自閉症譜係障礙的早期特征:一項橫斷麵研究

背景

自閉症譜係障礙的特征是社會交往和溝通障礙，以及重複、受限和刻板的行為、興趣和活動。重要的是要盡早發現這種情況，並迅速開始有針對性的治療。這項研究旨在報告105名意大利自閉症譜係障礙患者的發病年齡、早期症狀和發病模式，尋找與一係列臨床和工具變量的相關性。

方法

這項回顧性橫斷麵研究考慮了以下五類發病症狀:語言、社會互動和關係、刻板行為和活動、運動技能和調節。三種表現模式被考慮:發育延遲、停滯或倒退，這些被定義為自閉症譜係障礙的發病模式。整個樣本考慮發病年齡、臨床特征類別、發病模式，對多個臨床變量進行統計分析。統計分析采用Fisher精確檢驗和x平方分布檢驗。

結果

41.9%的病例在7至12個月期間出現明顯的首發症狀，27.6%的病例在13至24個月期間出現首發症狀;發病年齡與診斷、發病機製、早期癲癇發作、智商水平無顯著差異。社會交往和人際關係(93.3%)以及語言(92.4%)是早期跡象在我們的樣本中更有代表性的類別。口語遲緩(被理解為語言產生和語言理解)是最常見的症狀之一(盡管不是具體的)，促使人們在診斷為自閉症譜係障礙時進行初步醫療谘詢。無智力障礙的患者在發病時更多表現為發育停滯，而不是發育延遲或倒退;嚴重/深度智力障礙患者更常表現為發育遲緩或倒退。語言體征在起病時較少出現，而運動技能障礙在起病延遲的病例中普遍存在。在發育遲緩和停滯的情況下，喂養問題更多。

結論

這些數據有助於識別自閉症譜係障礙的早期趨勢，對兒科醫生也很有用。

自閉症譜係障礙(ASD)的特點是社交和溝通障礙，以及重複、受限和刻板的行為、興趣和活動[1］．其發病機製是多因素的，是遺傳和環境因素複雜相互作用的結果。在美國，每59個8歲的兒童中就有一個被診斷為ASD [2];2016年，在意大利埃米利亞-羅馬涅大區，1000名0至17歲的兒童和青少年中發現了3.9例。平均診斷年齡約為4-5歲[3.，4］．

盡早發現ASD並及時開始針對性治療是非常重要的。

一般來說，父母擔心孩子在語言和社交發展方麵的障礙，這些障礙通常在3歲前很明顯;有時症狀很輕微，在兒童時期較晚才被發現[1］．

在意大利，為了及時識別ASD，兒科醫生被建議使用CHAT(幼兒自閉症檢查表)來識別早期症狀[5從18-24個月開始，如果孩子的表現引起了ASD的臨床懷疑，那麼由兒童神經精神科醫生使用特定的測試(如CARS兒童自閉症評定量表和ADOS自閉症診斷觀察表)對他/她進行評估，此時就可以做出明確的診斷。

值得注意的是，目前必須始終考慮到癲癇和智力障礙(ID)或兩者在ASD患兒中可能經常存在關聯[6，7，8］．這種關聯可能不是偶然的，也不清楚這三個變量(ASD、癲癇和ID)是否有特殊的關係。

目前，回顧性和前瞻性研究都對ASD兒童在嬰兒期的行為進行了調查，通過父母的描述、早期家庭錄像、篩查工具和兄弟姐妹研究[9］．最常見的早期跡象包括共同注意、眼神接觸、語言呼叫、麵部表情、社交微笑和運動缺失或質量差。很少有研究調查新生兒期的自閉症特征[10，11，盡管一些作者對早產兒進行了前瞻性研究[12］．

關於早期跡象出現的年齡有不同的數據報告:例如，社交互動的首次衰退可能發生在2到6個月之間[13];更普遍的睡眠、喂養和性情的改變可能發生在ASD風險兒童的第一年[14，15，16，17］．這種發病模式的特點是在16-20個月左右出現語言和社會交往方麵的倒退[18，有時是由於精神運動遲緩，甚至是由於發育停滯[19，20.］．

目前，回顧性分析、前瞻性分析和回顧性分析得出了各種結論。Zwaigenbaum和他的合作者強調，考慮到目前報告的所有數據和促進未來的研究都是很重要的[21］．

未來關於早期診斷的研究不能忽視與ASD經常相關的醫學共病，如ID、早發型癲癇和遺傳/其他疾病。例如，重要的是要理解，除了ID的貢獻，自閉症和癲癇是否有關係。

我們對意大利大量患有特發性ASD(無遺傳或代謝性疾病或腦損傷的患者)和非特發性ASD(受遺傳或代謝性疾病或腦損傷的患者)的患者進行了回顧性橫斷麵研究，目的是通過考慮發病時的五類症狀來描述自閉症的早期症狀。這些類別包括:a)語言，b)社會互動和關係，c)刻板行為和活動，d)運動技能，e)調節。

這項回顧性橫斷麵研究使用的數據來自醫療記錄(如病史、神經係統檢查和觀察、心理測試、住院期間父母錄製的家庭錄像分析)。這些數據收集自2001年2月至2011年7月，涉及意大利各地博洛尼亞大學神經診所自閉症中心住院的患者。在臨床評估時，家長對個人數據的處理給予知情同意。這項研究得到了博洛尼亞大學機構審查委員會的批準。共納入105例ASD患者，其中男性82例，女性23例(男女比例為3.6:1)。

根據DSM-IV-TR, 2000年的數據，105名患者中有46名(43.8%)患有未明確指明的廣泛性發育障礙(PDDNOS)， 105名患者中有4名(3.8%)患有亞斯伯格症，其餘55名(52.4%)患有自閉症(AD) [22］．利用CARS和ADOS進行ASD診斷。根據患者的年齡，采用韋氏量表(Wechsler Scale)和斯坦福-比奈量表(Stanford-Binet Scale, IQ)或布魯內-萊辛量表(Brunet-Lezine Scale, DQ)評估智商或發育商(development quotient, DQ)。

為了識別和分類早期ASD體征，根據每個患者的記憶清單，我們考慮了以下五類臨床特征:a)語言(例如，3年前未獲得的語言、言語延遲、語言退化或停滯、模仿言語、理解缺陷);B)社會互動和關係(例如，與父母/照顧者或同齡人的社會互動、共同注意、請求行為、反應性和社會定向、交際手勢、對有社會意義的刺激的視覺注意、社會微笑、眼神接觸);C)刻板印象行為和活動(如運動過度、活動不足、刻板印象、非典型物體使用和非典型遊戲、異常感覺興趣);D)運動技能(例如，運動發展-精細和大運動技能，吮吸反射，張力降低，強直對話);e)調節(睡眠障礙、喂養障礙:例如，選擇性喂養不良)。

關於精神運動發育，我們考慮了三種表現模式:發育延遲、停滯或倒退，這些被定義為ASD的發病模式。

整個樣本考慮發病年齡、臨床特征類別和發病模式，對以下變量進行統計分析:1)ASD類型(PDDNOS和AD)，極少數病例排除亞斯伯格症;2)非特發性(遺傳或代謝性疾病患者，或有腦病變)和特發性(無遺傳或代謝性疾病患者，無腦病變);3) 3歲前出現癲癇，因為有時早發性癲癇腦病被認為是自閉症和癲癇之間關係的證據;4)身份的存在。

統計分析采用Fisher精確檢驗和x平方分布檢驗。

我們認為重要的是p值< 0.05。

樣本

ASD症狀出現的平均年齡為13.6個月(範圍為3-48個月，中位12歲，標準差為9.1)。樣本中，特發性57例(54.3%)，非特發性48例(45.7%)。後者表現為異質性腦異常(產前和圍產期缺氧缺血性損傷、側腦室增大、腦白質不完全成熟、側裂增大伴顳極中度萎縮、胼胝體變薄、小腦蚓部發育不全、右側中央前回多小腦回、Arnold-Chiari畸形1型、顳內側硬化、或者顳角和額角不對稱)。基因檢查顯示高分辨率異常核型7/105例(6.7%):21三體2例，22環染色體1例，2號染色體間質缺失1例，平衡易位t(6;10)伴9號染色體中心內倒位1例，平衡易位t(5;10) 1例，7q21.2-7q31.2中心內倒位1例。此外，還有一個病人被診斷為考登綜合征[23］．癲癇11例(10.5%)，發病年齡在3歲之前。所有患者(包括癲癇患者和無癲癇發作的患者)在隨訪期間(而非ASD發病時)進行清醒和睡眠腦電圖(EEG)記錄，排除了所有患者在慢波睡眠(ESES)期間的癲癇電狀態。正常/交界性智商19例(18.1%)，輕度/中度智商51例(48.6%)，重度/重度智商34例(32.4%)。其中一名患者的智商不高。

整個樣本ASD發病年齡

0 ~ 6月齡首發症狀23例(21.9%)，7 ~ 12月齡首發症狀44例(41.9%)，13 ~ 24月齡首發症狀29例(27.6%)，25 ~ 36月齡首發症狀7例(6.7%)，37 ~ 51月齡首發症狀2例(1.9%)。

整個樣本的早期ASD體征和發病年齡按五類臨床特征劃分

大多數患者在發病時表現為社會交往和人際關係障礙(93.3%)和語言障礙(92.4%)，而刻板行為和活動在78.1%的病例中複發，運動技能障礙在57.1%，調節障礙(43.8%)為進食障礙，32.4%為睡眠障礙(表)1）.

考慮所有變量，ASD的早期體征、年齡和發病模式

考慮到發病年齡主要有4個不同的區間(0-6、7-12、13-24、25-36個月)，由於隻有2例病例屬於該區間，所以排除了37-51個月，我們發現AD與PDDNOS、特發性與非特發性病例、3年前有無癲癇、IQ/DQ水平之間均無顯著差異。隻有發病年齡在0 - 6 - 7-12個月的患者更容易出現運動技能障礙的早期症狀(分別為73.9、64.4%)，且差異有統計學意義(p= 0.040)。

表格2顯示所有考慮的變量，即ASD類型(AD, PDDNOS)，非特發性和特發性病例，3年前是否有癲癇，ID水平，5類早期體征，起病年齡。通過考慮發病模式(發育延遲、停滯或回歸)，對所有這些變量進行統計檢驗(卡方檢驗)。

105例患者中48例(45.7%)以發育延遲為發病模式，30例(28.6%)以停滯為發病模式，27例(25.7%)以倒退為發病模式。

四例亞斯伯格症患者，由於樣本太小，沒有被納入統計比較:其中兩例患者的發病模式停滯，另兩例患者的模式倒退。60.4%發育遲緩的患者有AD, 59.3%發育倒退的患者有AD, 33.3%發育停滯的患者有AD。差異有統計學意義(p= 0.047)。ASD類型、特發性和非特發性病例之間以及3歲前有無癲癇發作的患者之間差異無統計學意義。IQ/DQ正常/交界性的病例在發病時出現發育停滯的頻率高於發育延遲或倒退(33.3% vs 12.5% vs 11.1% -)p= 0.037)，而嚴重/嚴重ID的患者在發病時出現發育延遲或倒退的頻率高於發育停滯(35.4% vs 41.8% vs 13.3% -)p= 0.016)。

在五類早期症狀中，起病退行的患者表現出語言症狀的頻率較低(81.5%)(p= 0.046)。以運動技能障礙為早期症狀的病例中，起病延遲的病例占多數(72.9%)(p= 0.0068791)。喂養問題明顯更頻繁(p= 0.031)，發病時發育遲緩和停滯的病例(50.0和53.3%)比發育倒退的病例(22.2%)多。發病年齡在0至6個月之間的病例，在發病時表現出發育遲緩和停滯的病例中更為常見(p= 0.0054580)。發病年齡以13 ~ 24月齡為主，發病時發育倒退(44.4%)，而發育停滯(26.7%)和發育遲滯(18.8%):這一結果接近顯著性(p= 0.057)。發病年齡在25至36個月之間的患者占顯著比例(p= 0.040)，而2例發病年齡在37 ~ 51月齡的患者出現發育倒退(p= 0.053)。

我們的研究考慮了大量的意大利患者來識別ASD的早期症狀，並考慮了一些變量之間的相關性，這些從未被報道過。

出現症狀時的樣本和年齡

由於ASD的病因極具可變性，我們考慮了根據DSM-IV-TR標準診斷的特發性和非特發性病例[22］．關於ASD的發病年齡，我們發現41.9%的病例在7 ~ 12個月之間出現首次症狀，27.6%在13 ~ 24個月之間出現首次症狀。值得注意的是，該變量在DSM-IV-TR診斷(見AD和PDDNOS的比較)、病因(見特發性和非特發性病例的比較)、早發型癲癇和IQ/DQ水平方麵均無顯著差異。這些數據證實，無論ASD的病因或類型，以及與ID和早發性癲癇的共病，起病年齡在7 - 24月齡之間的變化更頻繁，高峰在7 - 12月齡左右，盡管有21.9%的病例可能在0 - 6月齡之間發現早發。在文獻中，關於發病早期症狀的年齡的數據變化很大。丹尼爾斯和曼德爾的研究報告也指出，不同的ASD類型的發病年齡和IQ/DQ水平相似[24］．

前瞻性研究與回顧性研究一致發現，對許多ASD兒童來說，症狀在出生後的18個月左右逐漸出現。

在我們的研究中，我們沒有考慮可能影響ASD早期診斷年齡的變量，如更高的社會經濟水平、更多的父母關心、醫療保健和教育，但我們希望強調及時識別早期症狀的重要性。

AD和PDDNOS在發病年齡上沒有顯著差異，間接證實了DSM-5現在考慮的問題:ASD代表一種疾病，無需考慮DSM-IV-TR中先前報道的亞組。

根據五類臨床特征對整個樣本進行早期ASD體征和發病年齡的分析

社會交往和人際關係(93.3%)和語言(92.4%)是我們的樣本中最常見的早期跡象類別，這證實了文獻數據[20.］．

口語遲緩(包括語言產生和語言理解)是最常見的症狀之一(盡管不是特別的)，促使人們在診斷ASD時進行初步的醫療谘詢。

刻板印象行為和活動類別、運動技能和調節(進食/睡眠障礙)的複發頻率較低(分別為78.1%、57.1%和43.8/32.4%);然而，它們同樣重要。雖然在ASD患兒中有重複行為和興趣的報道，但很少有數據表明這些症狀在早期發展中是如何表現的。在我們的樣本中，最具代表性的刻板印象行為和活動子類是刻板印象(45.7%)、精神運動激惹/攻擊(44.8%)和非典型遊戲(41.9%)。刻板印象和精神運動性躁動的平均發病年齡分別為24歲和19.9個月。16.2%的病例再次出現活動減退，其中70.6%在出生後的前24個月表現明顯。從回顧性研究中獲得的信息很少，但文獻報道重複行為直到1歲後才出現[21］．

在運動技能方麵，雖然大肌肉運動發育遲緩這一亞組在43.8%的病例中複發，而且是最常見的一個，但我們想要強調的是，還需要發現吮吸反射缺失、新生兒肌張力過低、3歲前肌張力過低、精細運動發育遲緩和早期緊張性對話障礙等情況。

最後，就調控這一類別而言，喂養問題和睡眠障礙可能是提示自閉症譜係障礙的早期預警信號，正如目前文獻報道的那樣[14，15，16，17］．

總之，我們的研究提供了基於我們所使用的方法(係統搜索早期臨床特征和後期臨床儀器發現之間的相關性)和我們考慮的一致樣本量的新數據。我們的結果不容易與文獻資料中使用的方法和考慮的樣本量的回顧性研究進行比較[21，25］．Larsen和合作者報告了ASD兒童與正常發育兒童的六種不同症狀;這項回顧性研究調查了12-24個月在日托中心的兒童。我們的數據與這項研究部分重疊，排除了在我們的樣本中較少出現的聯合注意障礙[26］．這種差異可能是由於不同的數據來源，即我們研究中的父母、Larsen的日托人員和合作者。

考慮所有變量，ASD的早期體征、年齡和發病模式

我們的結果用新的數據豐富了這一主題的文獻;事實上，這是第一次對許多變量進行了比較考慮。

關於發病年齡，正如我們上文所提到的，值得注意的是，AD和PDDNOS之間、特發性和非特發性病例之間、智商/DQ水平之間以及3歲前開始癲癇的時間之間均無顯著差異。一旦ASD得到早期診斷，就需要做一些病因診斷的檢查，如區分特發性和非特發性病例。正如我們小組已經報告的那樣，對ASD潛在的特定條件的識別對於提供醫療和就ASD複發風險向家屬提供建議是有用的。27］．

在我們的樣本中，AD開始於發育遲緩或退化，而不是停滯(p= 0.047)。運動技能障礙在發病年齡在0 - 6 - 7-12個月的患者中更為常見。這一發現證實了有關自閉症譜係障礙中常見的運動遲緩和運動障礙的文獻數據[28］．

在我們的研究中，60.4%的遲滯患者和59.3%的回歸患者為AD，而隻有33.3%的停滯患者為AD，差異是顯著的(p= 0.047)。這些數據尚未在文獻中報道，即使我們可以假設AD的延遲或回歸代表了比PDDNOS更嚴重的東西，也不容易解釋。

對於特發性和非特發性病例，以及早發性癲癇患者和非早發性癲癇患者，我們沒有發現發病模式的差異。注意，對所有患者(包括癲癇患者和無癲癇發作的患者)進行的清醒和睡眠腦電圖記錄在隨訪期間排除了所有患者的ESES症狀，ESES與發育障礙的異質譜有關[29，30.］．然而，ASD發病時的清醒和睡眠腦電圖均不可用。隻有對於IQ/DQ，需要指出的是，沒有ID的病例在發病時更容易受到發育停滯的影響，而不是延遲或回歸(p= 0.037)。相反，嚴重/嚴重本征的患者在發病時更經常出現發育延遲或倒退(p= 0.016)。這些數據很重要，表明認知水平可能會影響發病模式。

關於早期症狀及其類別，有趣的是，語言症狀在回歸病例中出現的頻率(81.5%)低於其他發病模式(p= 0.046);而運動技能障礙作為早期症狀在發病延遲的病例中占多數(72.9%)(p= 0.0068791)。與發育倒退的病例相比，發育遲滯和停滯的病例更容易出現喂養問題(p= 0.031)。

所有這些迄今為止從未在文獻中報道過的數據，可能有助於識別和追蹤病理的早期趨勢。

發病年齡和發病方式之間似乎有一定的相關性:0 - 6個月的發病年齡在發病遲滯和停滯的病例中明顯增多(p= 0.0054580)，而發病年齡在13 - 24個月之間的病例中，發病時發育出現倒退(結果接近顯著性:p= 0.057)。發病年齡在25至36個月之間的患者占顯著比例(p= 0.040)，而2例發病年齡在37 ~ 51月齡的患者出現發育倒退(p= 0.053)。根據DSM-IV-TR，後兩個病例沒有兒童解體障礙[22］．

本研究存在一些局限性，其中最重要的是其回顧性。此外，當DSM-IV-TR將ASD細分為不同類別時進行。我們檢查的樣本可能代表了一個選定的人群，也許在意大利大學自閉症中心的臨床研究中更受影響。這項研究沒有考慮控製人群。對樣本進行了為期10年6個月的檢查，在此期間，文獻報道了越來越多關於自閉症的診斷、病因和進化的數據，導致儀器檢查取得了顯著進展:例如，陣列CGH -比較基因組雜交和外顯子組測序在這些患者的診斷工作中日益廣泛的應用，鑒於ASD的病因學中重要的遺傳成分，也為家庭提供遺傳谘詢。

更重要的是，這項研究有幾個顯著的優勢。它考慮了來自意大利的大量樣本。在這方麵，我們希望強調考慮地點的重要性，以提高在診斷時對區域年齡差異的認識。它包括對數據的檢查，這些數據是由博洛尼亞大學自閉症中心的同一組兒童神經精神病學家以一致的方式收集的，他們使用相同的記憶檢查表來考慮與早期症狀有關的所有變量。分析的變量是全新的。文獻中沒有報道過類似的係統數據評估，我們的結果有助於更好地定義與早期症狀類別、IQ/DQ水平和是否存在早發性癲癇相關的發作模式。

自閉症，ID和癲癇是高度共病的，這表明有共同的病因[7，31］．在大多數情況下，ASD的病因仍然是一個謎。最近，Casanova和合作者研究了具有已知分子來源的ID，考慮了ID與自閉症或癲癇的高、中等或無風險的風險，並報道了具有高ASD共病率的ID具有特別同質的遺傳圖譜。他們還報道，綜合征型和非綜合征型ASD的高外顯率基因位於細胞核內，並與轉錄調控相關[32］．這些結果與ASD早期症狀之間的相關性尚不清楚。

總之，我們的結果表明:a) ASD的早期症狀是多種多樣的，有時是異質性的;B)早期症狀因發病方式和年齡而異;C)對於自閉症的早期診斷，一個病例是特發性還是非特發性，或是否早期受癲癇影響並不重要;D)認知水平可能影響發病模式。

我們的研究還表明，為了建立ASD早期診斷的新策略，從而確保早期治療和改善臨床發展，需要更多關於早期臨床發現和生物標誌物的數據。

本研究中所使用和分析的數據集，可根據合理要求從通訊作者處獲得。

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智商:

智商

PDD:

廣泛性發育障礙

PDDNOS:

廣泛性發育障礙未作其他說明

作者要感謝塞西莉亞·巴羅西尼在語言上的支持。

這項研究沒有得到任何來自公共、商業或非營利部門的資助機構的具體資助。

作者和聯係

1. UOC嬰兒神經病，Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico S. Orsola-Malpighi, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna，博洛尼亞，意大利

   安東尼婭Parmeggiani

2. 意大利博洛尼亞國家醫院

   阿裏安娜Corinaldesi

3. 博洛尼亞神經科學研究所，嬰兒神經病科，博洛尼亞，意大利

   Annio Posar

4. Dipartimento di Scienze biomedice Neuromotorie, Università di Bologna, Ospedale Bellaria, Padiglione G, Via Altura, 3，博洛尼亞，意大利

   Annio Posar

貢獻

APa查閱文獻資料並撰寫稿件。AC收集患者資料。APo對患者資料進行了分析和解釋，並對稿件進行了嚴格的修改。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到Annio Posar．

倫理認可和同意參與

這項研究得到博洛尼亞大學機構審查委員會的核可，是按照《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案進行的。在臨床評估時，家長對個人數據的處理給予知情同意。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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