甲狀腺激素血清水平和與橋本甲狀腺炎共存作為甲狀腺結節兒童惡性腫瘤的預測因子

兒童甲狀腺癌(TC)是一種罕見的疾病，特點是預後良好。兒童甲狀腺結節，雖然不像成人那麼常見，但患惡性腫瘤的風險更大，特別是在那些與記憶、臨床和超聲危險因素相關的病例中。

在已被發現與兒童TC相對風險增加相關的因素中，潛在的結節性橋本甲狀腺炎(HT)和血清中TSH水平似乎可能起著重要的作用。

本評論的目的是專門討論最後一點。

根據現有的關於這些危險因素與兒童TC表型表達之間關係的兒科文獻，可以得出這樣的結論:1)HT本身是否易致惡性腫瘤，或者它是TC病例中偶然的組織學發現，或者它是否可能是針對腫瘤細胞的免疫反應的結果，尚不完全清楚。2)尚不清楚血清中有HT相關但TSH正常的病例TC表型表達是否更嚴重。3)持續升高的TSH水平是TC發生可能性的獨立預測因素，尤其是在兒童和成人中。4)結節性HT和亞臨床甲狀腺功能減退患者需要左旋甲狀腺素治療，以防止TC和嚴重甲狀腺功能障礙的發展。

兒童甲狀腺癌(TC)是一種罕見的疾病，特點是預後良好。眾所周知，兒童甲狀腺結節的發病率(估計發病率為0.2-5%)低於成人(估計發病率為19-35%)[1］．盡管如此，與成人相比，兒童甲狀腺結節的惡性腫瘤風險更高(22-26% vs 5-10%)，尤其是那些與臨床和超聲(美國)危險因素相關的病例[1，2，3.，4］．上皮性分化性甲狀腺癌(DTC)，包括乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和濾泡性甲狀腺癌(FTC)，在兒童中發生的時間比成人更晚，其複發、早期淋巴結轉移和轉移(最常見的是肺轉移)的幾率更高[3.］．然而，即使存在轉移性疾病，DTC兒童的30年生存率也有90-99%的報道，這可能是因為大部分病例是分化良好的腫瘤，輔助放射性碘(RAI)治療有良好的反應[3.］．

甲狀腺癌家族史、遺傳綜合征(如Cowden’s綜合征、Gardner綜合征、Werner綜合征)、RET原癌基因突變、以前的頸部照射、存在生長且非常堅硬的結節、結節與鄰近結構固定、聲音嘶啞和頸部淋巴結病變等被認為是兒科甲狀腺結節惡性演化的危險因素[2，3.］．此外，超聲表現為低回聲、微鈣化、邊緣不規則、無暈、結節內血管、病灶高過寬的實體病變，已被報道為甲狀腺惡性腫瘤的潛在預測因子[2，5］．

兒童和成人的TC基因不同。在成人PTC中，RAS、BRAF、PAX8或PPARG基因突變經常被發現，而在兒童PTC中，這些突變非常罕見，主要是RET/PTC、AKAP9-BRAF和NRK1重排列[6］．兒童PTC中最常觀察到的重排是RET/PTC基因的重排，特別是在RET/PTC1和RET/PTC3變體中，確定了幾個通路的組成性激活，如絲裂原活化蛋白激酶(MAP激酶)、磷脂酶C (PLC)和磷酸肌醇3激酶蛋白激酶B (PI3K-Akt)級聯，能夠刺激甲狀腺濾泡細胞增殖和生存，並抑製細胞分化[6］．兒童和成人PTC之間的遺傳差異可以解釋，至少部分解釋，RAI治療兒童PTC的更好的反應，他們的低死亡率和罕見的進展為低分化腫瘤[1］．

由於這些相關的特點，許多作者建議將小兒TC視為一種獨特的臨床實體，應給予特定的診斷和治療建議[3.，4，7］．

然而，由於這個年齡段甲狀腺結節的發生率較低，且迄今為止所描述的隊列人數較少，有關兒童人群中惡性腫瘤預測因素的數據有限。此外，現有的數據通常是基於回顧性橫斷麵研究，而且通常是基於手術係列，這些手術係列由於接受手術的患者惡性腫瘤的高風險而受到選擇偏差的影響。

根據Mussa等人有趣的綜述[8]，旨在特異性評價兒童甲狀腺結節各種特征在評估惡性可能性方麵的診斷準確性，但似乎所有檢查的臨床、實驗室和US參數都沒有細針穿刺活檢(fine needle biopsy, FNAB)的診斷準確性高。然而，該研究證明，男性、壓迫症狀、特異性淋巴結改變、微鈣化、結節邊緣不清和低回聲模式以及超聲下結節內血管化增加與惡性腫瘤顯著相關[8］．相反，邊緣規則，混合回聲模式和周圍血管形成與良性有關[8］．因此，可以認為，從這些數據中，臨床、實驗室和超聲檢查的結節特征可以作為兒科年齡的惡性或良性的可靠預測指標，從而代表了確定接受FNAB的兒童的初步步驟。

其他已被發現與兒童TC風險增加顯著相關的因素是橋本氏甲狀腺炎HT的共存[9，10]以及TSH血清水平持續升高[11］．

本評論的目的是專門討論最後一點，即這兩個危險因素在兒童和青少年甲狀腺結節惡性結局中發揮的作用。

甲狀腺結節共存與HT作為TC的預測因子

HT是一種自身免疫性器官特異性疾病，其特點是廣泛的形態腺體改變，可能對甲狀腺功能有不同的影響。事實上，在出現HT時，激素模式可能從甲狀腺功能正常到亞臨床或明顯的甲狀腺功能減退，甚至是短暫的甲狀腺功能亢進，至少在兒童年齡是這樣[12，13，14，15，16，17］．

其發病機製是基於對甲狀腺自身抗原的異常免疫反應，並與遺傳和環境因素有關[18］．

在HT患者中TC的相對患病率是一個有爭議的問題，在成人和兒童中都是如此。現有數據報告了HT和TC之間廣泛的相關性(高達85%)[19]，這主要取決於隊列特征(即年齡、性別分布、手術係列)。

根據HT與TC相關性這一具體問題的meta分析，組織學證實成人PTC患者中HT的發生率似乎比良性甲狀腺疾病患者高2.8倍，比其他類型TC患者高2.4倍[19］．根據同一meta分析，包括來自38項合格研究的2471例經組織學證實有HT的成人病例，伴有HT的PTCs與女性、多局灶、無甲狀腺外延伸和無淋巴結轉移顯著相關。此外，PTCs中HT的共存與長期無複發生存顯著相關[19］．基於這項薈萃分析的結果，這些作者認為HT和PTC之間存在密切關係，並建議對HT患者進行仔細的監測。然而，尚不完全清楚由HT引起的預先存在的淋巴細胞浸潤是否有助於PTC的發生，或者相反，HT的淋巴細胞浸潤是對預先存在的PTC的腫瘤特異性抗原的免疫反應的結果[19］．

根據TC在HT中患病率的廣泛變異性，在一組HT兒童和青少年隊列中，有報道稱TC的患病率為3% [20.］．在這個兒科係列中，在左旋甲狀腺素(L-T4)治療下發現的淋巴結腫大和結節直徑的逐漸增大似乎是與惡性腫瘤風險顯著相關的兩個因素[20.］．在大多數兒童中，甲狀腺結節可能在HT診斷時就已被發現，但後來被發現的情況並不少見。1)．在其他涉及受HT影響的兒童和青少年的兒科多中心隊列中，有報道稱與其他係列相比，TC的患病率很低(1.1%)[21];這些作者沒有證明TSH水平對TC的發生有影響，這可能是因為他們的隊列中TC患者較少[21］．此外，Kambalapalli等人[22]報道了一組兒童和青少年甲狀腺腫大患者中TC的患病率為4%，而甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性和陰性患者之間無統計學差異。

最近有報道稱，與20 - 30歲的年輕人相比，兒童和青少年的TC表現更具攻擊性，這也被考慮到伴隨HT的易感性作用[23];事實上，在這項研究中，TC和HT之間的聯係在兒童中更常見。此外，在這項研究中，兒童生化甲狀腺功能改變的發生率增加，並伴有明顯的甲狀腺功能減退，因此這些作者推測，HT可以通過繼發性慢性TSH血清水平的升高，至少部分地促進TC的生長[23]，如前所述[18，24，25］．其他作者也對甲狀腺自身免疫和癌症表型表達之間複雜的相互關係進行了研究，並推測HT可能對TC的生長產生促進作用，可以是直接的，也可以是通過繼發性TSH升高[18，24，25］．

因此，最近關於這一問題的觀點支持這樣一種觀點，即患有HT的成人和兒童可能更容易發展出具有侵襲性特征的分化TC [9，10，24，25］．這種風險似乎隨著TSH和甲狀腺自身抗體血清水平的升高而增加[25］．

無論甲狀腺自身免疫和腺體惡性腫瘤之間的因果關係如何，HT可能有助於早期發現TC，在已有HT的病例中，可以在進展較慢的階段診斷出TC [9］．很可能，這就是有HT- tc相關性的患者往往比沒有HT的患者預後更好的主要原因[19]，盡管TC在這些個體中具有更強的潛在侵襲性和侵襲性，至少在臨床表現時是這樣[10，23］．

總之，HT和PTC之間的關係已被充分接受，但目前尚不清楚HT是易致惡性腫瘤，還是在TC病例中隻是偶然的組織學發現，或相反，它是否可能是針對腫瘤細胞的全身/局部免疫係統反應的結果[26］．HT和PTC之間的一種假設的因果關係是為惡性惡化創造了有利的環境[27］．相反，也有人假設自身免疫反應可能會抵消癌症擴散[26］．最後，必須考慮到，以前診斷HT可以刺激對甲狀腺的重視，從而促進癌症的早期診斷。這可以解釋一個明顯的悖論，即與那些有TC但沒有HT的患者相比，有HT的患者更容易患TC，但也表現出良好的惡性臨床病理特征。

TSH血清水平升高作為TC的預測因子

HT和TC之間的聯係也可能是由TSH血清水平的持續升高介導的，在亞臨床或顯性甲狀腺功能減退的生化圖像中，這通常在HT表現中觀察到[13，14可能是過度刺激濾泡細胞增殖和生長的原因。事實上，一些研究支持TSH作為兒童和成人DTC的危險因素的重要作用[11，24，25，28］．

根據Kim等人的研究[28]，包括2131例接受手術的正常甲狀腺功能的成年PTC患者，研究組術前TSH血清水平雖然處於正常範圍，但明顯高於一般人群中年齡匹配的對照組[28］．這些作者的結論是，TSH水平高，即使在正常範圍內，也可以被認為是DTC的獨立預測因子，與年齡、性別和家族史無關[28］．此外，他們推斷，甲狀腺結節患者的TSH值可以作為診斷輔助選擇高危患者，這些患者可能需要進一步的檢查和/或手術[28］．因此，一項大型薈萃分析報告TC診斷與血清TSH水平呈正相關[29］．特別是,這些作者的模型闡述了預測三倍的幾率TC存在的患者血清TSH水平4畝/升較有血清TSH 0畝/升,一倍的TC的幾率與血清TSH變異在正常範圍(0.65到4畝/升),和TC的幾率翻倍的升高血清TSH高於正常水平(從2.2到7畝/升)(29］．盡管如此，meta分析研究的橫斷麵設計在評估TSH在TC發病機製中的作用時應考慮到這些結果的局限性，正如這些作者所建議的[29］．

在這一點上，一個很有根據的問題是，是否自身免疫本身，或者更確切地說，HT導致的高TSH水平是導致HT和甲狀腺結節患者分化TC頻率增加的原因[24］．根據Mussa等人的兒科研究結果[8]，包括有孤立性甲狀腺結節但沒有相關HT的兒童，從TSH血清水平的1 / 5到5 / 5，惡性結節的風險逐漸增加，尤其是那些TSH水平高於該係列中位數的兒童，與其他兒童相比，其風險增加了16倍。此外，惡性結節兒童的TSH平均水平明顯高於良性結節兒童[8］．基於這些結果，我們可以認為TSH水平本身在預測兒童年齡TC的可能性方麵起著自主的作用[8］．

盡管兒童和青少年結節性HT增加TC的風險仍有爭議，並沒有經常報道[8，21研究表明，自身免疫過程中甲狀腺受損導致的TSH水平升高可能是TC發病的一個風險因素。

因此，L-T4治療結節性HT可能對減緩結節病變的進展和臨床可檢測TC的發展有一定作用[24］．

最後一種推斷尤其適用於結節性HT和伴隨有亞臨床甲狀腺功能減退的生化圖的兒童[30.］．事實上，與ht相關的亞臨床甲狀腺功能減退的兒童，隨著時間的推移，更容易出現嚴重的甲狀腺功能障礙[16，17］．此外，在這些情況下，發生TC的幾率也因HT和持續升高的TSH血清水平共存而增加。因此，盡管L-T4療法不適用於無症狀的輕度和特發性亞臨床甲狀腺功能減退兒童，但對於ht相關的亞臨床甲狀腺功能減退和TSH持續升高的兒童，L-T4療法是非常可取的[30.］．

1. 1）

   目前尚不完全清楚，HT本身是否易致惡性腫瘤，或在TC病例中是否代表偶然的組織學發現，或是否可能是針對腫瘤細胞的免疫反應的結果。

2. 2）

   目前尚不清楚在伴有HT但TSH正常血清水平的病例中，TC的表型表達是否更嚴重。

3. 3）

   持續升高的TSH水平是TC發生可能性的獨立預測因素，尤其是在兒童和成人中。

4. 4）

   結節性HT和亞臨床甲狀腺功能減退患者需要使用L-T4治療，以防止TC和嚴重甲狀腺功能障礙的發展。

數據共享不適用於本文，因為在當前研究中沒有生成或分析數據集。

FNAB:

細針穿刺活檢

HT:

橋本氏甲狀腺炎

TC:

甲狀腺癌

我們:

超聲

不適用。

作者們沒有獲得開展這項研究的資金。

作者指出

1. Filippo De Luca已經去世。

作者和聯係

1. 意大利墨西拿大學成人與兒童兒科人體病理學係

   Giuseppina Zirilli, Giuseppina Salzano, Domenico Corica, Giovanni Battista Pajno, Cristina Mignosa, Giorgia Pepe, Filippo De Luca和Giuseppe Crisafulli

貢獻

富戴勞和英鎊構思了這篇論文;GZ、GS、GC起草撰寫論文;區議會擬備數據;CM和GP對文獻進行了選擇和分析。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到多梅尼科Corica．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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