奧瑪珠單抗和美波珠單抗在兒童嚴重哮喘生物治療中的應用:如何選擇?

嚴重哮喘對兒童有很大的流行病學影響，可以考慮生物治療，因為它們針對的是其發病機製中涉及的特定分子和途徑。現代醫學不斷地、逐步地麵向量身定製的治療方法，專門針對在個體患者中觀察到的病理模式設計，並確定為具有相關生物標誌物的內型。在這方麵，哮喘的生物治療是最好的例子之一。在目前可用的生物藥物中，奧瑪珠單抗是關於療效和安全性的數據最多的一種，也是我們擁有更多真實臨床經驗的一種。然而，mepolizumab可能很快就會在全球範圍內用於臨床使用。此外，用於治療嚴重哮喘的生物藥物的研究正在迅速擴大，目前用於成人患者的一些分子也可以注冊為兒童使用，未來可能會有新的分子可用。另一方麵，由於這種潛在的豐富的治療選擇，新的標準可能成為必要的，以指導臨床醫生在omalizumab和這些新藥之間進行循證選擇。出於同樣的原因，需要從兒童臨床試驗中收集更多的數據。在這篇綜述中，我們的目的是分析可以幫助臨床醫生做出選擇的因素，並強調需要更多循證選擇的未滿足的需求。

哮喘是一種慢性多變的呼吸道疾病，通常以呼吸道的慢性炎症為特征。它還具有呼吸困難、胸悶、喘息和咳嗽等呼吸道症狀的臨床病史。這些症狀可能因時間而異，與可自行解決的呼氣流量限製有關，也可通過治療解決[1］．盡管哮喘的流行程度因參考年齡和國家而異，但國際兒童哮喘和過敏研究(ISAAC)第三期的數據表明，全球13-14歲兒童中約13.7%和6-7歲兒童中約11.6%有哮喘症狀[2］．這樣的數字需要醫療係統和患者家屬投入大量的經濟和人力資源[2］．

嚴重哮喘的定義還沒有達成一致。事實上，在科學文獻中可以找到不同的選擇。國際歐洲呼吸學會/美國胸科學會(ERS/ATS)準則建議根據為控製疾病而進行的治療程度來界定哮喘的嚴重程度[3.］．因此，如果在過去的一年中，需要與長效β2激動劑或抗白三烯或茶堿(全球哮喘倡議(GINA)指南的第4級)聯合使用高劑量吸入皮質類固醇(ICS)進行治療，則哮喘被定義為“嚴重”。如果需要全身皮質類固醇治療，也被定義為“嚴重”，如同一指南(5級)所述，為可接受的控製，需要≥前一年的50%的時間。最後，同樣的定義也適用於即使經過這些治療也無法控製哮喘的情況[3.］．從流行病學的角度來看，嚴重哮喘估計影響0.5%的一般兒童人口和4.5%的哮喘兒童患者[4］．當麵對嚴重哮喘病例時，必須重新考慮和確認診斷，以排除可能包括在鑒別診斷中的其他病理條件，因此需要區別對待[3.］．區分嚴重哮喘和無法控製的哮喘也非常重要。雖然一般不能排除兩者之間的伴隨性，但無法控製的哮喘往往是由衛生資源獲取不足、心理-社會因素、共病(如肥胖、胃-食管反流、鼻-鼻竇炎等)、誘發因素(如暴露於煙霧、刺激物、過敏原等)和治療技術不充分或不適當引起的[5，6］．最後，如果患者沒有堅持他們的治療計劃，就會發生這種情況。因此，在疑似嚴重哮喘的情況下，有必要分別考慮、排除或處理這些因素，為患者提供必要的時間，使其臨床狀況得到改善。如果盡管采取了所有措施，但嚴重哮喘的控製仍不充分或不充分，有必要考慮不同於傳統的治療方法，包括使用生物藥物。這種治療必須在有該領域經驗的三級兒科肺病或過敏症中心進行。

生物藥物可以通過阻斷某些特定的分子通路來選擇性地作用於它們。此外，它們還可以作用於病理過程中潛在的特定致病機製。在提及哮喘時，早在2007年，生物藥物就被定義為“尋找靶點的靈丹妙藥”[7]，這可能是免疫球蛋白E (IgE)或一些重要的白細胞介素參與了這種臨床疾病的發病機製。在任何情況下，生物藥物都可以靶向哮喘發病機製中涉及的特定分子和途徑[8］．

單克隆抗體抗ige: omalizumab

Omalizumab是一種重組DNA技術製備的人源化單克隆抗體。更具體地說，它是一種免疫球蛋白G1 (IgG1)抗體，能夠結合自由循環的IgE(抗IgE單抗)[9，10，11］．(表1這種生物藥物有一係列的分子效應，從臨床角度證明了它的有效性。特別是，omalizumab可通過與IgE常數Cε3區結合，降低循環IgE水平，避免遊離IgE與高、低親和力IgE受體(分別是嗜堿性粒細胞、肥大細胞和其他細胞上的FcεRI受體(FcεRI)和FcεRII受體(FcεRII)之間的相互作用。這與FcεRI在嗜堿性細胞和肥大細胞上的下調表達有關，可阻止炎症因子的釋放[12］．此外，已有研究表明，omalizumab還可以降低樹突狀細胞上FcεRI的體內表達，該因子可以減少T細胞的過敏原呈遞，從而降低T輔助因子2 (TH2)介導的過敏途徑活性[13］．由於所有這些作用，omalizumab可以通過減少肥大細胞和嗜酸性粒細胞的激活來降低負責過敏性炎症的介質的產生[14，15］．這種生物藥物是皮下給藥，劑量和頻率(每2或4周)與諾姆圖一致，諾姆圖的基本參數是血清總IgE水平(30-1500 kU/L)和個體患者的體重[16］．這種藥物通常在醫院中使用，患者在服藥後必須進行監測。然而，由於具體的國家政策，各國之間存在一些地理差異，奧瑪珠單抗也可能由經過適當培訓的兒童過敏專科醫生或肺病科醫生批準的護理人員使用。

Omalizumab已獲食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)注冊[16，17］．它可作為一種附加療法，用於患有中度至重度持續性哮喘的6歲或以上兒童，與皮膚刺痛試驗陽性或對一種常年性氣敏原的特異性血清IgE陽性和吸入皮質類固醇和長效吸入β2激動劑無法控製的哮喘體征/症狀相關。它也適用於有記錄的嚴重哮喘加重、頻繁白天症狀或夜間醒來的兒童，如果年齡在12歲或以上，則適用於肺功能減退(第一秒用力呼氣量，FEV1 < 80%) [16］．許多研究表明奧瑪珠單抗的安全性和有效性[16，17，18，19，20.，21，22，23，24]，它們已通過臨床試驗或文獻中發表的現實生活經驗在兒科患者中得到了具體證實[19，21，22，24］．除了具體的臨床適應症外，在科學文獻中有大量證據表明，這種生物藥物也被證明對春秋季節的季節性哮喘加重有療效[25，26]，總IgE值為> 2000 kU/L的患者[27甚至用於治療先天性嚴重哮喘[28］．此外，奧瑪珠單抗已被證明能夠減少成人哮喘在支氣管水平引起的解剖病理改變[29］．需要強調的是，如果患者在治療開始後的16周內沒有臨床反應，例如在疾病體征/症狀或藥物使用減少方麵出現改善，那麼繼續使用omalizumab治療不太可能產生陽性反應[3.］．因此，在這個時間間隔重新評估以決定是否繼續奧瑪珠單抗治療是合理的。omalizumab對12歲及以上正在接受哮喘治療的患者的主要不良反應包括頭痛和注射部位反應，如紅腫、疼痛和瘙癢(100例患者中觀察到1 - 10例)。在6-12歲的患者中，症狀為頭痛和發燒，每10名患者中就有1名以上出現這種症狀[16，17］．此外，最近的一項係統綜述顯示，omalizumab具有良好的安全性和耐受性。在作者進行的分析中，與安慰劑相比，這種生物藥物在不良或嚴重不良反應方麵沒有顯著差異[19］．即使絕大多數不良反應表現為通過對特定體征和症狀進行藥物治療可控製的輕微反應，但像係統性反應或過敏反應等嚴重反應是零星的。在這些情況下，應給予患者適當的治療:在過敏反應的情況下，肌肉注射腎上腺素是最重要的藥物，應根據收益/風險平衡原則中斷奧瑪珠單抗的給藥。有證據表明，在omalizumab治療下，蠕蟲感染的高風險患者暴露的幾率略高。考慮到IgE在對抗寄生蟲的免疫反應中所起的作用，這可以解釋。當病人對適當的抗寄生蟲療法無反應時，應考慮停藥[16］．omalizumab治療的主要問題之一——盡管與所有生物藥物治療相同——是與開展定期隨訪不可避免地使用公共和家庭衛生資源相關的直接和間接成本。最佳治療時間的不確定性是另一個問題。文獻中的一些證據似乎表明，在治療的持續時間和積極效果的增加之間有直接的比例關係，也是長期的。這強調了在出現臨床反應的情況下，需要繼續治療至少一年[30.，31］．

單克隆抗體- il -5: mepolizumab

嗜酸性粒細胞及其化學介質在哮喘引起的氣道炎症中起著重要作用。白細胞介素-5 (IL-5)是嗜酸性粒細胞成熟、激活、增殖和存活的基本細胞因子。Mepolizumab是一種人源化單克隆抗體，屬於IgG1亞類。它可以結合IL-5 (anti-IL-5 mAb)，並阻止其與白細胞介素-5受體α (IL-5Rα)的相互作用[32］．(表1這種生物藥物每月皮下注射，劑量為40 mg(6-11歲兒童)- 100 mg(≥12歲兒童和成人)[33］．EMA和FDA分別為12歲及以上兒童和6歲及以上兒童注冊使用。它被認為是嚴重難治性嗜酸性粒細胞性哮喘患者的附加治療選擇[33，34］．科學文獻中的許多研究已經證明了mepolizumab在前一年血液中嗜酸性粒細胞計數為> 150細胞/μL或> 300細胞/μL的患者中的安全性和有效性[33，34，35，36，37，38］．關於這些主題的具體兒科數據來自於發表在文獻中的臨床試驗，如Mepolizumab治療嚴重哮喘的劑量範圍、療效和安全性(DREAM) [35]， Mepolizumab治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘(MENSA) [36納入≥12歲的哮喘成人和兒童，或使用美波珠單抗減類固醇研究(SIRIUS) [37]納入成人患者和年齡≥16歲的兒童患者。mepolizumab最常見的副作用是頭痛，可能影響超過1 / 10的患者。注射部位的反應和背痛也很常見，因為每10個患者中就有1個會出現這種情況[33，34］．正如之前描述的omalizumab, mepolizumab的不良反應可以從輕微(絕對是最常見的)到嚴重。他們需要特殊的藥物治療。後者是罕見的，中斷給藥的選擇是基於收益/風險平衡原則。Mepolizumab和其他抗il -5藥物不能用於寄生蟲感染患者，因為這種細胞因子在對抗微生物的免疫反應中起著重要作用。因此，在可能適合mepolizumab治療的患者中，必須進行調查以排除寄生蟲感染。如果出現積極反應，則有必要在開始治療之前消除蟲害[33］．此外，mepolizumab治療與omalizumab治療在成本和尋找最佳治療時間方麵存在相同的問題。唯一的區別是，由於這種生物藥物比omalizumab更晚獲得批準，將需要更多的時間和進一步的研究來找到解決這些問題的方法。有趣的是，英國國家健康與護理卓越研究所(NICE)建議在12個月後重新評估接受美波單抗治療的患者，以驗證哮喘發作的頻率是否至少降低了50% [39，40］．這可能是決定是否繼續使用這種生物藥物治療的一個參數，即使最佳治療時間仍然不確定。

其他目前和未來的治療選擇

除了omalizumab和mepolizumab，其他靶向不同分子的創新生物藥物已獲批準1)或正在調查中-可考慮。Reslizumab是一種單克隆抗體，與mepolizumab一樣，可以結合IL-5(抗IL-5單抗)，從而阻止其與IL-5Rα的相互作用。它已被EMA和FDA注冊為重度嗜酸性粒細胞性哮喘成人患者的治療附加選項[41，42，43，44］．因此，reslizumab目前必須被認為是在兒科年齡超適應症。Benralizumab是一種單克隆抗體，能夠結合IL-5Rα (anti-IL-5Rα mAb)。因此，它可以抑製IL-5通路。EMA已將其注冊為重度嗜酸性粒細胞性哮喘成人患者的治療附加選項，FDA已將其注冊為12歲或以上兒童的治療附加選項[45，46，47，48，49，50］．白細胞介素-4 (IL-4)在th2介導的過敏性炎症的激活中起關鍵作用。Dupilumab是一種單克隆抗體，能夠結合白細胞介素-4受體α (IL-4Rα)(抗IL-4Rα mAb)。除了用於適合全身治療的中至重度特應性皮炎患者外，dupilumab已被EMA和FDA注冊為12歲或以上兒童重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者的附加治療選擇[51，52，53，54，55］．因此，如果這兩種臨床疾病同時發生在同一患者身上，dupilumab可能是一種有趣的治療選擇。由於新分子的實驗，用於治療嚴重哮喘的生物藥物的研究正在迅速擴大，在未來幾年，這些新分子可能進一步豐富兒科過敏科醫生和肺病科醫生可用的治療選擇[56］．白細胞介素-13 (IL-13)在th2介導的過敏性炎症的激活中也有關鍵作用。因此，該細胞因子是另一個潛在的治療靶點。能夠抑製其途徑的分子，如tralokinumab或lebrikizumab——可以結合IL-13(抗IL-13單抗)的單克隆抗體，目前正在研究中[57，58］．對於未來的抗IgE治療，有必要指出，目前正在測試一種新的單克隆抗體——ligelizumab(抗IgE- mab)，因為它顯示出對人類IgE的親和力約為omalizumab的50倍，對循環遊離IgE水平的抑製能力增加了9倍[59］．從臨床角度來看，ligelizumab在控製吸入過敏原引起的哮喘反應方麵似乎比omalizumab更有效[60］．除抗ige單克隆抗體外，目前正在試驗一類新的藥物。由於它們作用於膜結合IgE的CemX結構域，並且它們有一個分子靶點位於比循環IgE直接阻斷更上遊的地方，因此被稱為anti-CεmX-mAb。這類單克隆抗體在ige介導的過敏性炎症途徑上具有另一種作用機製。它們與IgE開關的B淋巴母細胞細胞膜上表達的IgE結合，導致裂解並阻止過敏原介導的產生IgE的漿細胞[61］．這些生物藥物不與遊離IgE結合，因此它們的作用不依賴於治療患者的血清IgE水平。但需要指出的是，從臨床角度來看，目前為止，這些藥物並沒有取得令人滿意的效果。例如，屬於這一類的藥物quilizumab，在標準療法無法控製的成人過敏性哮喘患者中沒有任何明顯的臨床療效[62］．

根據GINA指南第4級和第5級的治療後，如果嚴重哮喘控製不足或不充分，生物藥物是一種選擇。在目前可用的生物藥物中，奧瑪珠單抗是目前擁有最多療效和安全性數據的一種，也是我們擁有更多真實臨床經驗的一種。然而，用於治療嚴重哮喘的生物藥物的研究正在迅速擴大，目前有新的分子被注冊用於兒童患者，如mepolizumab (EMA≥6年，FDA≥12年)，benralizumab (FDA≥12年)和dupilumab (EMA和FDA≥12年)。(表1)然而，並非所有這些生物療法都已在所有國家普及。這種不均一的分布取決於經濟和國內政策等國家因素。除了奧瑪珠單抗外，這種異質性限製了這些新的生物藥物的實際經驗的研究。目前用於成人患者的其他分子，如reslizumab，可以注冊用於兒童使用。此外，未來還可能出現新的分子。另一方麵，這種潛在的豐富的治療方案也需要在後者和omalizumab之間進行新的麵對麵的比較研究。這些研究應該在有資格接受多種治療的嚴重哮喘患者中進行，這樣臨床醫生就可以根據證據選擇使用哪種藥物。這種未被滿足的需求似乎對mepolizumab尤為重要，因為它在科學文獻中擁有最多的數據——僅次於omalizumab——而且它可能很快就會在全球範圍內用於臨床使用。如果臨床相關的總IgE升高(30-1500 kU/L)和通過皮膚試驗或血清特異性IgE證實的過敏致敏，則合理考慮使用奧瑪珠單抗作為一種選擇。在嗜酸性粒細胞炎症和TH2炎症內源性標誌物如嗜酸性粒細胞增多(前一年嗜酸性粒細胞計數為> 150細胞/μL或> 300細胞/μL)存在的情況下，可以考慮使用美波珠單抗。 However, sometimes these criteria could overlap and, although there are some data about an indirect comparison in the scientific literature, further research on a head-to-head comparison between these two drugs remains necessary.

馬格南等人[63]收集了兩項雙盲安慰劑對照研究的數據[36和天狼星[37]，進行了一項事後分析，以評估mepolizumab對之前接受過omalizumab治療的嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘患者的安全性和有效性。該研究顯示哮喘加重率具有可比性:在MENSA中，與安慰劑組相比，接受或未接受omalizumab治療組的年加重率-比率比(RR) = 0.43, 95%可信區間(95% CI) = 0.21-0.89 -和RR 0.53, 95% CI 0.41-0.70;在SIRIUS中，與安慰劑組相比，既往接受或未接受omalizumab治療組的年加重率RR = 0.67, 95% CI 0.36-1.23和RR = 0.71, 95% CI 0.45-1.14。口服皮質類固醇(OCS)的使用也出現了類似的減少:在SIRIUS中，與安慰劑相比，在先前接受或未接受omalizumab治療的組中，與安慰劑相比，比值比(OR) = 2.53≥50%，95% CI = 0.69-9.32, OR = 2.33, 95% CI = 0.93-5.80。該研究還顯示，通過哮喘控製問卷-5 (ACQ-5)評估的哮喘控製率相似:在MENSA中，與安慰劑組相比，分別從基線−0.87,95% CI -1.46，−0.28和−0.38,95% CI -0.56，-0.21變化;在SIRIUS中，與安慰劑組相比，分別從基線−0.44、95% CI -1.05、0.18和- 0.55、95% CI -0.98、-0.13發生變化。通過使用聖喬治呼吸問卷(SGRQ)進行評估，也觀察到了類似的生活質量:在MENSA中，與安慰劑相比，分別從基線−12.1,95% CI -23.5，−0.7和−6.2,95% CI -9.1，−33.3;在SIRIUS中，分別從基線−3.4、95% CI−11.9、5.0和−7.2、95% CI -12.9、−1.4變化到先前接受或未接受omalizumab治療組。最後，沒有觀察到任何治療相關不良事件的數量有實質性差異:在MENSA中，mepolizumab組26%，安慰劑組24%，mepolizumab組18%，安慰劑組15%;在SIRIUS中，先前接受或未接受omalizumab治療的患者中，mepolizumab組分別為23%，安慰劑組為30%，mepolizumab組為30%，安慰劑組為16%。 Therefore, the authors concluded that these patients responded well to mepolizumab, even if they had previously received omalizumab. However, the mean age of the patients who underwent mepolizumab therapy in the two trials was respectively 48.2 years (range 13–76 years) and 50.5 years (range 12–82 years) for the group with or without prior administration of omalizumab. From the age distribution of the patients analyzed, it is clear how the vast majority of the patients studied was adult. Nonetheless, more information on the degree of response to mepolizumab after a treatment with omalizumab will be available, also in pediatric age, as soon as the final results of the Omalizumab to Mepolizumab Switch Study in Severe Eosinophilic Asthma Patients (NCT02654145) [64)出版。這是一項開放標簽研究，納入12歲及以上兒童和成人，其中接受omalizumab治療但無最佳反應的嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘患者被納入到mepolizumab治療。

考克爾等人[65]進行了係統的文獻綜述和間接治療比較(貝葉斯框架)，以比較omalizumab和mepolizumab作為重度哮喘附加療法的耐受性和有效性。研究分析的絕大多數患者都是成年人。這項工作分析了兩個不同的人群:符合兩種藥物使用條件的患者(重疊人群)和隻符合一種藥物使用條件的患者(試驗人群)。在第一個人群(重疊)中，我們注意到mepolizumab有更好的趨勢，但該研究沒有顯示兩種藥物在臨床顯著加重率方麵的任何統計相關差異(估計中位RR 0.66;95%可信區間0.37-1.19)，在加重導致住院的情況下(估計中位數RR 0.19;95%可信區間0.02-2.32)或治療不良事件(估計中位數RR 0.79;95%可信區間0.31-1.91)。在第二個人群(試驗)中，研究顯示mepolizumab的臨床顯著加重率有統計學意義的差異(估計中位RR 0.63;95%可信區間0.45-0.89)，但在導致住院的加重率(估計中位數RR 0.58;95%可信區間0.16-2.13)或治療不良事件(估計中位數RR 0.79; 95% credible interval 0.44–1.40). However, due to the heterogeneity of the trials analyzed, this kind of analysis cannot be fully reliable. Therefore, the authors concluded that the tolerability characteristics of the two drugs did not differ significantly and that mepolizumab appeared to be at least as effective as omalizumab.

Nachef等人[66]對已發表的文獻進行了網絡薈萃分析，並比較了omalizumab和mepolizumab治療嚴重哮喘的療效。接受omalizumab或mepolizumab治療的患者的加權平均年齡分別為42.4歲或47.3歲。作者發現這兩種藥物的效果是一樣的。哮喘控製問卷中無顯著差異的顯著數據(平均差異-0.02;95% CI - 0.53,0.50傾向於mepolizumab)，哮喘生活質量問卷(平均差異-0.38;95% CI -0.55，-0.21，與p< 0.0001有利於奧瑪珠單抗，但沒有達到臨床影響等於0.5的最小值)，FEV1(平均差異9.3 ml;95% CI -67.7,86.3，傾向於mepolizumab)和呼氣流速峰值(平均差異6.24 L/min;95% CI -6.46,18.9傾向於mepolizumab)。由於在研究的患者群體中用於做出此類選擇的標準具有高度異質性，作者無法就omalizumab或mepolizumab之間的選擇給出任何結論性的建議。

一旦我們得到成人嚴重哮喘患者對omalizumab和mepolizumab反應的量級和預測研究(PREDICTUMAB, NCT03476109)的結果，就可以進行omalizumab和mepolizumab之間的直接比較[67］．在這項研究中，有資格同時接受mepolizumab和omalizumab治療的嚴重哮喘患者被隨機選擇，以決定開始的第一個治療方案。然後，根據他們的臨床反應，治療被延長或患者切換到其他藥物。這樣的試驗是在成人患者中進行的，但也需要有關兒童患者的數據。此外，值得注意的是，大多數用於治療嚴重哮喘的生物藥物的最初臨床試驗很少涉及兒童，或者沒有區分兒童和成人獲得的結果。由於這個原因，獲得更多關於它們在兒童年齡的功效的信息是重要的，特別是對新分子。關於這些藥物的長期安全性的數據也很有必要，特別是在兒童中。藥物經濟因素對於選擇治療兒童嚴重哮喘的生物藥物、優化所有治療方案的成本/效益比以及使其在不同國家衛生係統中可持續使用也至關重要。目前，mepolizumab比omalizumab更貴，也因為它是一種更新的分子。然而，這在未來可能會改變，這兩種藥物之間的選擇將必須基於精心設計的成本效益研究。 Such works should take into account the savings from the use of the two drugs in comparison to the drugs’ costs. In the precision-medicine era, trying to endotype asthma-specific characteristics through the analysis of some elements and the study of certain biomarkers could be very useful. It could help identify tailored treatments with biological drugs in cases of severe asthma [8，69］．這可以減少無效治療的數量，從而減少成本。因此，有必要進一步研究哮喘內型，為每個病例選擇最適當的藥物，同時也尋找新的潛在藥物靶點[68］．

生物藥物可作為嚴重哮喘患者的一種選擇[70，71，72］．在目前可用的生物藥物中，奧瑪珠單抗是目前在療效和安全性方麵擁有最多數據的一種，也是我們擁有更多真實臨床經驗的一種。73］．然而，用於治療嚴重哮喘的生物藥物的研究正在迅速擴大，目前用於成人患者的一些分子也可以注冊為兒童使用。此外，未來可能會有更多的分子可用。另一方麵，這種潛在的豐富的治療選擇也需要在這些新藥和omalizumab之間進行新的麵對麵的比較研究。此類研究應針對有資格接受多種治療的患者進行，以指導臨床醫生根據證據選擇特定藥物。需要更多關於這些藥物在兒童患者中的療效的數據，尤其是新分子藥物[74］．還需要提供關於其最佳治療時間和長期安全性的信息，特別是在兒童中[75］．

現代醫學不斷地、逐步地麵向量身定製的治療方法，專門針對在個體患者中觀察到的病理模式設計，並確定為具有相關生物標誌物的內型。哮喘的生物治療是這個領域最好的例子之一。仍有必要對哮喘內型進行進一步研究，以便為每個病例選擇最適當的藥物，並找到新的潛在藥物靶點[68］．

95%置信區間:

95%置信區間

ACQ-5:

哮喘控製Questionnaire-5

美國胸科協會:

美國胸科學會

夢想:

Mepolizumab治療嚴重哮喘的劑量範圍、療效和安全性

教育津貼:

歐洲藥品局

人:

歐洲呼吸學會

FcεRI:

Fc epsilon RI受體

FcεRII:

Fc RII受體

食品藥品監督管理局:

食品和藥物管理局

殘:

第一秒的用力呼氣量

吉娜:

哮喘全球倡議

集成電路:

吸入糖皮質激素

IgE:

免疫球蛋白E

IgG1:

免疫球蛋白G1

IL-13:

interleukin-13

il - 4:

interleukin-4

IL-4Rα:

interleukin-4阿爾法受體

IL-5:

interleukin-5

IL-5Rα:

interleukin-5阿爾法受體

阿:

兒童哮喘和過敏的國際研究

馬伯:

單克隆抗體

門薩:

Mepolizumab治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘

好:

國家健康和卓越護理研究所

口服避孕藥:

口服糖皮質激素

或者:

優勢比

病人:

呼氣流速峰值

RR:

率比

SGRQ:

聖喬治呼吸問卷

小天狼星:

Mepolizumab減類固醇研究

TH2:

輔助T 2

不適用。

數據和材料的可用性

不適用。

這項研究沒有從公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何具體的資助。

作者和聯係

1. 安娜梅耶兒童大學醫院兒科過敏科，意大利佛羅倫薩，Viale Pieraccini, 24,50139

   Mattia Giovannini, Francesca Mori, Simona Barni & Elio Novembre

2. 安娜·梅耶兒童大學醫院健康科學係兒科研究生院，意大利佛羅倫薩，維亞勒·皮拉奇尼24,50139

   Mattia Giovannini

3. 安娜梅耶兒童大學醫院健康科學部，佛羅倫薩大學，Viale Pieraccini, 24,50139，意大利佛羅倫薩

   莫裏吉奧de Martino

貢獻

MG構思、設計並起草了最初的手稿。FM、SB和MdM對稿件進行了審閱和修改。EN對作品進行構思、設計、審稿和修改。所有作者同意提交的最終稿件，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到Mattia Giovannini．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們在這篇論文中沒有需要披露的競爭性利益。

出版商的注意

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