x -連鎖低磷性佝僂病:意大利專家的意見調查

背景

x -連鎖低磷血症佝僂病(XLH)是遺傳性低磷血症的首要原因，是由基因突變引起的PHEX基因，導致磷化因子FGF23的過度表達。症狀主要與兒童的佝僂病和成人的骨軟化有關，並引起幾種並發症，可高度無效。由於其罕見性，XLH鮮為人知，經常被延誤診斷。傳統的治療方法是補充口服磷酸鹽鹽和激活的維生素D類似物，但在大多數情況下不能治愈該病。

客觀的

由於XLH患病率較低，在意大利各中心進行了一項專家意見調查，以收集關於XLH及其管理的數據。

方法

一組專家製定了一份問卷，以收集意大利XLH流行病學、診斷和治療的數據。

結果

意大利10家中心(其中9家是兒科中心)在1998年至2017年期間對175名患者的數據進行了跟蹤調查。大部分患者自童年開始隨訪，63名兒童成年。分別有11例和50%的病例在1歲之前和1至5歲之間確診。臨床上95%的患者存在明顯的骨畸形。75%的受試者為中度/重度，67%的患者為生長發育遲緩。其他常見並發症包括骨痛(40%)、牙膿腫(33%)和牙位不正(53%)。各中心的治療方案差異很大。34%的患者發生腎鈣質沉著症。6%的患者出現三級甲狀旁腺功能亢進。

結論

XLH仍然是一種嚴重的疾病，發病率顯著。

x -連鎖低磷血症佝僂病(XLH) (OMIM 307800)是一種罕見的疾病引起的突變PHEX基因。該基因編碼一種主要表達於成骨細胞、骨細胞、成牙本質細胞和骨水泥細胞表麵的內肽酶[1，2］．該疾病遵循顯性表達的x連鎖傳播模式，是低磷性佝僂病的首要病因[1］．女性攜帶者通常表現出與男性患者相似的症狀[3.］．除非通過家庭篩查，否則患者通常在出生後第一年發現小腿彎曲、行走遲緩、行走步態異常和/或生長發育遲緩後被診斷。這種疾病最初可能被誤診為維生素D缺乏，但生化檢查和在某些情況下，維生素D補充劑缺乏反應通常可以確診。通常，患者在診斷時表現為低血清磷水平，繼發於磷尿增加、堿性磷酸酶升高、甲狀旁腺激素(PTH)水平正常和低正常尿鈣。x光片顯示佝僂病的典型特征，沒有明顯的骨吸收，與維生素D缺乏引起的佝僂病相反[1，4］．長骨生長板呈杯狀外觀，厚度增加且不規則。陽性家族史往往有助於診斷，但新生突變經常發生，一些成年人缺乏明顯的XLH特征[5］．

兒童的其他常見症狀包括佝僂病念珠、長頭畸形(伴有頂骨扁平和額部隆起)和骨痛。更罕見的是，患者被診斷為顱早閉、1型Chiari畸形、顱內高壓或聽力障礙[5，6］．大多數患有明顯XLH的兒童生長不對稱。他們的坐姿高度略有下降，腿長明顯減少。患者常因牙齒錯位和/或牙本質礦化不足和牙釉質發育不全而繼發牙齒症狀，導致頻繁的膿腫[1，5，6］．

成年患者通常表現為繼發於骨礦化缺陷(骨軟化)的症狀，經常主訴骨和關節疼痛[7］．他們經常發生假骨折，以及主要涉及腳踝、膝蓋和骶髂關節的無效骨關節病[7］．他們還可以發展為末端病，這是由肌腱和韌帶鈣化引起的。這些在腳踝、膝蓋、骨盆關節和脊柱部位尤為突出。8，9］．

上述症狀突出了疾病的嚴重程度，這可能不會被識別，因為它是罕見的。出於同樣的原因，大量患者的臨床和生化數據很少。

在此基礎上，我們在意大利10個XLH診斷和治療參考中心開展了一項調查，以評估該疾病的流行病學、診斷挑戰、治療態度、護理組織和疾病負擔。

一組專家開發了一份問卷，以收集意大利XLH的回顧性數據。專家們最初於2016年9月會麵，隨後兩次詳細製定調查問卷，分析初步結果，並解決懸而未決的問題，最終確定數據收集。這項調查僅限於從醫療圖表中可靠地收集到的數據。單個患者數據未被轉移;為了保護隱私，隻收集每個中心的彙總數據。如果能從臨床圖表中檢索到以下數據:診斷、流行病學和治療模式，患者就被納入研究。如果沒有這些數據，患者將被排除在外。

XLH的診斷是基於PHEX突變的基因確認，或者，如果沒有，是基於症狀、家族史、佝僂病的放射學證據和實驗室檢查。

在意大利北部和中部，通過對兒科、內分泌科和腎髒科的XLH專業知識以及罕見病區域登記後，確定了10個單位。^腳注1納入研究的中心是根據:(i)每年治療的患者數量和納入國家罕見病網絡。問卷調查了以下疾病領域:流行病學、診斷、疾病嚴重程度、治療、護理組織。

由於圖表中沒有關於生活質量的數據，因此，疾病負擔的影響由臨床醫生估計，采用5分量表(1:低影響，5:高影響)，該量表靈感來自EUROQOL問卷，探索日常生活的各個維度(功能能力、活動能力、日常活動、疼痛/不適)。

使用描述性統計分析來說明數據。結果用平均值±標準差(SD)、中位數和範圍或百分比表示。

從1998年到2017年，10個參與中心的175名患者的數據被納入調查1)．

大多數中心是兒科，因此成人患者的數據有限。有22例患者在1998年之前被診斷出來，之後進行了隨訪。在1998年以後確診的153例患者中(75%為男性，25%為女性)，135例為兒童(0-17歲)。對於大多數標準，所有患者均可獲得數據;然而，有些數據不能從所有的醫療圖表中追溯到，或僅限於兒科患者。

診斷

診斷時的年齡分布見表2．這些信息僅對150名患者有效;通過比較2012年以後和2012年以前診斷的患者，發現近年來沒有早期診斷的趨勢(數據未顯示)。

對65例患者和致病菌進行了基因檢測PHEX56例(86%)證實基因突變。對隊列的提醒，診斷是基於臨床理由。來自10個中心的醫生因此被要求對導致XLH診斷的最重要的特征進行排名。這些疾病包括佝僂病、低磷血症，如果可能，還有陽性家族史。有趣的是，17%的患者在診斷為XLH之前就被診斷為維生素D缺乏。總的來說，33%(54/164)的患者有陽性家族史。

症狀

大多數(94,8%)患者有下肢畸形，28%為嚴重，47%為中度，其餘25%為輕度或無畸形。“嚴重”畸形指的是明顯的膝外翻或膝varum正常行走障礙，“中度”到不太重要的畸形，輕度或無行走障礙，以及“輕度”到輕度的肢體畸形，關節對齊規則(圖3)。1)．

據報道，三分之二(65,6%)的患者有骨痛，但大多數(79,3%)的患者被列為輕度至中度。超過一半(67%)的患者生長遲緩(身高低於−2 SD)。脊柱側彎或骨質減少很少被報道。近三分之一的患者出現病理性骨折。5%的隊列報告有顱縫早閉。一半的患者(53%)出現牙齒錯位，大約三分之一(33%)經曆過至少一次牙齒膿腫。聽力障礙和神經係統問題不常見(分別在5%和9%的病例中觀察到)-表3.)．

醫療和矯形治療

所有中心為所有兒童患者提供常規治療，包括口服磷酸鹽補充劑和活性維生素D類似物，即骨化三醇和阿法骨化醇。後者通常是幼兒的首選，因為液體溶液在意大利可以買到。在一些中心，非活性維生素D補充劑也被規定。劑量按年齡調整，但劑量範圍相當大。例如，學齡兒童骨化三醇的劑量為0.25 - 2.0微克/天。在一些中心，維生素D的劑量是根據體重計算的，而其他中心使用固定劑量，並根據生化反應調整治療。磷酸鹽鹽處方也同樣變化很大。對於學齡兒童，劑量從15到60毫克/公斤/天不等。磷酸鹽以不同的藥物製劑處方，包括口服IV溶液、镓溶液(Joulie或改進的Joulie溶液)和市售的片劑或液體溶液，其中一些是從其他歐洲國家進口的。攝取劑量的頻率也各不相同，但大多數中心在青春期前的患者中規定每天四劑，而在青少年中通常將頻率降低到每天2-3劑。 Two centers did not recommend systematic treatment in adults, while the remaining centers advocated to continue low dose treatment with phosphate supplements and/or vitamin D, irrespectively to the presence of symptoms.

同樣，最佳疾病控製的代謝目標在不同中心之間也存在一定程度的差異。一致認為，堿性磷酸酶的正常化是滿意治療的主要生化指標，最佳目標值在正常範圍內，可接受值低於正常年齡範圍上限的1.5倍。所有專家都試圖保持血清鈣和甲狀旁腺激素水平在正常範圍內。在六個中心，血清磷酸鹽水平並不是治療的目標。盡管如此，四個中心的目標是血清磷酸鹽水平高於給定的閾值，範圍為2-3毫克/分升。

常規治療的並發症包括腎鈣質沉著症和甲狀旁腺功能亢進。回顧性腎髒超聲評估不允許分級腎鈣質沉著的嚴重程度。同樣，甲狀旁腺功能亢進也難以評估和保持一致性，隻有需要手術或用cinacalcet治療三級甲狀旁腺功能亢進的患者被記錄。總體而言，34%的患者報告腎鈣質沉著症，而6%的患者出現三級甲狀旁腺功能亢進。

從骨科的角度來看，一半的患者至少接受過一次手術。其中包括截骨術和骨骺固定術，近年來後者的應用更為頻繁。由於調查的多中心性質，以及多年來臨床實踐和手術指征(包括手術類型)的變化，無法進行更詳細的分析。

專業的護理人員

其次是兒科內分泌科醫生(7/10)、對XLH有特殊興趣的兒科醫生(2/10)和兒科腎病科醫生(1/10)。在所有病例中，一個多學科團隊，包括骨科醫生、放射科醫生、牙醫，可能還有遺傳學家都被激活了。神經學家、神經外科醫生、物理治療師也參與到這個團隊中，盡管頻率較低。

在調查期間，63名患者已達到成年年齡。其中31人繼續在兒科中心進行隨訪(11人年齡18-25歲，22人年齡為> 25歲)。其餘的成年患者接受了成年內分泌學家、腎病學家或風濕病學家的診治。

疾病負擔

由於研究的回顧性，無法獲得生活質量(QoL)數據。盡管如此，參與研究的專家被要求評估疾病對患者的影響，采用5分量表(1:低影響，5:高影響)，該量表的靈感來自EUROQOL問卷，該問卷探索了日常生活的幾個維度(功能能力、活動能力、日常活動、疼痛/不適)。疾病對日常生活的估計影響，重病患者平均為4.5，中度患者為3.7，輕度患者為1.8。“嚴重”疾病對應上述定義的嚴重腿畸形和/或嚴重並發症，“中度”至中度骨改變和有限並發症，如牙齒錯位，“輕度”患者對應剩餘的患者。正如預期的那樣，僅次於維生素D缺乏的佝僂病排名最高(1.8)。骨化評分最差(4.61)，XLH評分和中等評分為3.54)．這些估計顯然受到調查的回顧性性質的限製，反映的是醫生的意見，而不是患者的看法。

XLH是一種罕見的遺傳性疾病，其特點是佝僂病和異常腎磷酸鹽損失。繼發性的磷脂激素成纖維細胞生長因子23 (FGF23)無限製表達PHEX突變會導致大多數症狀。動物研究表明，PHEX的失活增加了FGF23的水平，從而下調了鈉依賴的磷酸鹽轉運體和腎近端細胞中25(OH)維生素D的1 α羥基化。這些機製PHEX突變導致FGF23產生的原因仍然知之甚少。然而，實驗和臨床數據表明，針對FGF23的中和抗體可以預防大多數XLH症狀，從而表明這種激素是這種疾病的罪魁禍首[10，11］．

症狀主要與兒童的佝僂病和成人的骨軟化有關，兩者引起不同的並發症。兒童時期的XLH主要表現為骨畸形(弓腿、膝內翻或外翻、佝僂病念珠、長頭畸形)、身材矮小、骨痛和牙齒畸形。診斷常常延遲，這對長期預後有顯著影響[5，6］．

常規治療包括補充活性維生素D類似物和口服磷酸鹽。大多數患者的症狀會有所改善，但常規治療無法治愈[2］．這很可能與高FGF23水平對外周組織的直接影響有關，常規治療不會抑製這種影響，甚至可能會增強，因為在接受治療的兒童中，FGF23水平會增加[2］．此外，治療受到副作用的限製，特別是使用高劑量治療時經常發生的甲狀旁腺功能亢進和腎鈣質沉著症。

本研究旨在評估目前意大利XLH的診斷和治療現狀。總的來說，結果與文獻中可用的數據是一致的，盡管有一些明顯的差異。

XLH的患病率估計在1.2-3.0/60,000之間[12，13］．考慮到0-17歲的人口總數為9.374.322人，預計意大利流行的XLH兒童患者數量為187-470例。我們的調查包括了在意大利10個治療XLH經驗豐富的中心20年診斷的150名兒童。這一數字低於預期，表明這種疾病要麼診斷不足，要麼經常在不太專業的中心治療。

XLH的診斷是基於臨床、放射學和生物化學的基礎上，並可通過演示PHEX突變。陽性的x -連鎖家族史通常證實診斷。如果沒有基因分析，也沒有家族史，則推定該病，但無法證實。在其他隊列中，大約60%的病例有陽性家族史[14，15這一比例在我們的調查中為33%。然而，大多數進行基因檢測的患者都有陽性突變，包括有陰性家族史的患者。從頭突變在意大利不太可能更頻繁。很可能，許多患者的父母症狀不佳和/或從醫療記錄中無法追溯可靠的家族史。

除了Chiari畸形和顱縫早閉外，我們的患者有與文獻報道的相似頻率的明顯症狀。這些可能診斷不足，因為放射檢查，包括腦MRI，在大多數中心都不常規進行。

常規治療通常改善骨痛和其他XLH特征，但有引起甲狀旁腺功能亢進和/或腎鈣質沉著症的風險。在臨床實踐中，定期評估甲狀旁腺激素水平、尿鈣排泄和腎超聲以適應治療。總的來說，文獻報道腎鈣質沉著症的患者占30-70% [13，15，16，17］．在絕大多數病例中，腎功能得到保留，但還沒有非常長期的數據。大多數出版物報道口服磷酸鹽劑量與腎鈣質沉著症之間存在正相關關係，而與維生素D治療的相關性不那麼強[13，17，18，19］．在一項包括20例XLH患者的研究中，沒有觀察到尿液中草酸鈣或磷酸鹽的過飽和增加[20.］．可以想象的是，在意大利隊列中觀察到的發病率比之前報道的(34%)低，因為醫生已經學會平衡治療以避免這種並發症。氫氯噻嗪已被證明可以減少XLH的鈣化[21檸檬酸鉀可能有助於防止鈣沉澱。這些治療的處方不包括在調查中。

甲狀旁腺功能亢進的發生率更難估計，因為甲狀旁腺激素水平已知會隨時間波動。由於調查的回顧性性質，隻有6%的患者被診斷為三級甲亢。

同樣的，XLH的骨科手術適應症也沒有明確的確定，手術態度多年來也發生了變化[22，23，24，25］．如有可能，生長完成後優先進行截骨[22，26］．我們調查中唯一一致的發現是近年來所有中心增加了骺端固定術的使用，而手術的總數量並沒有隨著時間的推移而發生實質性的變化。

不出所料，XLH對患者的生活有負麵影響。大多數接受常規治療的患者沒有治愈，並繼續經曆與其疾病相關的並發症。參與調查的大多數兒童盡管身體有損傷，但日常活動正常。由於患者數量有限，對成人的影響無法估計。然而，文獻數據顯示，這些患者的生活質量可能會受到嚴重影響[7，27］．

本調查調查了意大利XLH的流行病學、診斷和治療情況。盡管有其局限性，但它突出了疾病的嚴重性和專家在治療態度上缺乏同質性。最重要的是，研究結果顯示了一些未得到滿足的需求以及不能治愈該病的常規治療的局限性。此外，這些可能會引起不良事件，特別是當使用高劑量時。

抗fgf23抗體的新療法可能在未來改變XLH的預後[28，29，30.］．

1. 參與中心包括:Bambino Gesù羅馬兒童醫院(F.E.和M.C.)，博爾戈羅馬醫院-維羅納大學-維羅納大學(F.A.)，意大利Istituto Auxologico IRCCS -米蘭IRCCS (M.L.B.和I.C.)， IRCCS Cà Granda基金會-米蘭maggiore Policlinico醫院(C.E.V.)， Giannina Gaslini研究所-熱那亞(N.D.I.和M.M.)， S. Orsola Malpighi大學博洛尼亞醫院(a.c.、A.B.和F.B.)， Regina Margherita兒童醫院，都靈大學-都靈(L.D.S.和D.T.)，比薩大學醫院-比薩(G.B.)， IRCCS聖拉斐爾醫院- vita - salute聖拉斐爾大學-米蘭(G.W.和S.M.)，卡雷吉大學醫院-佛羅倫薩大學-佛羅倫薩(M.L.B.)。

FGF23:

纖維母細胞生長factor23

甲狀旁腺素:

甲狀旁腺激素

生命質量:

的生活質量

SD:

標準偏差

XLH:

x連鎖Hypophosphatemic

不適用。

資金

以下作者收到了京和麒麟SrL的谘詢費:Emma F.， Cappa M.， Antoniazzi。F、比安奇m.l.、基奧迪尼I、埃勒·瓦尼切爾C.、迪·伊奧吉N.、馬格尼M.、卡西奧A.、巴爾薩摩A.、巴隆切利g.i.、莫拉S.、布蘭迪m.l.、韋伯G.

MAP Provider SrL組織會議，詳細闡述問卷和討論手稿，並從京和麒麟SrL獲得谘詢費。

數據和材料的可用性

在當前的研究中使用和/或分析的數據集可從通信作者在合理的要求。

作者和聯係

1. 意大利羅馬聖奧諾弗裏奧廣場4,00165班比諾兒童醫院兒科附屬專科腎內科Gesù

   f·艾瑪

2. 內分泌科，班比諾Gesù兒童醫院，羅馬，意大利

   m .披肩

3. 維羅納大學Borgo Roma醫院兒科外科、牙科、兒科和婦科，維羅納，意大利

   f . Antoniazzi

4. 兒童骨代謝實驗實驗室，骨代謝單元，Istituto Auxologico Italiano IRCCS，米蘭，意大利

   m·l·比安奇

5. 骨代謝疾病和糖尿病單位&內分泌和代謝研究實驗室，意大利營養發育研究所，IRCCS，意大利米蘭

   即Chiodini

6. 意大利米蘭大學臨床科學與社區衛生係

   即Chiodini

7. IRCCS內分泌科Cà格蘭達基金會，意大利米蘭Maggiore Policlinico醫院

   c·埃勒Vainicher

8. 意大利熱那亞大學Giannina Gaslini研究所，兒科診所，神經科學、康複、眼科、遺傳學、婦幼保健、普通兒科和專科兒科

   N. Di Iorgi & M. Maghnie

9. 意大利博洛尼亞的S. Orsola Malpighi大學醫院兒科內科和外科學係

   A.凱西奧，A.巴爾薩摩，F.巴羅尼奧

10. 都靈大學-雷吉娜·瑪格麗塔兒童醫院公共衛生和兒科學係，都靈，意大利

    L. de Sanctis和D. Tessaris

11. 意大利比薩大學醫院產科、婦科和兒科兒科科

    g . i Baroncelli

12. 意大利米蘭，Vita-Salute聖拉斐爾大學，IRCCS聖拉斐爾醫院兒科

    S. Mora和G. Weber

13. 意大利佛羅倫薩大學卡雷吉大學醫院外科和轉化醫學係代謝骨病科

    m·l·布

14. MA Provider，米蘭，意大利

    A. D 'Ausilio和E. P. Lanati

貢獻

以下作者提供了回顧性數據和結果解釋:EF, CM, AF, BML, CI, EVC, DIN, MM, CA, BA, BF, deSL, TD, BGI, MS, BML, WG。作者:LEP和DAA。在進行分析，闡述結果和手稿寫作方麵有貢獻。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到f·艾瑪．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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