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Bardet-Biedl綜合征患者BBS基因突變譜:一項意大利研究

beplay怎么下载安装體積45文章編號:72（2019）引用這篇文章

摘要

背景

bardt - biedl綜合征(BBS)是一種罕見的常染色體隱性遺傳或複雜雙基因三等位基因遺傳的遺傳性多係統疾病。目前還沒有對BBS的治療方法，但一些疾病是可以控製的。準確的分子診斷通常對於定義適當的患者管理和開發潛在的個性化治療至關重要。

方法

我們開發了一種下一代測序(NGS)方案，用於篩選18個最頻繁突變的基因，以確定20名意大利BBS患者的基因型並闡明突變譜。

結果

我們在60%的患者中定義了致病變異;其中四個是新奇的。33%的患者還含有額外基因/s的變異，提示可能是低聚遺傳。為了探索不同基因的功能，我們在隊列中尋找基因型和表型之間的相關性。BBSome蛋白變異的患者更易出現性腺功能減退，BBSome伴侶蛋白基因變異的患者更易出現腎髒異常。

結論

NGS是一種強大的工具，可以通過識別可以解釋表型嚴重程度差異的突變來幫助理解BBS患者的表型，並為靶向治療的發展提供見解。此外，我們的研究結果支持存在其他有待識別的BBS位點。

背景

bardt - biedl綜合征(BBS)是一種罕見的遺傳性、臨床和基因異質性、多係統纖毛病，具有多種原發性和繼發性臨床表現[1］．雖然常見的眼後六視畸形在出生時很明顯，但在沒有家族史的情況下，通常在眼部受累表現後進行診斷。主要特征是:視網膜營養不良(錐杆型)常導致失明、上下肢體多指畸形、早發型軀幹肥胖、智力障礙、性腺功能減退和腎髒異常。還描述了一些次要特性[1］．預期壽命可能縮短，主要是由於腎功能衰竭[2］．

21個不同的位點(BBS1-BBS21)與該綜合征相關。這些基因主要編碼形成bbssome核心複合體(BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8和BBS9)或部分BBS6, BBS10和BBS12)的蛋白質，後者在bbssome的穩定和調節中起著至關重要的作用[3.，4］．其他基因編碼的蛋白質在BBSome (ARL6)或BBSome進入纖毛(BBS17)的定位和激活中起作用，或與BBSome複合體(BBS14)相關(圖。1和額外的文件1:表S1)。其中一些蛋白質的功能還沒有被完全了解。BBSome是一種穩定的蛋白質複合物，在初級纖毛的生物發生和維持中起作用(圖。1)，這是一種在進化過程中普遍表達和高度保守的結構，並調節纖毛蛋白的運輸。初級纖毛是細胞外環境的傳感器，它們接收和轉導來自光、化學或機械刺激的信號，[5此外，它們在一些對發育和組織穩態重要的信號通路中發揮作用，它們的改變導致異常和多器官功能障礙。許多不同的途徑與初級纖毛有關，包括Hedgehog, Wnt, Notch, Hippo, GPCR, PDGF, mTOR和tgf - β [6］．

圖1
圖1

纖毛和毛束內運輸示意圖。1.過渡區;2.基體;3.基因絲;4.pericentriolar區域。BBS-伴侶蛋白複合物(BBS6, BBS10, BBS12)結合並穩定BBS蛋白形成BBSome (BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8, BBS9, BBS17, BBS18)。 BBSome plays a critical role in the regulation of cilia composition and in intraflagellar trafficking. Indeed, transmembrane (TM) and periferal membrane protein are transported in the cilium in a BBSome dependent manner. BBS3 triggers BBSome complex /cargo proteins interaction and their transition across the control barrier (transition zone - BBS13, BBS14, BBS15) into the cilium. In bold, genes included in our NGS panel

全尺寸圖像

多年來，BBS被認為是常染色體隱性遺傳病，但最近的證據表明，複雜的雙基因三等位基因遺傳已被描述[7，8，9］．這可以部分解釋在BBS患者中發現的家族間和家族內的巨大表型異質性[10］．

目前還沒有對BBS的治療方法，但一些共病是可以控製的。因此，病因基因的精確識別是實現基因型相關疾病的個性化治療方法和管理的基本步驟[8，11，12，13，14，15，16，17］．因此，遺傳分析和精確的表型是分層患者和解決適當治療的基礎。在我們的研究中，我們分析了20名意大利BBS患者的突變譜，調查三等位基因假說並分析基因型-表型相關性。

材料和方法

病人

20名在意大利不同醫院診斷為bardt - biedl綜合征的白人患者被回顧性納入研究。平均(±SD)年齡29±17.1(9 ~ 63)歲，男女比例為13:7。診斷時的平均年齡為5.4±7.2歲(0-24歲)。在他們的家庭中沒有血緣關係的報告[除了兩個證明有遠親關係的先證者]。按公認標準對BBS進行臨床診斷[1］．對先證者唾液或血液中提取的種係DNA進行基因檢測。

突變分析

我們設計了一個定製的寡核苷酸探針文庫來捕獲已知與Bardet-Biedl綜合征相關的18個基因的所有編碼外顯子和側麵外顯子/內含子邊界(±15 bp)1:表S1和附加文件2:查看協議詳情)。我們分析了先證者的DNA。已確定可能具有臨床意義的變異(根據ACMG指南，致病性、可能致病性和意義未知)[18在CEQ8800測序儀(Beckman Coulter)上進行雙向桑格測序確認。在家族成員中對雜合狀態的先證者中鑒定的變異進行分離，以確認該變異為反式(在表中Seg列中為yes)1)．

表1基因型已解決的Bardet-Biedl綜合征患者
全尺寸表

統計分析

用Fisher精確檢驗評估兩個類組變量之間的關係。

結果

本研究納入的20名Bardet-Biedl綜合征患者使用18個與該疾病相關的基因進行篩選。我們得到了以下結果。在附加文件中描述的8例患者中未發現變異1:表S3)。我們定義了12例(60%)患者的因果變異(表1）;5例患者被證實在a中存在複合雜合子變異論壇7例為致病變異純合型。在四個病例中，致病性變異是新的。我們發現了一種新的複合雜合子變異BBS1c.1285dup (p。(Arg429Profs * 72);一種可能致病的新變異，影響在功能域的保守殘基354BBS2(c.1062C > G;p。(Asn354Lys));一種新的致病純合核苷酸變異BBS7在255位c.763A > T和c.1235G > T中產生了一個終止密碼子和一個可能的致病純合取代BBS6，導致改變p.(Cys412Phe)。根據Richards等人的分類，新變異被分為致病性或可能致病性[18］．在12例患者中，有4例患者的致病基因已被確定，但在額外的BBS基因中也有潛在的致病性變異，這表明低聚遺傳和可能的修飾效應。4例患者中有3例出現2個額外基因的變異，而6例患者出現1個意義不明的變異(VUS)BBS1除了“主變體”BBS12。4號患者出現“主突變”BBS2以及附加的功能多態性BBS12還有一種未知意義的變異INPP5；10號患者在BBS1變異,BBS10而且BBS14第一種可能是良性的，第二種意義不明;患者#11複合雜合子變異BBS4的VUSBBS8而且BBS2．不太可能的是，由於所分析的患者隊列較小，而且所有的變異都是錯誤的，在疾病表現中具有不確定的作用，我們無法證明在雜合狀態下攜帶額外變異的患者的表型嚴重程度有任何影響。

在我們的隊列中，我們有一個流行的患者的基因變異BBS10（N= 4)， 2例在BBS2和兩個BBS12．其餘4例患者在下列各基因中均有致病變異:BBS1，BBS4，BBS6，BBS7．

陽性患者的臨床特征見表2．患者以男性為主，均在兒童期或青春期(中位年齡21個月)進行臨床診斷。所有經分子診斷的患者均為單或雙手或腳多指畸形，多數病例為手和腳的六指畸形(N=(表6)2和額外的文件1:表S2)。所有患者均有錐體杆營養不良/色素性視網膜炎(CRD/RP)，除1例有近視和白內障1:表S2)，強調了BBS的臨床診斷往往是在患者出現眼部受累時做出的。我們隊列中其他常見的臨床特征是智力障礙、性腺功能減退、肥胖和腎髒異常1:表S2)。陰性患者隊列與分子分解患者隊列在統計學上無顯著差異(附加文件1:表S2)。

表2基因型已解決的Bardet-Biedl綜合征患者臨床表現
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討論

bardt - biedl綜合征是一種常染色體隱性/寡生遺傳的纖毛病，具有高度的臨床變異性和遺傳異質性。雖然軸後多指畸形在出生時很明顯，但臨床診斷通常是在患者抱怨視覺障礙時做出的。基因檢測可以幫助確診，並使及時和有效的臨床管理。此外，患者的分子特征還可以幫助預測嚴重程度，並確定有潛在谘詢益處的攜帶者家庭成員。靶向測序的優勢還在於能夠識別具有上位效應的修飾因子或基因，從而揭示家族之間和家族內部的表型變異性。此外，分子診斷可能是個性化醫療的基礎，旨在識別潛在適合參加未來可能出現的任何適當臨床試驗的患者。

在這個方向上，最近在基因治療和個性化醫療方麵的進展使得針對BBS患者的潛在治療方法的開發取得了顯著進展，盡管患者中涉及的基因數量和突變的種類增加了研究人員麵臨的挑戰(通常來自同一家庭)[29］．

我們的研究是為了增加20名無血緣關係的意大利BBS患者的BBS突變譜。采用NGS靶方法對12/20例患者進行了遺傳診斷，同時分析了與BBS相關的18個最常見的突變基因，以提高檢出率，並通過發現BBS基因中的額外突變來解釋表型嚴重程度的差異，從而提高對BBS表型的理解。

研究顯示BBS10我們隊列中的大多數(33%)基因突變，與文獻中已經報道的百分比一致[4］．有趣的是，我們隻發現了一個病人BBS1， BBS患者中最常檢測到的基因[4，30.，31，32］．

我們發現了一種新的變種BBS1患者#10 c.1285dup (p.(Arg429Profs*72))被定義為致病，與表型分離的c.46A > T (p.(Ser16Cys)被定義為可能致病。

一種新的致病變種BBS2影響BBsome蛋白功能域的保守殘基(c.1062C > G;p.(Asn354Lys))與已知致病變異p.(Arg339*)在1號患者中以複合雜合狀態發現。一個新的純合核苷酸的變化BBS7導致了255位的停止密碼子c.763A > T，在3號患者中被發現。BBS1，BBS2而且BBS7共享功能結構域的部分重疊部分，其突變導致相同的疾病表型[30.］．新的致病性變異BBS2而且BBS7躺在這部分。的變體BBS7值得注意的是，因為文獻中很少報道Bardet-Biedl病例。事實上，隻有35種變體[33在人類基因突變數據庫(HGMD，https://portal.biobase-international.com/cgi-bin/portal/login.cgi)．純合取代c.1235G > T inBBS6導致p.(Cys412Phe)，也在12號先證者的一個受感染的兄弟姐妹中被發現。有趣的是，兩個兄弟姐妹表型的臨床嚴重程度是不同的(表2)，表明這些變異表現出家族內的可變表達性，或患者的遺傳背景強烈影響表型。

有趣的是，在12名病因基因已被確定的患者中，有4名在BBS基因中也有額外的變異，這表明低聚性遺傳和可能的修飾效應。然而，由於所分析的患者隊列較小，而且所有的變異都是錯誤的，在疾病表現中具有不確定的作用，我們無法證明在雜合狀態下攜帶額外變異的患者的表型嚴重程度有任何影響。我們的結果與其他作者得到的結果一致:額外雜合變異的影響仍然難以捉摸，因為很難確定第三個等位基因對表型的貢獻。現有的研究比較了不同種類的突變，在高遺傳異質性的小隊列中對蛋白質的影響不同[32，34］．此外，在我們的隊列中，我們沒有出現基因背景不同的家庭成員，這有助於闡明三等位基因遺傳假說[30.］．

為了探索參與BBS的不同基因的功能，我們在我們的隊列中尋找可能的相關性，將分子診斷為BBSome基因變異或BBSome伴侶蛋白基因變異的患者進行分組。臨床表型譜很廣(不同基因上的不同類型突變)，可能由於分析的患者數量較少，我們沒有觀察到患者特征之間的任何相關性。這限製了強調具有統計學意義的基因型-表型相關性的可能性。以前的研究沒有發現個體基因型和表型之間的任何相關性[35，36］．有趣的是，Billingsley等人指出BBS10或12有相似的表型，支持我們對患者的分類[33］．

肥胖、智力障礙或視網膜退化等特征影響著BBSome基因突變或BBSome伴侶蛋白編碼頻率相同的患者。性腺功能減退症(表現為女性生殖器異常，男性陰莖小埋於脂肪組織中，睾丸隱伏[11)在BBSome蛋白變異的患者中更常見，而腎異常主要出現在BBSome伴侶蛋白基因變異的患者中[12)(表3.)．因此，腎髒異常的患者應主要篩查於BBS10，BBS12, BBS6以及那些BBSome基因變異的性腺機能減退症患者。臨床醫生還應密切監測攜帶突變的患者BBS10、BBS12 BBS6有助於早期發現腎髒異常、有腎衰竭和猝死危險的患者。

表3基因型/表型相關性
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在我們的隊列中，在所有有分子診斷的患者中都發現了六趾畸形。證實了Beales等人的研究結果，在我們的隊列中，腳趾多指症比手指多指症更常見(11比9)，雙腳多指症比雙手多指症更常見(90%比66%)[13］．

結論

總之，我們的研究結果表明，NGS麵板是一種快速有效的方法，可獲得高診斷率的疾病，如由許多基因突變引起的BBS。除了致病基因外，它們還提供了其他突變基因的信息。基因檢測可以提供對該疾病相關途徑的深入了解，並幫助開發靶向治療，這需要從最初的眼部症狀開始，在廣泛的光感受器損傷之前。在可行的情況下，應考慮將NGS作為遺傳檢測的選擇性方法來證實任何三等位基因遺傳假設。我們的結果進一步證明BBS是非常異質性的:通過描述四個新的變異，我們擴展了已知BBS基因的突變譜，並提供了基因型-表型相關性的信息。最後，40%的患者在18個已知篩選的基因中沒有任何突變，這一事實使我們考慮到，盡管靶向NGS是最好的可用方法，但它不允許檢測(i)可能對基因拚接或表達產生影響的深內含子變異;(ii)大規模基因重排或(iv)尚未確定的額外責任位點分析。此外，鑒於BBS和其他消瘦病如McKusick-Kaufman綜合征(MKKS;OMIM 604896)、阿爾斯特羅姆綜合征(ALMS;OMIM 203800)、Meckel-Gruber綜合征(MKS; OMIM 249000, 603294, 607361, 611134), and Joubert syndrome (JBTS; OMIM 213300, 608,091, 608629, 609583, 610688, 611560, 612291, 612285, 300804) we cannot exclude that our negative patients presented variants in genes more associated to the other syndromes and that were not sequenced.

數據和材料的可用性

在當前研究中發現的新變種可在Clinvar庫(SUB4899621)中獲得。

縮寫

論壇:

Bardet-Biedl綜合症

CRD:

遺傳性錐體杆體營養不良。

德爾:

刪除

重複:

重複

例:

外顯子

F:

女

fSNP:

功能性單核苷酸多態性

het:

雜合的

人類:

純合子的

ins:

插入

int(警官):

基因內區

磅:

可能良性

LP:

可能的致病

M:

男性

加:

輕微的等位基因頻率

門店:

新一代測序

病人:

致病性

裁判:

參考文獻

總機:

色素性視網膜炎

拉爾夫-舒馬赫:

dbSNP加入數量

賽格:

隔離執行

VUS開頭:

變體未知的意義

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下載參考

確認

我們感謝所有患者及其家屬作出的寶貴貢獻。我們要感謝Helen Ampt對手稿的修改以及MAGI小組的所有實驗室成員。

資金

我們感謝博爾紮諾自治省為該項目提供資金(第116/2016號決議)。衛生部和羅姆人基金會支持比埃蒂基金會在本文件中所作的貢獻。

作者信息

作者和聯係

  1. Magi Euregio，博爾紮諾，意大利

    Elena Manara, Stefano Paolacci, Fabiana D’esposito, Andi Abeshi, Giulia Guerri和Matteo Bertelli

  2. 英國倫敦帝國學院醫療保健NHS信托基金西部眼科醫院帝國學院眼科研究組

    菲比安娜D 'Esposito

  3. 意大利那不勒斯費德裏科二世大學神經科學、生殖科學和牙科係眼科診所

    菲比安娜D 'Esposito

  4. IRCCS - Bietti基金會，羅馬，意大利

    露西婭威脅

  5. 眼科研究所，Università天主教教廷，羅馬，意大利

    Benedetto Falsini

  6. 警察大學基金會A。Gemelli”，IRCCS，意大利羅馬

    Benedetto Falsini

  7. 意大利米蘭大學聖保羅醫院眼科

    萊昂納多·科倫坡和盧卡·羅塞蒂

  8. Bambino眼科Gesù意大利羅馬IRCCS兒童醫院

    Giancarlo Iarossi和Luca Buzzonetti

  9. 意大利布雷西亞大學內分泌內分泌學、糖尿病學和兒童遺傳學特別單元

    Alba Pilotta

  10. 意大利卡利亞裏布羅濟醫院微血病地區醫院

    洛蕾達娜·博科內，瑪麗卡·莫妮卡和巴爾紮裏尼·瑪爾塔

  11. MAGI 'S實驗室，Rovereto，意大利

    保羅•恩裏科馬耳他

作者
  1. 埃琳娜Manara
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  2. 斯特凡諾Paolacci
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  3. 菲比安娜D 'Esposito
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  4. 安迪Abeshi
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  5. 露西婭威脅
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  6. Benedetto Falsini
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  7. 萊昂納多科倫坡
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  8. 吉安卡洛Iarossi
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  9. Alba Pilotta
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  10. Loredana Boccone
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  11. 會Guerri
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  12. Marica莫妮卡
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  13. Balzarini瑪爾塔
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  14. 保羅•恩裏科馬耳他
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  15. 盧卡Buzzonetti
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  16. 盧卡·羅塞蒂
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  17. 馬特奧貝爾泰利
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貢獻

EM設計了研究，進行了實驗，分析了結果並撰寫了論文;SP、GG PEM進行實驗並修改論文;FD、AA、ZL、BF、LC、GI、AP、LB、MM、BM、LB、LR分析臨床資料並修改論文;MB設計了研究並修改了論文。

相應的作者

對應到埃琳娜Manara．

道德聲明

倫理批準和同意參與

本研究為回顧性病例係列描述，不需要倫理委員會批準。在納入本研究之前，他們獲得了書麵的知情同意。這項研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

額外的信息

出版商的注意

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附加文件

額外的文件1:

表S1。NGS麵板中的基因列表。表S2。BBS診斷標準在分子診斷患者中的分布。表S3。基因型不明的Bardet-Biedl綜合征患者的臨床表現。縮寫:M,男;F,女;年。，years; mo, months; RP retinitis pigmentosa; CRD, cone-rod dystrophy; HM, high myopia; O, obese; OW, overweight; N/K, not known. (DOCX 28 kb)

額外的文件2:

突變分析。DNA探針組使用特定的Illumina DesignStudio在線工具(https://designstudio.illumina.com/)．(多克斯14 kb)

權利和權限

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再版和權限

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引用這篇文章

Manara, E.; Paolacci, S.;et al。Bardet-Biedl綜合征患者BBS基因突變譜:一項意大利研究斜體字J Pediatr4572(2019)。https://doi.org/10.1186/s13052-019-0659-1

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關鍵字

  • 總會在
  • Bardet-Biedl綜合症
  • 基因診斷;triallelic繼承

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ISSN: 1824 - 7288

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