無機磷酸鹽重31 mg，我們的患者每24小時從磷酸鹽混合物中接受62 mg Pi/kg體重。患者心率仍不規律，予24小時動態心電圖檢查。結果:單型室性早搏38000例，室二畸形1615例，室三叉畸形1230例，室四畸形453例，占全部心電活動記錄的38%。

治療第3天，患者生化指標改善後，開始強化皮下胰島素治療。開始時，她接受15個單位的超長作用基礎胰島素和27.5個單位的快速作用胰島素用於膳食和校正劑量。

在隨後幾天的治療中，患者的血清磷水平恢複正常2)，室性心律失常幾乎完全停止。隨後的動態心電圖檢查顯示室性早搏1760次，室性二叉小發作13次，室性三叉小發作79次。此外，我們注意到補充磷酸鹽3天後出現低鈣血症。考慮到患者嚴重缺乏維生素D3 (25(OH)D3水平9.83 ng/ml)，我們同時補充鈣和維生素D3。

逐漸恢複胰島素敏感性，進入部分緩解期。C-肽水平為0,84 ng/ml。

患者出院時接受強化功能性胰島素治療，整體情況良好。該方案包括10單位的基礎胰島素，每天晚上一次，速效胰島素和胰島素:每頓飯的碳水化合物比例設定，以及推薦的校正劑量。

出院後在門診進行心髒檢查，沒有發現心律失常的跡象。患者目前正在接受胰島素泵治療，生長發育正常。

本病例涉及多因果性低磷血症。糖尿病酮症酸中毒導致體內磷含量下降。這首先是由於滲透性利尿，導致尿磷酸鹽丟失[9］．第二，已知胰島素治療會直接導致血清磷酸鹽水平的降低[21］．此外，酸堿平衡的變化也會導致低磷血症，因為當pH值增加時，血清中的磷酸鹽會在細胞內轉移[22］．在我們的患者中，維生素D3缺乏是另一個導致體內磷酸鹽總儲量偏低的因素[23］．此外，食欲不振導致口服磷酸鹽攝入量顯著下降。由於患者在治療的第二天就開始進食，因此必須考慮再進食綜合症。綜上所列，盡管血清磷水平為0.46 mmol/L，不符合嚴重低磷血症的標準，但上述各因素均導致室性心律失常的發生。

我們認為低磷血症的臨床表現不僅與血清磷酸鹽水平有關，還與細胞內磷酸鹽含量低有關。

心律失常是DKA少見的並發症，目前尚無大組研究。現有數據描述了室上性心動過速(SVT)、室性心動過速和房顫的病例報告，作者將其描述為多病因[24，25，26，27，28，29］．

與低磷血症相關的心律失常以室上心律失常為主，也可包括單一初級心室複合體、心室二聯、三聯[30.］．室性早搏被認為是心肌缺血的早期標誌[30.，31］．在我們的病例中，在口服磷酸鹽補充和血清磷酸鹽水平正常化後，室性心律失常幾乎完全停止。

許多作者(1，2，5，15[的研究]曾報道DKA中使用磷酸鹽不能改善預後，反而增加了低鈣血症的風險。在我們的病例中，低鈣血症發生在治療的第5天，患者接受補鈣治療。DKA中不建議常規使用磷酸鹽。使用磷酸鹽的唯一指征是嚴重低磷血症(磷酸鹽水平< 0.32 mmol/L)或存在低磷血症的臨床症狀，如室性心律失常[1］．

磷酸鹽可口服或靜脈注射，視病人情況而定(見附表)3.)．口服是首選，因為它被認為更安全、更有效。然而，很難預測劑量效應，因為血清磷酸鹽水平不能反映全身磷酸鹽儲存總量。在補充磷酸鹽期間，需要密切監測鈣、磷酸鹽、鎂、鉀和肌酐的水平。口服治療時應每12-24小時做一次心電圖，靜脈治療時應每6小時做一次心電圖。腎功能衰竭患者易發生低磷血症。

建議口服磷酸鹽劑量為每24小時30-40 mg Pi/kg體重，分4 - 5次服用[3.，31，32］．需要注意的是，腹瀉是口服磷酸鹽過量的影響之一，這可能會導致進一步的電解質失衡。我們的患者接受了更高的劑量(62 mg Pi/kg體重超過24小時)，耐受性良好。

危重病人及口服無症狀患者應靜脈注射磷酸鹽溶液。鉀和磷酸鈉都是可用的。這些藥物應與氯化鈉或葡萄糖溶液一起服用，因為低可溶性鹽會在含鈣溶液中沉澱。大劑量或快速輸注磷酸鹽可導致低磷血症、低血壓、低鈣合並破傷風、腎功能衰竭和心電圖異常。關於劑量的大部分數據來自於對成人的研究，因此每個病例都必須謹慎對待。對於短期無並發症的低磷血症，建議每6小時給藥0.08 mmol/kg體重，而對於複雜來源的長期低磷血症，建議給藥0.16 mmol/kg體重。一些製造商建議最大單磷酸鹽劑量為0.24 mmol/kg體重，盡管一些作者報道在特定條件下每6小時使用0.4-0.5 mmol/kg體重的劑量，最高劑量為50 mmol。劑量應根據患者的臨床情況、低磷血症的嚴重程度和他們對輸注磷酸鹽的反應個別調整[3.，6，32，33］．

對於病情嚴重的DKA患者，建議密切監測血鈣、磷酸鹽水平。DKA治療開始後，血磷水平下降，胰島素增強。臨床症狀通常發生在血磷水平低於0.32 mmol/L時，盡管細胞內磷酸鹽水平也起著至關重要的作用。低磷血症通常出現在治療的第二天，因此監測心電圖是至關重要的。有臨床症狀的嚴重低磷血症需要口服或靜脈補充磷酸鹽。到目前為止，沒有證據表明常規給藥對DKA患者有任何好處。存在低磷血症風險的DKA患者包括:低血pH、極高血糖水平和極低BE、靜脈注射胰島素超過24小時的口服無胰島素患者、惡病質或營養不良患者以及維生素D缺乏患者。

2, 3-DPG:

2, 3-Diphosphoglycerate

ATP:

三磷酸腺苷

是:

基地過剩

分析:

糖尿病酮症酸中毒

心電圖:

心電描記法

更多:

左束支阻滯

甲狀旁腺素:

甲狀旁腺激素

PTHrP:

甲狀旁腺與荷爾蒙相關的蛋白質

PVC:

過早心室收縮

SVT:

室上性心動過速

不適用。

資金

盧布林DS 415醫科大學。

數據和材料的可用性

在“糖尿病酮症酸中毒治療過程中低磷血症引起的心室二甲三叉綜合征:一個病例報告”的研究中產生和/或分析的數據集可根據需要從通訊作者處獲得。

作者和聯係

1. 盧布林醫科大學兒科內分泌和糖尿病科，盧布林，波蘭

   Konrad Miszczuk, Joanna Mroczek-Wacinska, Robert Piekarski, Beata Wysocka- Lukasik & Iwona Ben-Skowronek

2. 盧布林醫科大學小兒心內科，盧布林，波蘭

   Renata Jawniak

貢獻

KM -對工作構想或設計有實質性貢獻;或者為工作獲取、分析或解釋數據;對重要的知識內容進行起草或修訂。為重要的知識內容起草或修訂工作。RP-對工作的構思或設計做出重大貢獻;或者為工作獲取、分析或解釋數據。BWL-對工作的構想或設計有重大貢獻;RJ-同意對工作的所有方麵負責，以確保與工作任何部分的準確性或完整性相關的問題得到適當的調查和解決。IBS -起草工作或對重要的知識內容進行嚴格修訂;以及對將要發布的版本的最終批準。 Agreement to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. All authors read and approved the final manuscript.

相應的作者

對應到Iwona Ben-Skowronek．

倫理認可和同意參與

盧布林醫科大學生物倫理委員會(No KE-0254/286/2016)。

患者家長同意發表此病例報告。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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