健康與早熟中國女孩營養攝入、胰島素抵抗和脂質譜差異分析

背景

早衰是一種影響年輕女孩的有益疾病。據報道，多種因素與PT相關，但PT發病的機製尚未被充分研究。本研究旨在評估營養攝入、胰島素抵抗和脂質譜與PT的關係。

方法

263名患有PT的女孩和222名年齡相近的健康女孩參加了這項研究。他們的人口統計，乳房發育的坦納階段，營養攝入，胰島素抵抗和脂質譜進行了比較。

結果

PT患者每日蛋白質和脂肪攝入量，胰島素抵抗參數(血清胰島素樣生長因子1、空腹糖胰島素比、胰島素定量檢測指數和胰島素抵抗評估穩態模型)以及血清三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白水平均發生顯著改變。每日能量和碳水化合物攝入量以及血清高密度脂蛋白水平在PT患者和健康對照組之間差異無統計學意義。

結論

中國女孩PT有潛在的胰島素抵抗，需要更多的臨床關注和進一步的調查來解決潛在的病因。

早衰通常發生在8歲以下的女孩，表現為單獨的乳房發育，沒有加速生長，恥骨和腋毛發育早期/晚期，月經初潮和/或骨骼成熟。PT通常是一種自限性疾病，但近15%的發病率表現為迅速升級為性早熟(PP) [1］．迄今為止，PT的病因仍存在爭議，可能的機製包括卵泡囊腫短暫分泌雌激素[2]，即卵泡刺激素(FSH)分泌過多引起的下丘腦-垂體-性腺軸短暫和部分激活[3.，4]，增加乳房對雌激素的敏感度[5或由腎上腺前體產生雌激素[6]，以及外源性食物汙染導致的膳食雌激素增加[7，8］．

一般來說，PT被描述為一種內源性起源相關的疾病，尤其是在女嬰中，其發病歸因於妊娠期間母親接觸雌激素[9］．其他一些因素，如營養、種族、肥胖、社會心理和社會經濟條件，以及遺傳易感性，也可能導致PT發病。然而，嬰兒期後期PT發病的機製尚未被徹底研究。

本研究旨在探討幾種營養代謝因素與PT發病的相關性，如營養攝入、胰島素抵抗參數和血脂譜。該結果可以提供一組潛在的集體因素，以更準確地預測PT的發病。

倫理語句

本研究方案按照《赫爾辛基宣言》的指導原則設計，並經山東第一醫科大學附屬山東省醫院倫理委員會批準。所有參與者及其父母或監護人均已簽署書麵知情同意書。

參與者

本研究於2015年11月至2017年9月進行。入選山東第一醫科大學附屬山東省醫院因青春期前乳房腫大而入院的女童，後根據以下入選標準確診為PT診斷:1)8歲前孤立性乳房發育;2) 4 ~ 8歲;3)骨齡/年齡比< 1.2 [10];4)外源性促性腺激素釋放激素(GnRH)試驗黃體生成素(LH)峰值< 5 U/L [11］．排除標準:1)有PP家族史或診斷為PP (GnRH試驗LH峰≥5 U/L、LH峰/ FSH峰≥0.6);2)使用含有雌激素的藥膏或藥片;3)合並下丘腦-垂體異常及先天性代謝紊亂。共有263名患有PT的女孩被招募。同時，招募年齡相近、無PT史、無其他內分泌疾病、無第二性征的健康女孩222名作為健康對照組。同時，根據《中樞性性早熟診斷與治療共識聲明(2015)》，28例ICPP和25例非ICPP PT患者[12]，也被招募來比較營養狀況。所有的評估都是由研究人員進行的，不考慮研究小組的分配。

人口結構的評估

采用Greulich and Pyle方法進行骨齡評估[13］．體重指數(BMI)計算公式為:體重/(身高)²．青春期階段由訓練有素的兒科內分泌學家根據Tanner女童乳房發育標準評估[14］．

血清激素評估

所有參與者在一夜禁食後，於淩晨8點采集空腹血樣(10 mL)。血液樣本立即收集到含有0.1% EDTA的試管中，隨後離心並保存在−80°C用於其他分析。根據製造商說明書，使用Cobas 8000模塊化分析儀，分別使用雌二醇化學發光免疫測定試劑盒(ADVIA Centaur, Siemens)和第三代免疫化學發光LH測定試劑盒(Roche, IN, USA)測定雌二醇、LH和胰島素樣生長因子1 (IGF1)的水平。

評估營養素攝入量

研究人員向所有參與者的家庭發放了一份食物回收表，以記錄參與者在研究開始後1個月內的每日食物攝入量。召回表格使用常見的食品類別，如鹽、糖、油、豬肉、水果和蔬菜，以及普通的家庭單位，如茶匙和杯子，來衡量食物攝入量。采用營養學家軟件4 (First Databank, USA)對中國食品進行營養素攝入細分分析。

胰島素抵抗參數評估

空腹血糖水平使用己糖激酶測定，在AU5800化學分析儀(奧林巴斯，日本)。使用Cobas 8000模塊化分析儀和檢測試劑盒(羅氏，德國)測定空腹血液胰島素水平。采用定量胰島素檢查指數(QUICKI)和胰島素抵抗評估穩態模型(HOMA-IR)評估胰島素抵抗[15］．

脂質譜評估

采用AU5800化學分析儀(Olympus, Japan)測定血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TAG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平。

統計分析

數據使用GraphPad Prism 7進行分析。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗評估采集數據的分布以確定正態性。正態分布數據采用雙尾學生t檢驗，非正態分布數據采用Mann-Whitney檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

本研究納入263名被診斷為PT的女童，並招募222名健康女童作為對照組。在兩組的人體測量特征之間，年齡、骨齡或BMI沒有顯著差異，這表明研究的其他部分有可比性基線(表)1)．

接下來，他們的荷爾蒙水平被評估。PT患者組雌二醇水平為1.74±0.87 ng/dL，健康對照組為1.65±0.63，差異無統計學意義(p>(表0.05)2)．PT患者LH峰值為3.38±0.79 U/L，顯著高於健康對照組(3.04±0.62 U/L) (p< 0.05)， PT患者FSH峰值為4.07±0.43 U/L，顯著高於健康對照者(3.68±0.52 U/L) (p< 0.05)。PT患者IGF1為23.20±0.23 μg/dL，顯著高於健康對照組(15.50±0.38 μg/dL) (p< 0.0001)(表2)．使用Tanner的標準評估PT患者組女孩的乳房發育，78%為II期，其餘為III期(圖3)。1)．另一方麵，所有健康的女孩都處於第一階段。

多種因素被認為是導致PT發病的原因，我們首先從營養攝入開始。記錄了所有參與者一個月的食物攝入量，並在圖中總結了每日的營養分解。2，蛋白質(圖。2一)、能源(圖。2(圖b),脂肪。2c)和碳水化合物(圖;2d) PT患者組每日蛋白質和脂肪攝入量顯著高於健康組(p= 0.0016, 0.0031)1a和c)。兩組的每日能量和碳水化合物攝入量基本相同(p= 0.1654和0.3699)。

評估的第二個終點是胰島素抵抗參數(圖。3.)．PT患者組的空腹血糖與胰島素比值(FGIR)略低於健康女孩，但仍具有統計學意義(p= 0.0008)(圖3.a).另外兩項胰島素抵抗標準QUICKI和HOMA-IR在PT組和健康對照組之間也有顯著差異(兩者均為p< 0.0001)(圖3.b和c)。

最後，我們檢查了所有參與者的血脂水平。PT患者的TC、TAG、LDL均顯著高於健康對照者(p < 0.05)p< 0.0001)(圖4a, b, c)。然而，PT患者的HDL較健康女孩略高但不顯著(p= 0.2606)(圖4d)。

最後，將BMI與BA-CA(骨齡減去實歲)、峰值LH /峰值FSH比值進行Pearson相關性分析。在PT患者中，BA-CA與BMI呈顯著正相關(圖;5一個,r= 0.536,p= 0.001)， LH / FSH峰值也與BMI呈顯著正相關(圖2)。5B, r = 0.435，p= 0.004)。

年輕女孩的PT通常表現為單獨的乳房肥大，沒有其他性成熟，乳房早在兩歲時就開始發育[16］．乳房肥大通常是雙側的，單側的比例較少，而乳房肥大並不過度，乳暈和/或乳頭的發育沒有明顯變化。通常情況下，乳房肥大不會超過坦納III期，在單側病例中，乳房肥大不會超過坦納II期[17]，這與當前研究的觀察結果一致。

這項研究的主要目的是調查與PT相關的潛在危險因素，首先是營養攝入。據報告，牛奶、雞蛋、雞肉或魚肉的攝取量與PT無關[18］．與以往的研究相比，本研究沒有按實際項目分類分析食物攝入，而是按蛋白質、能量、脂肪和碳水化合物分類分析營養素攝入。令人驚訝的是，我們發現蛋白質和脂肪的攝入與PT相關，而能量和碳水化合物的攝入與PT無關。這些發現指出，每天的營養攝入在一定程度上可能與PT發病有關。但本研究僅監測了一個月的食物攝入情況，需要長期研究才能得到更具體的結果，特別是確定高蛋白和脂肪攝入與PT發病之間的因果關係。

根據早期的一項研究，兒童肥胖、子宮內生長遲緩、父母肥胖和糖尿病與PT有關[19，因此我們也評估了參與者的胰島素抵抗參數。事實上，與健康對照組相比，我們觀察到PT患者的FGIR、QUICKI和HOMA-IR明顯改變，提示PT患者可能存在胰島素抵抗。這與之前的一項案例研究一致，該案例研究中，一名PT患者也被診斷為II型糖尿病，因此對激素治療產生抵抗[20.］．然而，我們目前研究的相關數據還不足以說明胰島素抵抗是PT的原因還是結果，我們將進一步研究，采用動物模型來解決這個問題。

糖尿病患者的脂質成分通常會被打亂[21]，然後我們檢測了PT患者和健康對照者的血脂水平。與健康女童比較，血清中TAG、TC、LDL水平明顯升高，而HDL水平無明顯變化。迄今為止，還沒有關於PT患者脂質組成的研究，而我們目前的研究首次表明，至少在中國女孩PT患者中，血清脂質譜發生了很大程度的改變。這種脂質譜改變可能是上述胰島素抵抗的第二效應，盡管這一假設還需要更多的研究來驗證。

此外，以BMI作為營養狀況的指標，我們發現BMI與BA-CA和高峰LH /高峰FSH比值呈顯著正相關，提示PT風險越高，營養狀況越好(BMI越高)。我們推測，過度營養可能會影響PT患者的預後，最終導致身高不足以及一係列的生理和行為問題。

總之，我們的研究數據表明，中國女孩PT表現出胰島素抵抗的可能性增加，這需要更多的臨床關注和進一步的調查來解決潛在的病因。然而，由於其臨床性質，這項研究的範圍有限，需要適當的動物研究來揭示觀察到的相關性背後的分子機製。

1.PT與蛋白質和脂肪的高攝入量相關。

2.PT患者的血清胰島素抵抗參數和脂質譜改變。

3.PT與BMI有一定的正相關關係。

在研究過程中產生或分析的所有數據都包含在本文發表的文章中。

PT:

不成熟的乳房初長

不適用。

一個也沒有。

作者和聯係

1. 山東省濟南市經十路16766號山東第一醫科大學附屬第一醫院兒童保健科，山東濟南250014

   徐月琴，李豔

2. 山東大學附屬第二醫院兒科山東省濟南市北苑街247號250033

   雙梁

3. 250014濟南經十路9677號山東第一醫科大學附屬山東省醫院兒科

   Guimei李

貢獻

YX, YL, SL進行實驗，分析和解釋數據。GL寫了手稿。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到Guimei李．

倫理認可和同意參與

本研究方案按照《赫爾辛基宣言》的指導原則設計，並經山東第一醫科大學附屬山東省醫院倫理委員會批準。

同意出版

所有參與者均已同意發表。

獲得了參與者的書麵知情同意，以便在本手稿中發表他們的個人細節。同意書由作者所在的機構持有，並可由主編查閱。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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