兒童慢性蕁麻疹的管理:臨床指南

本指南的目的是為臨床醫生和其他有關方麵提供關於兒童慢性蕁麻疹的建議。意大利兒科學會(SIP)、意大利過敏和免疫學學會(SIAIP)、意大利兒科皮膚科學會(SIDerP)召集了一個多學科小組，為兒童慢性蕁麻疹的診斷和管理製定了臨床指南。研究人員提出了流行病學、自然史、診斷和管理方麵的關鍵問題。對文獻進行了係統的搜索和評估，對建議進行了評級，並開發了診斷和治療算法。建議的重點是確定疾病和共病，識別觸發因素的策略，通過個性化護理改善治療。

慢性蕁麻疹(CU)的特征是反複遷移的皮膚病變，稱為風團或蕁麻疹，血管性水腫(AE)或兩者均持續6周以上。風丘由不同大小和形狀的腫脹區域和較大的紅斑組成，通常是瘙癢性的。病變通常在24小時內消失。血管炎和壓力性蕁麻疹的病變持續時間更長。

聲發射是一種粘膜下或皮下腫脹，涉及到嘴唇、眼瞼、手背和腳背、陰囊等區域。AE在1-3天內消退，引起疼痛、刺痛、灼燒感或緊張，但不瘙癢。預後quoad vitam而且quoad valetudinem大學的總體表現還不錯。然而，也可能發生合並症[1,2,3.,4］．總的來說，這是一種病因不明的疾病，經常導致專家會診和不適當的診斷調查，目的是確定一個因果因素，但往往單從病史來看並不明顯[4,5］．

有許多關於CU的指南可用。沒有一個是專門針對兒科人群的，指南之間也存在一些差異[6,7,8,9,10,11］．許多文獻沒有專門提到CU, CU的病因被認為與急性蕁麻疹(AU)不同，而其他許多文獻隻討論了慢性自發性蕁麻疹(CSU) [10］．因此，本指南的目的是為兒童CU的管理提供一種循證方法，用於臨床實踐。

2016年，意大利兒科學會(SIP)、意大利過敏和免疫學學會(SIAIP)、意大利兒科皮膚科學會(SIDerP)召集了一個多學科小組，包括初級保健兒科醫生、普通兒科醫生、醫院兒科醫生、過敏科醫生、免疫學家、皮膚科醫生、心理學家、擅長係統評審和指南的方法學家。小組成員沒有宣布存在利益衝突。

小組成員先確定與兒童CU最相關的問題，然後就係統的文獻研究和文獻評價策略達成一致。旨在收集研究的搜索策略，自2009年6月1日起發布，這是上一個關於CU的SIAIP/SIP/SIDerP指南所包含的最後一年[12關於兒童CU的患病率、發病率、病因、診斷、治療、預後和心理問題。

該研究僅限於以英語和意大利語發表的研究，沒有優先研究類型。

為了選擇納入最終分析的研究，我們選擇了分級選擇的文獻來源，從二級來源(循證指南和係統綜述)開始，然後進行初級研究(隨機對照試驗和非隨機試驗)。

指南文件是在主要的一般指南網站和主要科學學會的網站與哥倫比亞大學有關。檢索Cochrane數據庫、DARE和Pubmed係統綜述，關鍵詞為“蕁麻疹”或“慢性蕁麻疹”和“係統綜述”。初步研究的證據來自PubMed/EMBASE的文獻檢索。在PubMed,使用下麵的搜索字符串和關鍵詞(“流行病學”(網)或“因果關係”(網))或“病因”(副標題))或“流行”(網))或“橫斷麵研究”(網))或“發生”(網))或(“診斷”(網))或“診斷”(副標題)或(“療法”(網))或“治療”(副標題)或(“預測”(網)或(“psychol *”(所有字段)或“psychiatr *”(所有字段)或“蕭條”(網)或“抑鬱症”(網)或“anxiet *”(所有字段)或“焦慮感*”(所有字段)或“情緒疾病”[網格]或“情感障礙，精神病”[網格]或“精神障礙”[網格])和(“蕁麻疹”[所有領域]或“蕁麻疹”[所有領域]或“蕁麻疹”[所有領域]或“血管性水腫”[網格]或“慢性蕁麻疹”[所有領域]或“慢性自發性蕁麻疹”[所有領域]和((“2009/06/01”[PDAT]:“2017/12/31”[PDAT])和(“嬰兒”[Mesh術語]或“兒童”[Mesh術語]或“青少年”[Mesh術語])和(英語[lang]或意大利語[lang])。

對EMBASE中的搜索:“慢性蕁麻疹”/exp進行了適當的更改。AND([英語]/lim OR[意大利語]/lim) AND([嬰兒]/lim OR[兒童]/lim OR[學齡前]/lim OR[學校]/lim OR[青少年]/lim) AND[人類]/lim AND ([embase]/lim OR。

其他沒有類型限製的研究通過電子數據庫找到，也使用了所選研究的參考文獻、手工檢索或專家建議的論文。

兩位作者從係統研究中獨立選擇了與每個臨床問題相關的研究。他們對每篇文章進行了批判性的評估，適當時使用了以下驗證工具:SNLG標準[13和Grilli準則[14為指導方針。采用工具(15]進行係統檢討。AMSTAR-2 [16]沒有被使用，因為它是最近才發表的，其有效性尚未得到驗證。Cochrane協作網的偏倚風險評估工具[17]用於隨機對照試驗(RCT)。紐卡斯爾-渥太華量表用於隊列研究、病例對照研究和橫斷麵研究，比較時[18，用於觀察性研究。QUADAS-2 [19]進行診斷研究。醫學文獻使用指南[20.的預後研究。所選論文的完整評價列表可在以下網站獲得http://www.siaip.it．評估上的任何分歧都是通過討論解決的。采用循證批判分析來製定結論和建議。在缺乏數據的情況下使用專家共識。在可能的情況下，根據意大利國家指南(PNLG)方法，根據文獻中現有證據的質量分級，向其提供一份建議[13］．標準如下。水平的證據。I.從多個設計合理的隨機對照試驗和/或隨機研究的係統修訂中獲得的證據。2證據來自一項適當設計的隨機對照試驗。證據來自同期或曆史對照的非隨機隊列研究，或他們的元分析。來自回顧性病例對照研究或meta分析的證據。五、從沒有對照組的病例係列中獲得的證據。六、指南中顯示的權威人士意見、專家組意見、協商會議意見或本指南專家組成員意見。 Strength of recommendation. A. Strong recommendation for performing diagnostic test or procedure, high quality evidence even not necessarily of level I or II. B. It is uncertain that diagnostic test or procedure should be recommended but the intervention should be carefully considered. C. Evidence not allowing recommendation for or against intervention. D. Performing diagnostic test or procedure is not recommended. E. Strong advisement against performing diagnostic test or procedure. Panel members reached agreement on levels of evidence and strength of recommendations. Before approval, the guideline was reviewed by nurses, parents, in order to consider the need for health and the expectations of affected children and their families, and experts who were identified by the panel. All comments were considered in the final document when appropriate. The recommendations in these guidelines will be disseminated through publishing articles and promoting courses. The impact of the current guideline on practice will be assessed by clinical studies. The guideline will be updated after 5 years to maintain validity.

問題1。在兒科年齡，CU的定義是什麼?

的答案。兒童期CU的定義是每天出現風團，這並不總是與血管性水腫有關，持續6周以上或由於治療而出現短暫的健康。

蕁麻疹、AE或兩者均可定義為持續6周以上的慢性蕁麻疹。這一定義允許區分CU和AU，通常在幾天或幾周內自愈[7,8]，通常由病毒感染或IgE介導機製引起。在蕁麻疹發病的兒童中，不可能確定在哪些情況下蕁麻疹會持續6周以上。在兒科人群中未發現任何標記物[21］．孤立的聲發射通常是複發性的，不是持續性的。

到目前為止，沒有理由相信伴有聲發射的CU與不伴有聲發射的CU是不同的臨床實體，盡管一些針對成人的研究似乎表明聲發射的存在與自體血清皮膚試驗(自體血清皮膚試驗)陽性的較高幾率相關[22,23］．相反，孤立的無蕁麻疹的聲發射往往涉及病理機製，具有不同於與CU相關的聲發射的臨床特征[24］．因此，在鑒別診斷過程中，必須考慮將孤立的無蕁麻疹的慢性AE與CU區分開來。

問題2。CU的分類是什麼?

的答案。根據觸發因素的證據，兒童的CU必須分為“自發的”或“誘導的”(表1)。

在CSU中，沒有誘導因素。在慢性誘導性蕁麻疹(CIU)中，可通過病史和/或實驗室檢測確定一個或多個誘因，通常是物理因素[6,8,25］．雖然“自發性”和“特發性”經常被用作可互換的術語，但CSU的定義是首選的，因為有一種抗ige自身抗體介導的形式不應被認為是特發性的。而從CSU中分離與抗ige自身抗體相關的CU [6]是不合理的，因為許多成人研究沒有發現CSU和自身免疫CU之間的組織學差異[26］．此外，盡管一些成年人的研究發現自身免疫性CU的病程可能更嚴重和更長[27，但在兒童中沒有這樣的證據[4,28］．最後，在成人中，數據表明某些形式的CIU可能具有自身免疫機製[29,30.］．

問題3。兒科人群中CU的患病率和發病率是多少?

的答案。關於兒童蕁麻疹的流行病學資料很少，但有理由認為發育期CU的患病率和發病率都在1%以下(證據級別IV)。

關於兒童CU的流行病學資料很少。對混合成人和兒童的研究報告稱，終生患病率為0.8% [31］．韓國一項針對4-13歲兒童的調查發現，患病率為0.7%，男女之間沒有差異[32］．關於發病率，意大利對0-14歲兒童進行的一項研究顯示，每年的發病率為0.6至2.1 /1000名兒童，發病率在0.38%至0.84%之間波動[33］．總體而言，CU在兒童中的患病率似乎低於1%，男女之間沒有顯著差異[31,32,33,34,35］．

問題4。小兒期CU的自然史是怎樣的?

的答案。兒童CSU發病3年後，30% - 50%的病例出現緩解。過敏反應僅在CIU報告(證據級別IV)。

對具有代表性的兒科人群進行的前瞻性和回顧性方法質量良好的研究表明，CSU在發病一年內緩解的幾率在10%至32%之間[36,37,38,39,40,41,42］．發病3年時，緩解幾率從31到54%不等，5年時從38到72%不等。百分比的可變性是由於觀察時間的不同、緩解標準的不同和樣本量的不同。最近的一項研究報告稱，每年的緩解率為10.3%。在同一項研究中，嗜堿性粒細胞激活試驗(BAT)陽性或缺乏循環嗜堿性粒細胞與一年隨訪後幾乎兩倍的緩解機會相關[42］．

因此，兒童CU的自然過程與成人並無不同[43,44,45］．然而，一些針對成人和兒童樣本的研究顯示，19歲以下的受試者症狀改善的可能性更高[46］．年齡在10歲以上的女性和發病時的嚴重疾病與3-5歲時緩解的機會較低有關[38,39,40,41］．

物理因素誘導CU和膽堿能CU的自然過程尚不清楚，但可能與CSU類似[47,48,49,50,51］．一些主要在成人中進行的研究報告稱，冷性蕁麻疹患者的病程更長[52,53]及日光性蕁麻疹[54］．研究發現，與非特應性受試者相比，特應性受試者的CIU持續時間更長[47］．

問題5。兒童CU的病因是什麼?

的答案。在大多數情況下，兒童CU是自發的，沒有發現外因。然而，在一半的CSU病例中，自身免疫機製是可能的。在少數患者中，CU與誘發因素有關，通常是身體因素(證據級別V)。

兒童CU發病機製研究較少，方法學質量較低。係統檢討[55]及隨後的研究[38,41,56的研究表明，在大多數情況下，CU的外因並沒有被確定。在最近的一項調查中，隻有8.8%的CU患兒發現了潛在原因[41］．大多數針對兒童的研究描述了與CU相關的被認為是致病因素的因素的頻率，而沒有與對照人群進行比較[36,38,41,55,56,57,58］．此外，在大多數研究中，與因果因素的聯係是在沒有評估去除其有效性(如感染、過敏原)的情況下建立的。因此，即使考慮到設定和診斷標準的差異，每個潛在致病因素的患病率在不同的研究中也是不同的[55］．在CSU中，近一半的病例報告為自身免疫發病機製[38,41,55,56］．

•誘發因素在兒童中的作用和作用是什麼?

的答案。誘發因素是兒童CU最常見且通常是唯一可識別的原因(證據級別V)。

誘導因素(表1)通常是兒童CU最常見的原因[36,42,55,56,58,59］．誘導因子在兒童CU中作用的證據，已通過相關刺激時皮膚病變的複製得到證實[25應用)。在兒童中，誘發因素觸發CU的病例占6.2 - 52.9% [36,55,58,59,60］．在根據國際指南調查誘發因素的研究中，CIU的相對患病率為22%至40.1% [42,56］．患病率的差異是由於人群樣本的異質性和不同的診斷方法。皮膚特征、膽堿能性蕁麻疹和寒冷性蕁麻疹是最常見的[42,47,55,56,61］．不同類型的CIU可以在同一學科中共存[25,61,62］．此外，在CSU患者中，暴露於物理刺激(主要是人體特征和壓力)後可能會發生蕁麻疹[25,61］．CIU的發病機製尚不清楚。將受影響的受試者(如人體特征或膽堿能蕁麻疹)的血清注入猴子體內，可被動轉移症狀[63］．最近，在日光性蕁麻疹或冷性蕁麻疹患者中，似乎暗示了ige介導的對皮膚觸發釋放的自身過敏原的應答[64,65,66］．日光性蕁麻疹、寒冷性蕁麻疹、壓力性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹和水源性蕁麻疹可出現全身症狀，如支氣管痙攣、低血壓、喪失良心、腸壁水腫，直至過敏反應和嘔吐。[29,47,48,49,52,53,54,61,64,65,66,67,68,69］．大約1/3的冷性蕁麻疹患者至少有過一次過敏反應，最常見的是在海裏或遊泳池洗澡後[52,53,65,68］．在兒童中，寒冷性蕁麻疹很少是由於低溫球蛋白血症或蛋白質旁蛋白血症[52］．

•感染/感染在兒童CU中扮演什麼角色?

的答案。關於病毒、細菌或寄生蟲在誘導CU中的作用的證據很少，且僅限於單個病例或病例係列。很少兒科患者的CU和寄生蟲感染治愈後，寄生蟲根除已被描述。這種相關性在其他感染中也時有報道(證據級別V)。

據報告，病毒和細菌感染會加重[6]或cause [4,7,8,70CU在兒童中出現的頻率為0 ~ 35%，而寄生感染的頻率為0 ~ 37.8% [36,37,38,39,41,42,55,56,57,71］．CU患者感染的因果作用要求受感染患者感染發生率高，且治療後症狀緩解[39,57,70,71］．然而，慢性感染在CU患者中的患病率與一般人群並無不同[8,70］．此外，常有報告稱，患有慢性感染或寄生蟲病的CU患兒，在根除治療後仍有症狀[42,56］．這些發現表明，感染與CU之間的聯係大多是偶然的[8在許多情況下，CU的恢複是因為疾病的自然過程，而不是因為感染的治療。

研究最多的是細菌，尤其是幽門螺杆菌。蛋白質的組成部分幽門螺旋杆菌在體外激活肥大細胞，使其釋放組胺、tnf - α、IL-3、ifn - γ和LTB4 [72］．研究在設計和診斷方法上的差異使得解釋兩者之間的聯係具有挑戰性幽門螺旋杆菌和銅。此外，針對兒童的研究很少。一項係統綜述得出結論，CU緩解的機會在患者幽門螺旋杆菌根除治療後感染明顯高於未接受根除治療或未接受根除治療的CU患者幽門螺旋杆菌感染(70］．最近的一項係統綜述得出結論根除療法的好處幽門螺旋杆菌在CU是軟弱和衝突的[73］．此外，在土耳其對222名患有CU的兒童進行的一項非比較研究中，32.8%的患者檢測出C13-UBT陽性，但隻有一個病例在根除治療後皮膚症狀完全緩解[56］．在對小型兒科病例係列的研究中也報告了類似的結果[28］．即使在成人中，研究表明根除幽門螺旋杆菌感染導致CU症狀的解決或改善，缺乏[70,74,75］．

至於其他細菌感染(如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎衣原體)，哥倫比亞大學的患病率與一般人群沒有區別。臨床試驗往往不能闡明感染因子清除後症狀是否得到緩解[36,58,61,63,76或者他們發現治療並不能治愈疾病[56］．例如，在土耳其一項針對大量兒童的研究中，隻有三分之一的尿培養陽性患者在抗生素治療後CSU得以解決[41］．

在患有CU和寄生蟲感染的兒童中，西方國家已零星報道抗寄生蟲藥物可改善皮膚病變[77］．酵母菌屬hominis,藍氏賈第鞭毛蟲，脆弱二蟲蟲，蚓狀蛔蟲而且類圓線蟲屬stercoralis已被頻繁檢測到[41,56,57,71,78］．CU患兒的寄生蟲感染發生率由0%至378%不等[71］．在兒童中，抗寄生蟲治療後CU的緩解率為0至100% [39,41,56,57,71］．

在唯一一項有對照組的研究中，有和沒有寄生蟲感染的兒童在抗寄生蟲治療後的治愈率相似[39］．因此，CU與兒童寄生蟲感染之間的關係尚不清楚。在少數患者中，寄生蟲感染可能被認為是蕁麻疹的潛在原因。

成人非對照研究顯示，CU患者對Anisakis過敏的發生率很高，在不食用海鮮飲食後，不同比例的患者症狀得到改善[79,80］．尚無數據表明異角線蟲感染與兒童CU之間的關係。

在個別病例或非對照研究中，病毒感染(皰疹病毒科、HBV和HCV)已被確定為CU的病因[58,60,81］．有人認為HHV-6潛伏性感染在成人中的可能作用[82］．然而，到目前為止，沒有證據表明病毒在兒童CU中起作用。

•兒童CU中過敏的作用是什麼?

的答案。沒有明確的證據表明食物過敏原或藥物會引起兒童CU(證據級別V)。

對於患有CU的兒童，除非必要，否則不應使用COX-1抑製劑，因為它們可能加重症狀。(證據級別IV.建議強度D)。

沒有證據表明ige介導的超敏反應在兒童CU中起病理作用。特異反應性不能預測兒童CU的嚴重程度或持續時間的長短[39,41,42,83］．然而，據報道，特應性兒童CIU持續時間較長[47］．

接觸過敏

關於接觸過敏症在成人CSU中的作用，已有對比性的數據報道[84,85,86］．在543名患者中，常見接觸過敏原貼片試驗呈陽性的患者占42.9%，其中大部分為成人(5-85歲)，致敏程度因年齡和職業而不同[86］．沒有證據表明避免aptens可以改善CU。

特應性疾病的流行

與對照組相比，患有CU的成人哮喘、過敏性鼻炎和特應性濕疹的患病率明顯更高(10.8%、9.8%和19.9%，分別為6,5%、3,7%和10,1%)[83］．在兒童中缺乏類似的試驗。在CU患兒病例係列中，特異反應(定義為皮試陽性或個人過敏性疾病史)患病率為13%至35.9% [37,38,39,40,41,42,60］．這證實了在一般兒科人群中也有類似的頻率。

總IgE水平

在成人中，血清IgE水平與CU的嚴重程度和持續時間有關[87］．據報道，CU患兒的總IgE水平高於AU患兒，但在吸入性或食物過敏原致敏和循環嗜酸性粒細胞方麵無顯著差異[88］．這種聯係的意義尚不清楚。

食物過敏

不管父母的意見如何[4]，食物過敏是兒童CU的罕見原因。在案件係列中[28,36,37,38,39,41,42,56,58,59在CU患兒中，食物過敏的患病率為0 ~ 8.6%。必須指出的是，在許多研究中，口服食物挑戰(OFC)沒有進行，或進行時，它不是雙盲對照，而是開放的。因此，報告的比率不太可靠，因為CU的特征是每日症狀。此外，在OFC陽性的兒童中，消除性飲食並不總是能治愈蕁麻疹[28,37,39,41,57,89］．在成人和兒童混合人群中，由開放OFC確定的IgE介導的食物過敏率為2.8% [90］．針對成人而非兒童的研究表明，IgE -脂質轉移蛋白與CU之間可能存在相關性[91,92］．

氣源性致敏原

盡管，已有研究表明空氣過敏原可能觸發CU [59]，沒有證據表明兒童中IgE介導的吸入性過敏原致敏與CU之間存在關聯。

藥物

很少有藥物導致兒童慢性脊髓損傷的報道[38,59］．在一大批患有CSU的兒童中，沒有任何可疑的藥物過敏被證實[41］．

對於非甾體抗炎藥，COX-1抑製劑，即使是彼此沒有關聯的抑製劑，也可以通過非免疫介導機製加重CU [8,92獨立的，獨立的[93,94］．在患有CSU的兒童中，單盲的ASA口腔挑戰在24%的病例中呈陽性，嘴唇血管性水腫是更常見的表現[93］．CU似乎也是兒童非甾體抗炎藥過敏的主要危險因素[94］．因此，除非必要，否則建議不要給CU患兒服用非甾體抗炎藥。

•偽過敏原和富含血管活性胺的食物在兒童CU中的作用是什麼?

的答案。偽過敏原和富含血管活性胺的食物可以改變CU的病程，沒有足夠證據(證據級別V)

在沒有報告低添加劑飲食是否改善症狀的低質量研究中，2.6 - 21%的兒童對添加劑不耐受與CU相關[55］．81%(13/16)特發性CU患兒在3周低偽過敏原飲食後症狀恢複;隻有6/13例患者接受了疑似添加物的雙盲OFC檢查，5/6例陽性[95］．在100名年齡在14至67歲的CU患者中，兩名成年人沒有將單盲OFCs傳遞給11種添加劑，包括食品色素和防腐劑[96］．這兩名患者通過雙盲對照OFC對相同的添加劑。在一項針對成人的開放研究中，低偽過敏原飲食改善了約三分之一患者的CSU [97］．該研究的局限性包括缺乏對照組和對重新引入排除食品的評估。同樣的方法偏差在成人中也有一項開放研究，該研究顯示，在75%的患者中，3 - 4周的低血管活性胺飲食是有效的[98］．綜上所述，現有數據不支持偽過敏原在CU中的致病作用。

•自身免疫在兒童CU中的作用是什麼?

的答案。在30-50%患有CSU的兒童中，自身免疫機製可能被暗示(證據等級IV)。我們可以假設自變應原在某些形式的誘導性蕁麻疹中的作用(證據等級V)。與成人相比，自身免疫疾病的研究缺乏，隻能將兒童CU與抗甲狀腺抗體、自身免疫甲狀腺炎和腹腔疾病聯係起來(證據等級V)。

兒童CSU常與自身免疫性甲狀腺炎和腹腔疾病有關[1,2］．對成人的大規模縱向研究表明，CU和自身免疫性疾病共同發病是常見的[99］．越來越多的證據表明，I型自身免疫與CU之間的因果關係是"暗示性的"，而II型自身免疫與CU之間的因果關係是"可能的" [One hundred.］．

血清自身抗體激活肥大細胞和嗜堿性細胞

在許多CSU患者中，已經證實存在針對IgE高親和受體的循環IgG自身抗體(FcεR1α)或抗IgE抗體(II型自身免疫)，可從肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放介質[One hundred.,101］．用於檢測這些自身抗體的功能測試包括體外測試，如嗜堿性粒細胞組胺釋放試驗(BHRA)和嗜堿性粒細胞激活試驗(BAT)。,以及體內試驗，特別是自體血清皮膚試驗(自體血清皮膚試驗)和自體血漿皮膚試驗(APST)。體外和體內試驗不可互換，研究疾病的不同病理機製[102,103］．有22 - 53.5%的CU患兒血清血清試驗呈陽性[28,37,38,39,41,58］．即使在健康的受試者或受不同疾病影響的患者中，自體皮膚試驗也可能呈陽性。隻有一亞組自體血清血清試驗陽性的患者體外組胺釋放試驗陽性[101,102,103］．也有人指出，自體血清試驗使用非純化的IgG。在去除補體蛋白和IgG吸附後，自體血清試驗結果仍呈陽性[104］．因此，自體血清試驗表明肥大細胞激活不僅由自身抗體誘導，還由其他能促進組胺釋放的血清因子誘導[105］．患有寄生蟲感染的兒童與未患寄生蟲感染的兒童的自體血清試驗陽性頻率無差異[57］．在成年CU患者中，APST比自體皮膚試驗更常呈陽性[102］．沒有兒童使用APST的經驗。

關於體外試驗，47%的CU患兒中有組織胺釋放IgG抗fc ε r1 α功能抗體的記錄，而在特應性濕疹的對照組中為0% [37］．其他研究報告稱，與健康對照組相比，CSU兒童體內的BAT水平顯著高於[106］．在這些研究中，兩個種群之間的值有重疊，因此不可能確定一個臨界值來將它們分開[42］．

Western blot法和ELISA免疫酶法檢測CU患者的自身抗體[One hundred.，但對兒童沒有影響。對於將CU定義為II型自身免疫性疾病所需的Witebsky標準，從臨床實踐中獲得的直接證據和間接證據不完整，且缺乏動物模型[105］．某些形式的CIU(日光、膽堿能、寒冷)可能與熱應激或其他物理因素作用下皮膚中表達的自敏原產生IgE有關，陽性被動轉運試驗顯示[29,64,65,66］．

甲狀腺自身免疫性疾病

CU患者有發生甲狀腺自身免疫性疾病(尤其是橋本甲狀腺炎)的風險。病例對照研究表明，CSU患兒自身免疫性甲狀腺炎的患病率是一般人群的10至30倍[1］．與對照組相比，CU患者的IgG抗甲狀腺抗體水平顯著升高;成人的這些水平也高於兒童[107］．目前尚不清楚抗甲狀腺抗體是否發揮致病作用。在成年CSU患者中發現了更高的抗甲狀腺過氧化物酶IgE水平，這使得推測自身過敏機製成為可能[108］．抗體的存在或缺失不能證實或排除甲狀腺炎的診斷[109]，迄今為止，甲狀腺疾病在CU發病中的因果作用尚未得到明確證實[110］．在成人中，甲狀腺疾病常與CU相關，而兒童中甲狀腺功能減退的患病率低於1%，通常是橋本甲狀腺炎而非格雷夫斯病所致，甲狀腺功能亢進未見報道[55,107］．沒有明確的證據表明，在甲狀腺自身免疫的患者中，CU有不同的療程，或用甲狀腺補充療法治療可以改善蕁麻疹。

腹腔疾病

病例報告和病例對照研究表明，兒童和成人中CU與腹腔疾病之間存在關聯[2,99］．CSU患者的乳糜瀉患病率在不同的研究中有所不同，與一般人群相比，其患病率增加8-10倍[2］．無穀蛋白飲食後皮膚症狀的緩解也有報道[2］．相反，對大規模人群的研究強調，與健康對照組相比，腹腔疾病患者中CU和AU的患病率略高[99,111］．

其他自身免疫性疾病

與兒童相比，患有CU的成人患其他自身免疫性疾病的風險似乎更高，可能是因為自身免疫性疾病的發病率隨著年齡的增長而上升。與成人相比，兒童係統性紅斑狼瘡中CU較少(0-1%的病例)[99,112］．很少有CU患兒發生係統性紅斑狼瘡的報道[112］．無結締組織疾病的抗核和抗dna抗體在CU患兒中很少觀察到[28,55,56］．成年CU患者中類風濕關節炎、幹燥綜合征、1型糖尿病的患病率增加。兒童時期的數據缺乏[56,99,113］．與抗著絲粒抗體有關的白癜風、惡性貧血和雷諾氏現象在兒童和成人中鮮有報道[56,99,113］．

兒童CU中凝血和纖溶激活的作用是什麼?

的答案。關於凝血和纖溶過程在兒童CU發病機製中的作用報道的數據不足(證據級別V)。

對成人的研究表明凝血7級聯在CU的發病機製中有作用。級聯似乎是由激活的嗜酸性粒細胞表達組織因子和凝血酶釋放引發的。在動物模型中，凝血酶增加血管通透性，直接作用於內皮細胞，也間接作用於肥大細胞釋放的組胺等介質[103］．在蕁麻疹加重期間，成年CU患者出現凝血酶原片段血清水平升高[1,2,102］．成年CU患者出現纖維蛋白溶解[114,115］．在成人CU加重期間，血清中d -二聚體和纖維蛋白降解產物的水平增加，它們被認為是嚴重程度和抗組胺藥反應的標記物[115,116］．在混合成人和兒童人群中，很少有研究支持兒科年齡CU的凝血和纖溶過程的激活[115]和日本的一項研究表明，在一小群患有CU的兒童中，血清凝血酶原片段1和2水平增加[117］．

問題6。兒童CU與其他器官疾病或全身性疾病的相關性是否高於非選擇人群?

的答案。沒有證據表明CU在兒童中與其他器官或係統疾病有關(證據級別V)

盡管在成人中，有報道稱CU與風濕病、炎症和精神疾病有關[118，腸易激病[119,癌症120]和代謝綜合症[121，證據不足。目前還沒有針對兒童的類似研究。便秘和腸易激在CU患兒中並不常見[122］．

問題7。心理因素能決定或加劇CU嗎?

的答案。在成人中進行的研究可能提示心理因素在CU的發展或惡化中的作用。在兒童的小群體中，薄弱的數據似乎支持這一假設(證據級別IV)。

許多研究認為心理因素可能參與CU的發生或加重，並認為心理因素可能在CU的發病機製中發揮作用。一些作者認為神經係統和免疫係統之間的相互作用[123］．動物模型已經指出，急性應激引起皮膚肥大細胞的激活和促腎上腺皮質激素釋放激素受體的表達[124］．患有CU的成年人在診斷強迫症、抑鬱、焦慮、失眠和壓力事件的測試中得分明顯高於對照組[123］．在成人中，已經進行了大量的研究[6,123,125，但在兒童方麵的數據仍然很少。在27名CU患兒中，與對照組相比，精神障礙的患病率更高(70% vs 30%)，主要是焦慮和抑鬱，但也有分離焦慮、特定恐懼症和心身疾病[126］．未發現與疾病的嚴重程度或持續時間相關。大約2/3的兒童在CU發作前的6個月內經曆過壓力事件。需要更多的試驗來闡明心理因素在導致或加重CU中的作用，以及在適當的心理和藥理支持下的多學科方法的有效性。

問題8:衣服或溫度的變化會惡化CU嗎?

的答案。沒有研究記錄衣服和溫度在兒童CU過程中的作用，不包括冷-蕁麻疹、熱-蕁麻疹和膽堿能性蕁麻疹的受試者(證據級別VI)。

的診斷檢查

診斷工作的目的是建立識別蕁麻疹患者的標準，作出鑒別診斷，確定觸發因素，評估疾病活動性及其控製。

問題9。哪些是診斷兒童CU的標準?

建議。兒童CU的診斷是基於瘙癢風團的出現，並不總是與AE相關，每天或大多數天持續至少6周。不需要進行實驗室檢測來診斷CU(證據級別VI.建議強度A)

CU的診斷是基於病史和風團的發生和持續時間，典型的是瘙癢，遷移，隨著手指的壓力消退。單個病變持續時間通常小於24小時，發作時間超過6周。AE的特征是非紅斑性水腫，伴有持續72小時的灼燒感或疼痛感，通常發生在麵部、生殖器和四肢。沒有儀器或實驗室測試來診斷CU。

問題10。CU的鑒別診斷應考慮哪些條件?哪些臨床或實驗室標準有助於鑒別診斷?血管性蕁麻疹、單基因綜合征相關蕁麻疹和緩激肽介導的聲發射與普通CU不同嗎?

建議。在任何CU病例中，鑒別診斷是必要的，因為風團可在許多獲得性或遺傳性疾病中發現，具有不同的致病機製，如丘疹性蕁麻疹、肥大細胞增多症、某些血管炎和遺傳綜合征。風丘也必須與其他基本病變如丘疹相鑒別。應將複發的孤立性聲發射與緩激肽介導的血管性水腫、低蛋白血症性水腫和某些癌症區分開來。對病變形態、持續時間和相關體征和症狀的評估可得出診斷假設，該表2所列的診斷試驗必須證實或不證實該診斷假設(證據級別VI.建議a的強度)。

應根據不同的臨床特征和診斷試驗結果，將CU與許多遺傳或獲得性疾病區分開來[127,128,129,130,131,132,133,134,135)(表2)．脈管性蕁麻疹及單基因綜合征相關性蕁麻疹因其宏觀外觀、組織學、病變的臨床演變及對治療的反應不同，可與普通CU區別開來。

問題11。病史和體格檢查在確定兒童CU病因方麵的作用是什麼?

建議。病史和體格檢查是確定CU可能的潛在原因和決定是否需要其他診斷測試的指南(證據級別V.建議強度a)。

病史是診斷CU的第一步[6,8,25,55］．臨床病史有助於區分CSU和CIU，並確定具體病因[25,56］．臨床醫生應該調查:

• 皮膚病變的頻率和持續時間。風團持續24小時以上導致延遲性壓力相關CU或脈管性蕁麻疹。相反，持續不到一小時的風疹在物理性蕁麻疹中很常見(壓力性蕁麻疹除外)。

• 風輪的形狀，尺寸，分布。

• 存在孤立的或相關的血管性水腫。

• 過敏性，蕁麻疹，全身性疾病家族史。

• 出現症狀時的年齡。

• 觸發和加重因素，特別是飲食習慣，藥物，體育鍛煉或身體因素，假定接觸風團出現之間的間隔。

• 出現症狀時的環境和地點(夜間/白天、室內/室外、空閑時間……)。

• 提示器官或全身性疾病的全身體征和症狀，如腹腔疾病、血管性蕁麻疹或自身炎症情況，如周期性低溫比林相關綜合征[134,136,137］．

• 主觀症狀，如疼痛，灼燒，瘙癢。

• 的生活質量。

• 前測試執行。

• 目前或過去治療的有效性。

當病史和臨床資料顯示有誘發因素或全身性疾病時，應進行任何實驗室檢查，以確認其在發病機製中的作用[138,139］．

問題12。在疑似CIU的情況下，是否有必要進行誘導性蕁麻疹的診斷測試?

建議。應使用特定測試來確認誘發性CU的嫌疑(證據級別V.建議強度B)。

具體的測試(表3.)，以確定是否疑似誘發性蕁麻疹，並在可能時確定最小刺激切斷，這有助於確定疾病的活動性和對治療的反應[7,25,140,141］．但必須強調的是，1/3的檢測結果為陰性。不同類型的誘導性蕁麻疹可以在同一個體中共存;在這種情況下，各種觸發器應該按順序進行測試[142,143］．為了使試驗更可靠，抗組胺藥和皮質類固醇藥應分別在試驗前3天和7天中斷。刺激應適用於在過去24小時內未受蕁麻疹影響的身體部位，以避免因局部暫時性難治而降低反應。

問題13。當臨床病史沒有顯示潛在原因時，是否建議對兒童進行實驗室檢測以確定過敏或感染的觸發因素?

建議。當臨床病史不表明接觸過敏原與症狀發作之間存在時間關係時，不建議對食物、添加劑、吸入顆粒或藥物進行過敏試驗(證據級別VI。建議強度D)。

當接觸過敏原與蕁麻疹的發生存在因果關係，且IgE檢測對相關過敏原呈陽性時，可通過過敏原回避和同一過敏原陽性激發試驗的有效性確定診斷(證據級別V.建議強度a)。

隻有在根據臨床病史或實驗室檢測產生懷疑時，才應進行傳染病診斷檢測(證據級別V.建議強度B)。

IgE介導的對食物或藥物的反應可以被認為是CU的潛在原因，當反應在接觸過敏原後的一到兩個小時內發生，並在幾個小時內消失。對於非甾體抗炎藥的過敏反應，24小時內就會發生。如果過敏原暴露與蕁麻疹發生的間隔時間不同，則排除IgE介導的反應，並進行過敏試驗(皮膚刺痛試驗[144，血清特異性IgE，挑戰)對食物的影響[145]和藥物[146不應該執行。不建議對食物進行貼片試驗[147］．

隻有在極少的情況下，我們可以懷疑食物和藥物中的添加劑、防腐劑和無色素飲食與症狀的出現有關係時，才應建議食用。如果飲食是有效的，需要雙盲安慰劑對照刺激試驗來確定診斷。

清除傳染源後CU的分解率較低[4,8,25,41,55,56,71,78,96］．因此，病毒、細菌和寄生蟲感染必須隻在有提示性病史或實驗室檢查的患者中進行調查。有微弱證據表明，有腹痛病史的患者應進行寄生蟲實驗室檢測[56,78]，早期感染，停留在危險地區，原因不明的嗜酸性粒細胞增多[71］．在CU患者中，寄生感染與AE、總IgE水平、高CRP、陽性刺刺試驗、陽性自體血清試驗無相關性[56］．

問題14。自體血清皮膚試驗(自體血清皮膚試驗)在CU診斷中是否有用?

建議。自體皮膚試驗應被認為是一種自身抗體的篩查試驗(證據級別IV，推薦強度為B)。自體皮膚試驗不應常規用於CU患兒(證據級別IV，推薦強度為D)

抗IgE高親和力受體(Fc (epsilon) RI (alfa)受體)的循環IgG抗體，以及抗IgE本身的功能，可以通過BHRA或BAT在體外測定，這兩種方法都是不規範的方法。也可以使用Western Blot或ELISA，這是一種非商業化的免疫分析法，價格昂貴，特異性和敏感性低，不能區分功能性和非功能性自身抗體[148,149］．在體內，與BHRA相比，自體血清試驗的診斷準確性較低[37因為它同時含有促進組胺釋放的IgG和血清因子。因此，該檢測必須被認為是自反應性的表達，而不是功能性自身抗體的存在。

即使在BHRA或BAT陽性的患者中，陰性的自體血清試驗也排除自身免疫發病機製。在兒童中，自體血清試驗與BHRA之間的一致性為83% [37,58］．所提出的任何一種檢測方法都不能確定自身免疫性CU的診斷，而生物學檢測(BHRA、BAT伴CD63表達)、自體血清血清試驗(自體血清血清試驗)和酶免疫檢測的陽性結果已被提出作為診斷金標準[105］．從臨床角度來看，在CU患兒中，自體血清試驗陽性與CU嚴重程度之間的關係有對比性數據[150,151，時間曆程[39或對治療的反應。在成人中，尚不清楚CU消退時是否會發生自體皮膚試驗陰性[152,153,154,155］．因此，不應常規進行自體皮膚試驗。在BAT中，CD63的高表達水平與較高的蕁麻疹活性評分7 (UAS7)相關，盡管其敏感性和特異性較低[106］．

問題15。體檢史陰性的兒童是否有必要進行檢查以排除腹腔疾病、甲狀腺炎、其他自身免疫或腫瘤疾病?

建議。患有CU的兒童應進行腹腔疾病和甲狀腺疾病篩查(證據級別v，推薦強度B)，但不篩查其他自身免疫性疾病或惡性腫瘤(證據級別v，推薦強度D)。

兒童CU很少與甲狀腺功能減退相關[55,107,109,110]、抗甲狀腺抗體[1,112，或腹腔疾病[111］．腹腔疾病可引起CU2。即使在沒有特定症狀的情況下，也應對所有患者進行實驗室檢測以確定這些情況[99］．也有人建議監測CU患者，因為他們可能會產生甲狀腺功能減退或抗甲狀腺抗體[8隨著時間的推移)。

在兒童時期，不建議調查自身免疫疾病或癌症，因為病例報告幾乎沒有報道過[28,55,56,112,113］．

問題16。哪種診斷檢查適合患有CSU的兒童?

建議。病史和體檢陰性的CSU患兒，可考慮進行炎症性疾病血檢(血細胞計數、CRP、ESR(證據水平v推薦強度B)，以及自身免疫性疾病(腹腔疾病、甲狀腺炎)的檢測(證據水平v推薦強度B)。

在CSU的診斷工作中(有或沒有聲發射)，病史和體格檢查是確定是否需要進行實驗室檢查和選擇其順序的基礎。如果病史和體格檢查呈陰性，實驗室檢查很少有用[138,139,156］．可以進行與CU相關的自身免疫性疾病的診斷檢測。

因此，這個工作組提出了一種簡單的診斷方法(圖。1)．

1.如果單個風團持續超過24小時，並且排除了遲發性壓力性蕁麻疹，則需要進行皮膚活檢以確診脈管性蕁麻疹。

2.如果單個風團持續時間少於24小時，則必須考慮不同的可能性。

a)如果病史或臨床特征提示存在潛在原因(物理因素、藥物、食品、添加劑、感染、自身免疫疾病)，則應進行特定的診斷試驗。然而，應該在所有患有CU的兒童中進行人體特征檢查。

b)如果複發的、孤立的聲發射，沒有任何臨床特征或相關疾病史，應排除遺傳性聲發射[157］．

c)當懷疑有遺傳性疾病時，應分析冷凍蛋白基因。

d)在其餘情況下，兒童可能會進行額外的檢查，包括血細胞計數、血沉、CRP，以使父母對臨床情況的良性放心;FT4、TSH、抗微粒體抗體、抗甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺過氧化物酶抗體、DGP-AGA(2歲以下)、抗ttg、IgA以確定與自身免疫性疾病的相關性。

e)為了更好地了解發病機製或研究目的，不應常規進行自體皮膚試驗和BAT。

問題17。在患有CSU的兒童中使用嚴重程度評分是否明智?

建議。目前還沒有有效的兒科年齡CSU嚴重程度評分。然而，在臨床實踐中，可以使用成人評分(蕁麻疹活動評分7-UAS 7)評估疾病的嚴重程度和評估對治療的反應(證據級別V.建議B的強度)。

CU的嚴重程度應在日常實踐和臨床試驗中進行評估。目前還沒有兒童CU的嚴重程度評分。蕁麻疹活動評分(UAS7) [7是用於確定疾病活動性、其對生活質量的影響和對治療的反應的最常用評分。一些作者建議將其用於兒童[42，甚至使其適應身體表麵[158］．UAS7是連續7天內每日症狀評分的總和。要求患者填寫一張表格，記錄7天內瘙癢的嚴重程度和風團次數[7］．UAS7允許將CSU的嚴重程度分為嚴重(28-42)、中度(16-27)、輕度(7-15)、控製良好(1-6)、無症狀(0)，並定義對治療的反應(表)4)．隨訪時應檢查UAS7。

UAS7有一些缺點。它隻基於自我評價;作為前瞻性評分，它不能在患者的第一次評估中使用;如果患者在某些日子忘記標記分數，那麼對其進行評估是很困難的。其他評分也已在成人中得到驗證:用於評估AE的血管水腫活動評分[159]、評估疾病控製情況的蕁麻疹控製試驗[160,161］．

治療

治療蕁麻疹的第一個目標是通過避免觸發因素來控製症狀。當這是不可能的，CU的治療方法需要對症藥物。

問題18。治療自身免疫性甲狀腺炎或腹腔疾病能治愈CU嗎?

建議。目前還沒有明確的證據表明與CU相關的自身免疫性甲狀腺疾病或腹腔疾病的治療對CU的自然進程有影響。然而，在臨床實踐中，這種治療是可取的(證據水平V.推薦強度B)。

(證據等級V)。

激素替代療法對甲狀腺功能減退患者的CU有積極影響[107］．在甲狀腺功能亢進的情況下，即使存在抗甲狀腺抗體，也不建議使用l -替羅辛治療[6]，應繼續進行甲狀腺監測。在腹腔疾病患者中，偶爾觀察到無穀蛋白飲食中CU的消解[2］．

問題19。對於患有CU的兒童，是否建議開始使用添加劑和/或偽無過敏原飲食?

建議。當病史為陰性時，兒童不應食用添加劑和/或偽無過敏原飲食(證據水平V.推薦強度E)。

研究[55]對含添加劑和防腐劑的偽無過敏原飲食在CU中的有效性的研究很少，而且是在成人和兒童的混合病例係列中進行的。這些研究沒有提供證據表明，當曆史為陰性時，這些幹預措施有效。

問題20。CU的藥物選擇是什麼?

建議。第二代h1 -抗組胺藥是治療CU的首選藥物(證據級別I.推薦強度B)。

第二代(新)h1 -抗組胺藥是治療CSU的首選藥物。最近一項對73項研究(包括9759名參與者，包括12歲以上的青少年)的綜述得出結論，抗h1抗組胺藥物對不到50%的病例是有效的[162］．最近，在混合成人和青少年人群中進行的一項盲隨機對照試驗證實了西替利嗪(10 mg)、非索非那定(180 mg)、比拉斯汀(20 mg)、地氯雷他定(5 mg)、埃巴斯汀(20 mg)的療效[163］．在一項針對11 - 92歲非AU或CU患者的非對照前瞻性研究中，每日5毫克左西替利嗪，持續2-6周，可顯著改善或緩解60-80%患者的症狀。總體而言，50-74%的患者認為睡眠質量/日常活動有所改善，50-65%的患者認為左西替利嗪起效非常快或很快[164］．在對照雙盲安慰劑對照試驗中[158]，在2-11歲的受試者中，地氯雷他定和魯帕他定在減少風團方麵沒有發現顯著差異。然而，魯帕他定，而不是地氯雷他定，與安慰劑相比，瘙癢明顯減輕。魯帕他定和地氯雷他定治療的患者生活質量明顯更好。活性組與安慰劑組不良反應發生率無差異。

第二代H1拮抗劑通常耐受性良好[158,162,163,165,166,167,168]，但阿司咪唑和特非那定除外，它們通過P450肝細胞色素的代謝可被同時服用酮康唑或紅黴素阻斷，引起心髒毒性作用。

h1 -抗組胺藥應給予1-2周，如果有效，應每3-6個月重新評估是否需要繼續。已批準用於兒科的第二代H1拮抗劑列於表中5．左西替利嗪，西替利嗪的活性對映體，已被FDA批準用於治療6個月以上兒童的非複雜性CSU [166］．早期的長期研究表明，西替利嗪和左西替利嗪在12至24月齡患特應性皮炎的兒童中給予雙倍劑量具有良好的安全性和耐受性[169,170］．雙拉斯汀對2至12歲患有CU的兒童具有良好的耐受性和安全性[167］．我們希望有更多的臨床試驗，使數據適用於整個兒科人群，並可由藥品監管當局轉化為法律。第一代h1 -抗組胺藥的使用。不建議使用羥嗪[165,171,172］．它們對H1受體的選擇性很差，很容易穿過血腦屏障。因此，它們比第二代抗組胺藥更經常地確定不良事件，包括鎮靜、口幹、頭痛、視力模糊、青光眼、尿瀦留[162］．

問題21。是否有證據表明h1 -抗組胺藥比其他抗組胺藥更有效?如果在標準劑量下h1 -抗組胺藥失效，是否應該使用不同的h1 -抗組胺藥?

答:沒有證據表明任何一種h1 -抗組胺藥在治療CU中比其他藥物更有效，因此不推薦使用特定的h1 -抗組胺藥作為首選藥物。(證據水平I.建議強度D.)

最近的一項係統綜述對標準劑量的現有h1 -抗組胺藥物的療效進行了評估[162］．地氯雷他定在誘導完全緩解的中期(每日5 mg /2周-3個月)和短期(每日20 mg /2周)治療中表現出優於安慰劑的療效，但在每日5 mg和每日10 mg或短期治療之間沒有觀察到差異。在短期和中期治療中氯雷他定(每日10毫克)與安慰劑和西替利嗪(每日10毫克)之間的比較，在“良好或極好的反應”或完全緩解CU方麵沒有顯示出顯著差異。氯雷他定(每日10毫克)與地氯雷他定(每日5毫克)在中期療效上無顯著差異。在短期治療中，氯雷他定(每日10毫克)和羥嗪(每日25毫克)在誘導完全緩解方麵是有效的，且彼此相當。氯雷他定(每日10毫克)和咪唑斯汀(每日10毫克)在症狀完全緩解和生活質量改善≥50%方麵無差異[162］．左西替利嗪5 mg/天的劑量在中期治療中有效，但對短期治療無效，而較高的劑量(20 mg/天)被證明對短期治療有效。在比較研究中，左西替利嗪(每日5-20毫克)比地氯雷他定(每日5-20毫克)更有效[162］．西替利嗪已被證明比非索非那定更能確定CU緩解情況[162］．作者(162]的結論是，在控製CU症狀方麵，第二代h1 -抗組胺藥沒有一種比其他抗組胺藥更有效，盡管證據的質量是不同的。

h1 -抗組胺藥的不良事件在個體間具有一定的變異性，有些受試者對一種抗組胺藥的“耐受性”優於另一種[162,173］．在一項安慰劑對照對照研究中，活性組(西替利嗪每日10 mg，每日20 mg，地氯雷他定每日5 mg，羥嗪每日25 mg)與安慰劑之間因不良事件導致的停藥率無顯著差異[162］．

魯帕他定標準劑量(每日10毫克)對2-11歲兒童具有良好的耐受性和安全性。在一項針對2-11歲CSU兒童進行的雙盲、隨機、安慰劑對照研究中，地氯雷他定和魯帕他定在減少瘙癢方麵沒有發現顯著差異，盡管魯氯雷他定而不是地氯雷他定在減少瘙癢方麵優於安慰劑(−57%)。與安慰劑組相比，魯帕他定組和地氯雷他定組的兒童生活質量均有統計學上的改善。在兩個活躍組中，不良事件的發生率與安慰劑相等[158］．

在一項前瞻性、開放性、隨機研究中[168在100例12-65歲的CU患者中，發現左西替利嗪比魯帕他定更有效，但兩種藥物都引起輕度鎮靜。

問題22。如果第二代h1 -抗組胺藥在標準劑量下失效，有哪些選擇?是否應該增加h1 -抗胺劑的劑量?如果症狀無法控製，是否應該開一種不同的h1 -抗組胺藥?

建議。在12歲以上的兒童中，如果第二代h1 -抗組胺的標準劑量不能充分控製CU，在評估風險效益比後，可能建議將日劑量(通過增加給藥頻率)增加至4倍(標簽外)(證據級別I.推薦強度B)。

對於<12歲的兒童，雖然沒有相關研究，但考慮到第二代H1-抗組胺藥每日劑量加倍在大型對照研究中已被證明是安全的，可以對增加劑量進行評估(證據級別I.建議強度C)。雖然沒有證據表明新的H1拮抗劑之間存在相關的臨床差異，但對於沒有反應的患者，可以嚐試不同分子的治療療程。(證據級別VI.建議C的強度)。

一些作者描述了第二代h1抗組胺藥較高劑量(高達四倍)的好處，以便在不影響這些藥物安全性的情況下控製症狀[162,174］．歐洲指南建議采用這種方法[7]基於對風險效益比的評估[175該方法的有效性已在隨機對照研究中得到證實，這些研究對象為12歲的青少年和成人，使用比標準劑量高4倍的西替利嗪、非索非那定、比拉斯汀、依巴斯汀、地氯雷他定。[163,176]和地氯雷他定、魯帕他定和雙拉斯汀治療冷致蕁麻疹[177,178］．,without significant increasing in side effects. Other studies have observed the efficacy of H1-antistamines at increased dosage [179,180,181,182,183］．關於長期增加劑量使用h1 -抗組胺藥的證據還沒有。

問題23。當二代h1 -抗組胺藥不足以控製CU時，是否應聯合使用二代h1 -抗組胺藥與第一代h1 -抗組胺藥或h2 -抗組胺藥?

建議。第二代h1 -抗胺劑和第一代h1 -抗組胺劑或h1 -和h2 -抗胺劑的聯合用藥不應在CU中使用。(證據水平I.建議強度D)。

很少有研究評估不同抗h1抗組胺藥在標準劑量或增加劑量下的聯合使用。一項係統綜述得出結論，沒有證據推薦這種選擇，盡管有時在臨床實踐中使用[162］．在成年CU患者中，在第二代h1 -抗組胺藥(左西替利嗪)中加入第一代h1 -抗組胺藥(羥嗪)並不比單獨使用左西替利嗪更有效[184］．一項包括成人研究在內的係統綜述指出，關於h2 -拮抗劑治療CU療效的證據薄弱且不可靠[185］．

問題24。當第二代h1 -抗組胺藥不能充分控製CU時，是否可以建議兒童采用其他治療方法?

幾種治療方法已被建議用於抗組胺難治性患者的二線和三線治療。在兒童中，除了omalizumab外，這些療法的臨床試驗缺乏或質量較低。因此，除了奧瑪珠單抗外，推薦強度較弱，因為療效證據很少或沒有，成本高，耐受性經常較差。當這些治療開始時，抗組胺藥和其他對患者有幫助的藥物應該繼續使用(圖5)。2)．

Omalizumab

建議。對於12歲及以上患有CSU的患者，當單用第二代h1 -抗胺劑不能充分緩解症狀時，應將奧瑪珠單抗加入第二代h1 -抗胺劑作為二線治療。(證據水平I.建議強度A)(圖2）

Omalizumab是一種抗IgE的單克隆抗體，被批準用於治療12歲及以上的CSU兒童，當CSU無法被h1 -抗組胺藥物控製時。奧瑪珠單抗治療CSU的研究主要在成人受試者中進行，在一些病例中，也包括兒科患者(> 12歲)。奧瑪珠單抗的臨床評分靜態顯著降低，是安全的。三個隨機對照試驗[186,187,188]，包括兒科病人。90例UAS7 > 12患者(5例年齡< 18歲)在前瞻性、隨機、四盲、安慰劑對照、劑量範圍研究中進行分析。他們每4周隨機接受3種不同劑量的注射(75 mg, 300 mg, 600 mg)安慰劑或奧瑪珠單抗。與安慰劑組相比，300mg omalizumab組和600mg omalizumab組UAS7的改善更大(分別為13.0和7.7分)[186］．在多中心III期ASTERIA II研究中，隨機分配了323例CSU對標準h1 -抗組胺治療耐藥和UAS7 > = 16的患者(10例年齡< 18歲)，在12周的時間內接受劑量為75 mg、150 mg或300 mg或安慰劑的omalizumab治療。作者發現，在接受150和300 mg劑量的組(主要療效結果)中，平均瘙癢嚴重程度評分(ISS)顯著降低，UAS7、病變數量、DLQI(皮膚科生活質量指數)、UAS7 < 6的患者數量和12周周瘙癢嚴重程度評分中MID(最低重要差異)反應的患者比例也顯著降低(次要療效結果)。觀察到的不良事件在不同組間無顯著差異，但在300 mg治療組發生率較高[187］．多中心III期ASTERIA I試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評估了319例患者(其中18例< 18歲)的omalizumab的療效和安全性。患者隨機接受75 mg、150 mg、300 mg omalizumab或安慰劑24周。與安慰劑組相比，治療組(75 mg、150 mg和300 mg)在24周的次要結局和療效維持方麵有顯著改善，無顯著不良事件[188］．三項審判[186,187,188]在隨機化、掩蓋、失明、治療或隨訪期間退出、報告一致性方麵的偏倚風險較低。潛在的偏見體現在研究的讚助和兒科患者的數量有限。

另外兩項隨機試驗也顯示了omalizumab在成人患者中的有效性和安全性[189,190］．反應通常在第一次注射後一周內觀察到，3-5個月後反應緩慢。患者通常在停用奧瑪珠單抗幾個月後複發。

一項前瞻性開放標簽(現實生活)研究評估了150 mg omalizumab在68例嚴重難治性蕁麻疹患者中的療效，間隔時間從15天到7周。78%在omalizumab治療期間獲得完全緩解(uas - 70) [191］．另一項研究用Omalizumab治療了47名年齡從16歲到74歲的CU患者，劑量分別為150mg /月或300mg /月。84%接受最高劑量治療的患者實現了臨床緩解。在20例以150mg omalizumab開始治療的患者中，12例(60%)有完全緩解。在6名部分應答者中，使用了更高劑量的300 mg:其中4人(66.7%)服用300 mg後症狀完全緩解，但2人仍有症狀[192］．

盡管缺乏針對兒童的研究，但迄今發表的試驗顯示了omalizumab的有效性和耐受性。參加第三階段試驗的少數青少年[186,187,188是一個限製。基線臨床結果是否報告[186,187,188能否推廣到這一患者群體尚不清楚。結合現實世界中少量的研究，強調需要更大的研究集中在奧瑪珠單抗在青少年CSU亞組中的療效。奧瑪珠單抗對12歲以下兒童療效的病例報道已有報道[193,194］．奧瑪珠單抗的一個限製是在許多情況下可能無法負擔的成本。關於CIU，關於奧瑪珠單抗治療兒童寒性蕁麻疹的療效報道較少[195,196,197]及日光性蕁麻疹[198］．

非

建議。當第二代h1抗胺藥聯合奧瑪珠單抗不足以控製CSU或患者無法獲得奧瑪珠單抗時，可考慮使用環孢素-a。它的使用受到可能的副作用的限製(證據水平V.建議強度C)。

環孢素A的療效已在一些CSU患兒中得到證實，這些患兒未被大劑量抗組胺藥控製[199]或聯合使用抗組胺藥和強的鬆[200］．

在一項針對30名18歲以上患者的前瞻性開放標簽研究中，環孢素- a療程5個月的療效良好，87%的患者在隨訪一年後無症狀，但也有大量(7/30)患者因不良事件和低劑量治療失敗而退出[201］．在成人中，環孢素A的效果不如奧瑪珠單抗[202］．環孢素A的處方已超出適應症。

全身糖皮質激素

建議。短療程(最多10天)的全身糖皮質激素可以在嚴重的銅急性加重。(證據水平VI.建議強度b)

應避免長期使用全身糖皮質激素治療，因為有顯著副作用的風險(證據級別VI:推薦強度E)。

嚴重CU加重時應口服皮質類固醇作為搶救治療。雖然糖皮質激素在臨床實踐中可用於控製症狀，但目前尚無關於糖皮質激素在CU患者中的使用的對照研究[203］．一項回顧性隊列研究發現，與未接受類固醇治療的患者相比，在CU中使用係統性皮質類固醇激素增加了皮質類固醇相關不良事件的風險和醫療保健費用[204］．鑒於長期使用皮質類固醇會發生不可接受的不良事件，應短時間給予皮質類固醇(3-10天)[7］．

Montelukast

建議。對於患有CU的兒童，如果不能以標準劑量控製症狀，孟魯司特可加入第二代h1 -抗胺藥中(證據級別VI。建議C強度)。

在哥倫比亞大學沒有孟魯司特的兒科研究。在成人中，一些單獨使用孟魯司特治療CSU的隨機試驗並沒有比使用h1 -抗胺劑更好地改善症狀，而將其與h1 -抗胺劑聯合使用的療效證據薄弱[205,206,207］．這種藥物的選擇也可以由其優良的安全性證明。

其他療法

建議。沒有足夠的數據來評估其他治療方法在兒科CU中的適應證(證據級別VI.建議D的強度)。

甲氨蝶呤是一種療效不確定的藥物，考慮到缺乏關於其療效和耐受性的研究[208,209］．此外，沒有關於兒童的數據。沒有證據表明下列藥物對兒童有效:柳氮磺胺、幹擾素、血漿置換、光療、免疫球蛋白ev、丹那唑、華法林、ac.氨甲環胺、羥基氯喹、利妥昔單抗、肝素、阿那黴素、抗tnf α、秋水仙堿、米替福辛、米氮平、甲磺酸卡莫司他、黴酚酸酯[7,210］．

一項係統綜述分析了過敏原特異性免疫治療在CU中的療效，包括2項極低質量的兒科研究，它們將證明在改善蕁麻疹症狀方麵有顯著療效[211］．過敏原特異性免疫治療CU和特應性皮炎[212]的有效性得到初步證據的支持，而不是呼吸道過敏[213］．一項對照研究分析了阿托伐他汀聯合一種抗組胺藥的使用[214]，另一項對血抗體陽性的甲狀腺功能正常患者隨機使用左旋甲狀腺素的研究[215］．在一項針對88名成年患者的隨機平行單盲試驗中，在治療6周後注射自體全血、自體血清或安慰劑，均未發現CSU改善有顯著差異[216］．一項隨機研究選取了24例年齡在14 - 58歲之間的CSU患者，分別接受PUVA或NB-UVB治療，並在20周時進行評估，未發現兩種療法在療效上有顯著差異[217］．一項開放研究對57名14 - 75歲的CSU患者使用維生素D，這些患者的維生素D值低於30微克/升。治療3個月後，患者的UAS4和慢性蕁麻疹生活質量問卷(CU-Q2oL)均有明顯改善[218］．因此，補充維生素D對維生素D缺乏的患者是有幫助的。牡丹衍生物與西替利嗪合用或不合用的療效在一項16 - 65歲患者的隨機研究中得到了檢驗，雖然沒有標準化，但結果顯著[219］．在一項年齡未知的隨機試驗中描述了草藥的作用[220］．

問題26。CU是否對患者的生活質量有影響?疾病在心理方麵的負擔是什麼?如何解決心理困擾?

建議

•CU影響兒童的生活質量和家庭。護理關係是評價生命質量最有效的工具。然而，在必要的時候，CU-Q2oL是有用的。(證據水平V.建議強度B.)

•一個包括心理教育和行為幹預的多維策略將適用於所有CU患者。通過定期(每6個月)的心理谘詢，定期監測患者的情緒狀態，可以減少不良適應策略，防止或及時發現重大心理問題的發生，並及時幹預(證據級別VI.建議B強度)。

•建議調查CU患者是否存在焦慮、抑鬱症狀、孤立或壓力事件，以及評估患者父母和/或兄弟姐妹的任何心理或關係上的痛苦跡象(證據級別VI。建議B強度)。

•建議多學科團隊采用“心理學方法”，以共情傾聽、可用性、清晰度和使用共享語言為導向。(試驗六級強度推薦B)。

•建議在有效的團隊/患者/家庭關係中將患者轉介到心理谘詢。不應該是委托，而應該是共同的路線(證據級別VI.建議B的強度)。

•心理教育方法的類型(個人或團體)根據醫生的可用性和家庭的需求和可用性而有所不同(證據級別VI建議強度B)。

心理影響和生活質量

多項研究一致認為CU是一種致殘性皮膚病，對患者的心理狀態和生活質量有非常顯著的影響。在兒童和成人的混合人群中，診斷不確定的患者出現更高水平的焦慮和抑鬱[221］．評估兒童生活質量最常用的工具是兒童皮膚科生活質量指數(CDLQ) [222］．推薦CU-Q2oL [7］．不幸的是，所有關於心理方麵及其對生活質量影響的研究都是在成人患者中進行的，而對兒童患者的研究很少。兒科疾病是一種可能影響親子關係的事件，在家庭生活中變得非常重要和中心。父母可能會經曆內疚、沮喪、經濟緊張和不足的感覺，這些感覺會“無聲地”傳遞給孩子，孩子會認為自己病得很重，並圍繞這種疾病創造出一種個人身份。在這種情況下，家庭的特征、家庭資源、社會環境對於避免孩子出現可能的多樣性、局限性、脆弱性和不友好的經曆非常重要。多項研究報道，在CU患兒中，由瘙癢、審美方麵和表現的不可預測性引起的不適感會導致患兒擔心自己的健康和一些內化症狀、焦慮、抑鬱的風險更高，在這種循環反應中很難確定因果關係[126,223,224]。

CU患兒主要抱怨瘙癢和疼痛，並伴有情緒、行為和關係障礙，對生活質量產生負麵影響[5,222］．

疼痛和瘙癢的感覺可能受到個體情緒成分的影響，這是由於患者的特點、壓力事件和家庭對疾病的態度。研究報告稱，CU患者的父母報告了疲勞、絕望和睡眠障礙的感覺，以及持續投入治療和檢查的時間。

情緒/心理困擾的監測和處理

有研究證實，CU患兒精神疾病發病率較高，臨床醫生應對其心理狀況進行篩查。6個月定期監測可以早期發現不適跡象，如緊張、焦慮、抑鬱情緒、社會孤立、軀體抱怨、睡眠和飲食失調、學習成績差。有必要對所有家庭成員進行精神病學評估，以調查個人和/或夫婦之間的任何問題、不足感、內疚感和無法關注其他兒童、因關注患病兒童而引起的兄弟姐妹間的競爭。

為了有效，心理谘詢必須在臨床醫生、患者及其家屬之間建立有效和基於信任的關係中進行。轉診必須得到“保護和陪伴”，因為情感區域被認為是治療過程中不可分割的一部分。最好是在主治專家在場的情況下進行第一次心理谘詢，分享必要的治療幹預措施的信息，必須向家屬充分解釋清楚。

治療方案必須是綜合的和有益的，它們可以是個體化的或以群體為基礎的(兒科心理學家加上任何其他專家，如皮膚科醫生，過敏專科醫生或免疫學家)[225］．團體心理教育幹預使兒童及其家人能夠與其他患者麵對麵，減少孤立感、孤獨感和多樣性。心理教育方法的前提是一個整體的視野，以合作、技能的提高、應對和調動患者及其父母的資源為基礎。

不適用。

AE:

血管性水腫

APST:

自體血漿皮膚試驗

分類:

自體血清皮膚試驗

盟:

急性蕁麻疹

蝙蝠:

嗜堿細胞激活測試

BHRA:

嗜堿性粒細胞組胺釋放試驗

CIU:

誘導慢性蕁麻疹

基督教社會聯盟:

自發慢性蕁麻疹

銅:

慢性蕁麻疹

CU-Q2oL:

慢性蕁麻疹生活質量問卷

非甾體抗炎藥:

非甾體抗炎藥

離岸金融中心:

口服食物激發

“無人飛行係統”:

蕁麻疹活動得分

VU:

Vasculitic蕁麻疹

不適用。

作者聲明，他們沒有收到任何研究的創始來源。

作者指出

1. Carlo Caffarelli和Francesco Paravati作為第一作者對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者和聯係

1. 兒科診所，Dipartimento Medicina e Chirurgia, Università迪帕爾馬，帕爾馬，意大利

   卡洛Caffarelli

2. 意大利克羅托內省克羅托內阿齊恩達療養院婦幼科兒科

   Francesco Paravati和Fernanda Chiera

3. 意大利羅馬巴比諾兒童醫院皮膚病科Gesù

   Maya El Hachem和Andrea Diociaiuti

4. 意大利羅馬薩皮恩紮大學兒科係，Policlinico Umberto I

   Marzia杜絲

5. 意大利費拉拉費拉拉地方衛生所的兒科醫生

   馬塞洛Bergamini

6. 初級保健兒科醫生，布林迪西，布林迪西，意大利

   喬凡尼·西蒙尼

7. 意大利卡塔尼亞“加裏波第”國家兒童醫院兒科

   馬西莫市場

8. 意大利恩波利"聖朱塞佩"醫院兒科

   羅伯特·伯娜蒂妮

9. 意大利博伊莫拉伊莫拉醫院兒科和新生兒科

   保羅Bottau

10. Federazione Italiana Pazienti，普拉托，意大利

    Filomena Bugliaro & Carlo Filippo Tesi

11. 意大利帕維亞大學聖馬特奧醫院兒科診所

    Silvia Caimmi, Amelia Licari和Gian Luigi Marseglia

12. UO Allergologia, Dipartimento di Pediatria, Università di Messina, Messina，意大利

    朱塞佩義

13. 意大利羅馬巴比諾兒童醫院臨床心理科Gesù

    Cristiana De拉涅利

14. 意大利帕爾馬大學醫學與外科兒科診所

    朵拉迪毛羅。

15. 意大利安科納，Azienda ospedaliero -“Ospedali Riuniti”大學UOC兒科

    法布裏奇奧Franceschini

16. 變態反應學和兒科皮膚科，AUTC和佛羅倫薩大學，意大利佛羅倫薩

    馬西莫反曲線

17. 意大利塞尼加利亞塞尼加利亞醫院兒科

    露西婭Liotti

18. 意大利巴裏，奧斯戴爾喬瓦尼二十三兒科，奧斯戴爾大學兒科和急診科，小兒過敏和肺病科

    Carla Mastrorilli和Fabio Cardinale

19. 意大利雷焦卡拉布裏亞UOC di Pediatria Azienda Ospedaliera“Bianchi-Melacrino-Morelli”

    多梅尼科Minasi

20. 意大利佛羅倫薩安娜梅耶兒童大學醫院兒科醫學部過敏科Beplay全站

    弗蘭西斯卡森

21. 意大利博洛尼亞大學皮膚科

    Iria內裏

22. 帕爾馬大學兒科診所，帕爾馬，意大利

    水母佛羅倫薩

23. 意大利帕爾曼諾瓦-拉蒂亞納巴薩弗魯拉納-伊森蒂納AAS2兒科

    弗朗西斯卡Saretta

24. 意大利烏迪內醫學係小兒過敏科

    弗朗西斯卡Saretta

25. 兒科診所Università意大利巴勒莫degli Studi di Palermo

    喬凡尼Corsello

26. 意大利羅馬，oospedale兒童醫院，Malattie感染UOC di pediatric Generale e inffettive Gesù

    阿爾貝托的同時

貢獻

CC, FP, FC構思並組織了指導方針。所有作者就關鍵問題達成一致，係統地審查了證據，並幫助起草了手稿。MB, GS對文獻進行評分。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到法比奧Cardinale．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文根據創作共用署名4.0國際許可協議發布(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是您適當地注明原作者和來源，提供創作共用許可的鏈接，並說明是否有更改。創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有說明外，適用於本條提供的資料。

再版和權限