IGF-I、青春期和肥胖對兒童早期視網膜病變的影響:一項橫斷麵研究

背景

兒童肥胖與冠心病相關，但與微血管疾病的相關性尚不清楚。視網膜微循環在動脈粥樣硬化的早期過程中受到影響，為間接研究肥胖對小腦血管的影響提供了機會。胰島素樣生長因子1 (IGF-I)參與血管生成，在視網膜血管化中起著至關重要的作用。

方法

一項單中心橫斷麵研究對268名兒童和青少年(116名男性;平均年齡13.03±1.9歲)，超重/肥胖，以確定早期視網膜病變的危險因素。

結果

9名患者(3.3%)有視網膜病變的症狀，定義為動靜脈交叉和/或乳頭水腫。雙x線吸收儀分析的體重指數和脂肪量在視網膜病變患者和非視網膜病變患者中無差異。視網膜病變患者在青春期表現出較高的腰圍(107.78±15.83 vs 99.46±10.85 cm;病人:0.027)，腰圍/身高比(0.66±0.07 vs 0.62±0.05;病人:0.04)和IGF-I SDS(0.03±1.3−0.66±0.9;病人:0.04)。多因素分析(對性別、年齡、2型糖尿病家族史、肥胖、心血管疾病、高血壓和血脂異常進行校正後)顯示，腰圍/身高比和IGF-I SDS是唯一與視網膜病變存在獨立相關的變量。

結論

視網膜血管變化可能成為超重和肥胖的早期並發症，甚至在兒童和青少年時期。在這一階段相對較高水平的IGF-I可能是微血管損傷的另一個危險因素。應建議所有超重/肥胖兒童和青少年進行視網膜病變篩查。

在過去三十年中，超重和肥胖已成為相當一部分兒童和青少年的相關健康問題。兒童肥胖與成年後冠心病和過早死亡的風險增加有關[1，2，3.］．肥胖對大血管結構和功能的損害已得到明確證實;肥胖兒童和青少年的頸動脈內膜-中膜厚度增加[4和動脈硬化[5］．

相反，肥胖、心血管危險因素與兒童微血管疾病早期體征之間的相關性仍有待闡明。視網膜的血管係統是很容易分析的使用眼底相機。視網膜微循環在動脈粥樣硬化過程中早期受到影響[6它為研究肥胖對腦血管的影響提供了機會。在成人中，小動脈變窄和靜脈擴張以及小動脈-靜脈直徑(AVR)減小與高血壓和中風風險增加以及心血管死亡率升高有關[6］．

目標

一組超重或肥胖的兒童和青少年接受了臨床和代謝評估眼底眼檢查，以確定早期視網膜病變的臨床和激素危險因素。

主題

單中心橫斷麵研究對超重(BMI在+ 1.75和+ 2 SDS之間)或肥胖(BMI≥+ 2 SDS)的意大利高加索兒童和青少年進行了連續隊列研究。繼發於遺傳綜合征或激素紊亂的超重/肥胖兒童被排除在外。表格1總結了研究人群的特點。

所有患者均行視網膜造影、人體測量、血壓測量、基礎生化評估、口服糖耐量試驗(OGTT)和雙x線吸收儀(DXA)體成分分析。研究人員還調查了一等和二級親屬中2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓或血脂異常的家族史(陽性/陰性)。機構審查委員會批準了這項研究，所有家長/患者都知情同意參與。

268例患者隊列(116例男性;平均年齡13.03±1.9歲，範圍6.6 ~ 18.8歲。研究人群的特征總結在表中1．

臨床檢查

所有受試者都接受了由兩位兒科內分泌學家(S.P.和S.B.)執行的全麵體檢。體重由數字秤測量，身高由哈彭登球尺測量。身體質量指數(BMI)是根據體重/身高的比率計算出來的²(公斤/米²)．BMI和身高用SDS表示，采用意大利參考數據[7］．青春期根據坦納的女性乳房發育標準進行評估[8]，並根據一種基於男性兩個睾丸平均體積的改進生殖分期方法[9］．

以站立姿勢，在肋下緣和髂骨之間最窄的圓周處測量腰圍，用卷尺測量到最接近0.5 cm。腰高比(W/Hr)最近被認為是生長中受試者腹部肥胖的一個指標，我們對此進行了評估[10］．

靜息30分鍾後測量受試者的收縮壓和舒張壓，並取3次測量值的平均值進行分析。

實驗室測試

空腹至少8小時後，在早上采集基礎血樣本。用酶比色法測定甘油三酯、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇。肌酐、肝酶和血計數采用自動化方法進行評估。

在口服1.75 g/kg(最大75 g)葡萄糖溶液(OGTT)後0、30、60、90和120分鍾評估葡萄糖、胰島素和c肽。立即用葡萄糖氧化酶技術(Cobas Integra;羅氏公司、瑞士巴塞爾)。在ADVIA Centaur分析儀上采用化學發光法測定胰島素和C肽。胰島素測量的分析內和分析間變異係數分別為4和5.5%。C肽測定的法內和法間變異係數分別為10和15%。為了定義胰島素敏感性，我們計算HOMA-IR(穩態模型評估-胰島素抵抗)為空腹血漿胰島素(mU/L) ×空腹血糖(mmol/L)/22.5，計算QUICKI(定量胰島素敏感性檢查指數)為1/[log10空腹血漿胰島素(mU/L) + log10葡萄糖(mg/dL)] [11］．

OGTT過程中葡萄糖、胰島素和c肽的曲線下麵積(AUC)采用梯形規則計算，將每對連續觀測之間的封閉麵積相加(每個區域的形狀視為一個梯形)[12］．

采用化學發光免疫分析法(Immulite 2000-XPI)檢測血清胰島素樣生長因子1 (IGF-I)和igf結合蛋白3 (IGFBP-3)水平。IGF-I和IGFBP-3的平均組內和組間變異係數分別為4.9和5%，4.1和8%。考慮IGF-I水平的年齡和性別相關的標準差評分(SDS)進行分析。

Retinography

的眼底眼由同一眼科醫生(A.R.)使用TOPCON mod. TRC-NW200 NON-MYDRIATIC眼底攝像機進行檢查。將攝影記錄與Schepen的間接眼鏡檢查進行比較。

基思、瓦格納和巴克的分類[13]用於評估:

• 動脈光反射，動脈狹窄，動脈硬化，動靜脈交叉

• 視網膜出血或視網膜血栓形成

• 視神經乳頭水腫。

身體成分分析

采用雙x線密度法(DXA;Hologic Inc.， Bedford, MA)與陣列模式下的風扇光束。給病人做檢查的醫生也做了掃描。分析DXA掃描產生腰椎骨密度(L-BMD, g/cm²)和腰椎Z評分(L-Z評分)，[14，15］．分析全身掃描產生全身骨密度(wbBMD, g/cm²)[16，以及評估身體組成參數:脂肪質量和瘦質量，表示為總體重的百分比。軀幹脂肪也被評估和表示為百分比的軀幹重量。

統計分析

如無其他說明，數據以平均數±標準差(SD)表示。采用非配對雙尾t檢驗分析視網膜病變患者與非視網膜病變患者之間的差異。比例比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。擬合多變量線性回歸模型，以評估不同協變量對視網膜病變的獨立影響。一個p值< 0.05被認為是顯著的。使用SPSS(17.0版本，SPSS, Inc.， Chicago, IL)進行統計分析。

227例(84.7%)患兒視網膜造影正常;38例(14.2%)患兒視網膜血管充血和/或動靜脈交叉充血和/或視網膜乳頭水腫;不同的眼底3例(1.1%)患者出現結腸瘤或脈絡膜痣等改變。

考慮到coloboma和脈絡膜痣可能會以某種方式阻止對視網膜血管的充分評估，因此排除了有這些特征的3例患者。

根據視網膜血管充血可能是青春期短暫的生理狀況的假設[17，我們的研究人群被分為:

• A組:視網膜造影正常或非特異性視網膜血管改變，如視網膜血管充血(n= 256;96.6%);

• B組:視網膜病變，定義為動靜脈交叉和/或乳頭水腫(n= 9;3.4%);

B組均為發育期。根據IDF標準評估代謝綜合征[18在256例患者中完成。25例(11.3%)中有29例(青春期前5例)和24例(青春期24例)發現完整的MetS。在B組中，7/9(77.8%)患者未達到IDF對MetS的標準;無一例患者空腹血糖≥100 mg/dl, 1例患者收縮壓≥130 mmHg，無一例患者舒張壓≥85 mmHg。70%的B組兒童高血壓家族史陽性，56.2%的A組兒童(p: 0.36)。

視網膜病變患者的腰圍和腰高比較高(表2)2)．除了IGF-I SDS顯著升高(A組:−0.66±0.9 vs B組:0.03±1.3;p: 0.04)。兩組患者在DXA時體重超標的嚴重程度和體成分參數無顯著差異(見表2而且3.)．

校正協變量(性別、年齡、2型糖尿病家族史、肥胖、心血管疾病、高血壓和血脂異常)後的多變量分析顯示，腰圍/身高比和IGF-I SDS是與視網膜病變獨立相關的唯一因素。表格4以其最簡潔的形式顯示多變量分析的結果，隻保留與結果顯著相關的協變量。

兒童肥胖已被證明是心血管疾病發展的一個主要風險因素，也是成年期過早死亡的預測因素[1，2，3.］．有人認為動脈性高血壓可能起源於生命早期，微血管結構的改變是導致高血壓發展的潛在機製[19］．這是第一個證明動靜脈交叉視網膜病變的早期跡象在青春期已經很明顯的研究。這些變化似乎與IGF-I水平呈正相關，它們可能代表了超重和肥胖的早期並發症，甚至在動脈高血壓和代謝綜合征的其他成分出現之前。

以前有一些研究檢查了身體肥胖、血壓和代謝特征對兒童視網膜血管的影響。

米切爾和科爾。［20.]在2007年對澳大利亞(1572名)和新加坡(380名)6-8歲兒童的2個不同人群隊列的血壓水平和視網膜血管口徑之間的關係進行了研究。參與者進行了視網膜數碼照片和測量視網膜小動脈和靜脈口徑。血壓高的兒童視網膜小動脈明顯比血壓低的兒童窄。校正年齡、性別、種族、BMI、屈光度和出生參數後，收縮壓每升高10 mmhg，澳大利亞兒童視網膜小動脈收縮2.08 μm，新加坡兒童視網膜小動脈收縮1.43 μm。視網膜小靜脈不受血壓影響。

漢森和科爾。［21] 2012年調查了578名兒童(年齡11.1±0.6歲)，其中超重或肥胖兒童128名(22.2%)。身體活動通過問卷進行評估。視網膜微血管直徑評估為視網膜中央小動脈和靜脈等價物(CRAE, CRVE)和AVR，使用基於計算機程序的非血管分析器。與正常體重兒童相比，肥胖兒童靜脈直徑更寬，而小動脈直徑無顯著差異。超重/肥胖兒童AVR較低。較寬的靜脈直徑與較高的BMI和較高的c反應蛋白水平獨立相關。血壓與視網膜血管收縮有關。久坐的生活方式和BMI與AVR降低獨立相關。

Kurniawan和科爾。［22的研究報告了一項針對421名健康兒童的縱向研究結果。入組兒童(7-9歲)於2001年首次接受檢查，並於2006年返回進行隨訪。使用計算機程序測量視網膜血管口徑，並將其總結為視網膜中央小動脈當量(CRAE)和視網膜中央靜脈當量(CRVE)。在基線和隨訪之間的5年間隔內，平均體重、身高和BMI顯著增加。平均CRVE增加了3.4 μm，但平均cre變化不明顯。在縱向分析中，BMI的增加與CRVE的增加相關。考慮到擴大的視網膜靜脈口徑和更高的BMI都與成年人的心血管風險相關，作者認為漸進式的視網膜靜脈擴寬可能是肥胖對視網膜血管有害影響的早期跡象。

Gishti和科爾。［23]在廣泛的兒童隊列(中位年齡6.0歲)中進行了一項基於人群的隊列研究。肥胖兒童視網膜小動脈口徑較正常體重兒童窄，但靜脈口徑無差異。較高的BMI和總體脂質量，而不是脂肪質量分布，與視網膜小動脈口徑較窄有關。脂質和胰島素水平與視網膜血管口徑無關。較高的c反應蛋白隻與較寬的視網膜靜脈口徑相關，而BMI不影響這種相關性。

Liccardo和科爾。［24]分析了54例BMI為> 85°百分位且活檢證實為非酒精性脂肪肝的兒童。利用基於計算機的程序從數字視網膜圖像中量化視網膜血管口徑。同時對雙眼的視網膜血管彎曲度進行評估，並將其報告為右眼和左眼的平均評估。視網膜動脈彎曲的分級水平為第1類(正常):所有四個象限的動脈主要是直的;第二類:波浪狀，輕度到中度彎曲，在一到三個象限內至少有一條大動脈發生一到兩次彎曲;第3類:明顯的彎曲，所有四個象限至少有一條動脈發生兩種或兩種以上的屈折。29例(53%)患者出現視網膜病變:21例為第2類視網膜病變，8例為第3類視網膜病變。視網膜病變患者的甘油三酯、基礎胰島素和HOMA-IR水平顯著升高。視網膜病變的種類與非酒精性脂肪肝的嚴重程度呈正相關。

據我們所知，這是第一項表明超重/肥胖兒童視網膜血管異常與青春期之間存在聯係的研究。患有視網膜病變的受試者數量少，顯然限製了分析的力量。在患有或不患有視網膜病變的兒童中，青春期前/青春期比率沒有統計學差異，兩組的實際年齡相似。然而，值得注意的是，所有患有視網膜病變的兒童都在青春期。這一發現表明，青春期的生理胰島素抵抗在決定肥胖慢性微血管並發症的發病中起著重要作用。在兩性青春期發生的複雜激素風暴，其特征是血漿中生長激素、IGF-I和性腺激素水平的升高，可能有助於微血管損傷的開始，正如已經報道的糖尿病視網膜病變[25］．據報道，肥胖兒童體內的IGF-I水平很高[26]或正常的[27]，雖然生長激素的分泌一般較低[26，27］．有趣的是，整體IGF-I水平(以年齡和性別相關的SDS表示)沒有升高，但在視網膜病變受試者中顯著升高。多變量分析證實IGF-I水平與視網膜病變呈正相關，且與年齡、性別、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓和血脂異常家族史無關。我們的患者沒有進行24小時血壓監測，因此很難完全排除任何潛在高血壓的影響。此外，由於本研究的橫斷麵設計，我們不能排除青春期兒童的早期視網膜病變可能是短暫的，類似於成人高血壓視網膜病變，在適當的抗高血壓治療後會消退[13］．眾所周知，IGF-I參與血管生成，在視網膜的正常和病理血管化過程中起著至關重要的作用[28，29，30.］．玻璃體IGF-I水平在糖尿病患者中升高，並且IGF-I似乎參與了視網膜新生血管，這是早產兒相關視網膜病變和增生性糖尿病視網膜病變的主要決定因素[28］．在視網膜內皮細胞、晶狀體上皮細胞和視網膜色素上皮細胞中檢測到IGF-I和IGF-I受體[29，30.］．

肥胖的嚴重程度表現為BMI SDS和肥胖相關的共病(如胰島素抵抗、血壓升高或不良的脂質譜)與視網膜病變無關。然而，多變量分析顯示視網膜病變的存在與較高的腰高比獨立相關，而不受2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓和血脂異常的陽性家族史的影響。腰高比被證實比腰圍更有效地作為腹部肥胖的指標，因為它可以早期評估脂肪組織的再分布和中心脂肪積累。這個簡單的方法似乎比用DXA評估身體成分更可靠。腰高比的增加似乎與胰島素抵抗和更高的代謝和心血管風險有關，甚至在顯性肥胖和代謝綜合征發展之前[10，31］．

視網膜微循環在動脈粥樣硬化的早期過程中受到影響，這為研究肥胖對小腦血管的影響提供了機會。我們的初步結果表明，作為超重和肥胖的早期並發症，早期視網膜血管變化甚至可能在兒童和青少年時期變得明顯。這一階段的IGF-I水平似乎影響微血管損傷的風險。在視網膜病變的受試者中，IGF-I水平似乎相對較高，而較低的IGF-I水平可能具有保護作用。

對於這些早期視網膜病變的臨床意義和長期演變，一定需要進行縱向研究。

視網膜血管是很容易分析的使用眼底相機，對患者沒有任何明顯的痛苦，即使在童年。在診斷和隨訪所有超重和肥胖兒童和青少年時，應建議通過視網膜照片篩查視網膜病變。

AUC:

曲線下麵積

彈道導彈防禦:

骨質密度

體重指數:

身體質量指數

測定儀:

雙x射線微

HOMA-IR:

穩態模型評估-胰島素抵抗

L-BMD:

腰椎BMD

OGTT:

口服糖耐量試驗

QUICKI:

定量胰島素敏感性檢查指標

SD:

標準偏差

SDS:

標準偏差的分數

wbBMD:

全身骨密度

作者感謝所有參與這項研究的兒童和青少年。我們感謝Bambino Gesù兒童醫院內分泌科的護士，以及我們的秘書Luciana Luciani夫人，感謝他們在這個研究項目中的幫助。

資金

這項工作得到了意大利衛生部的支持(代碼:PE-2011-02350177)。

數據和材料的可用性

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

作者指出

1. Carla Bizzarri和Stefania Pedicelli對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者和聯係

1. 內分泌科，“Bambino Gesù”，IRCCS兒童醫院，羅馬，400 165

   Carla Bizzarri, Stefania Pedicelli, Sarah Bocchini, Giorgia Bottaro和Marco Cappa

2. 意大利羅馬，奧諾弗裏奧廣場4,00165，意大利皇家紅十字會兒童醫院，“Bambino Gesù”眼科科

   Antonino Romanzo

3. 意大利羅馬，奧諾弗裏奧廣場4,00165,IRCCS-Tor Vergata大學兒童醫院“Bambino Gesù”糖尿病部

   斯特凡諾Cianfarani

4. 瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所婦女和兒童健康部

   斯特凡諾Cianfarani

貢獻

CB和SP對患者資料進行分析和解讀並撰寫稿件;AR進行了眼科研究，並對稿件做出了貢獻;SB和GB進行了人體測量學和代謝測試並對手稿做出了貢獻，SC和MC分析了數據，參與了討論並對手稿進行了嚴格的修改。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到卡拉Bizzarri．

倫理批準和同意參與

機構審查委員會批準了這項研究，所有家長/患者都知情同意參與。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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