早發性視網膜營養不良:兒科醫生診斷的臨床線索

簡介

遺傳性視網膜營養不良是兒童嚴重進行性視力喪失的主要原因。早期識別和診斷對於在視力發育的適當階段及時進行視力康複至關重要，對於基因診斷和可能的基因治療也至關重要。這項研究的目的是描述初始視覺症狀的模式，這可以幫助兒科醫生和初級保健提供者在早期階段懷疑遺傳性視網膜疾病．

方法

我們分析了50名經全視場視網膜電圖確診為視網膜營養不良的兒童的初始臨床症狀，這些症狀是基於第一次去專家那裏時父母的報告。分析包括症狀發作的年齡和視覺症狀的類型，包括總人口和以下診斷亞組:杆錐營養不良(n.17)，錐錐營養不良(n.12)，色盲(n.13)，先天性靜止性夜盲症(n.6)和萊伯氏先天性黑蒙(n.2)。

結果

大多數兒童(80%)在1歲前出現臨床症狀。父母報告的最常見的視力問題是眼球震顫(76%)、視力喪失(28%)和畏光(8%)。如果孩子在6個月前發病，父母報告的第一個症狀是眼球震顫，而6個月後發病則更可能與視力下降有關。

結論

父母觀察到的低視力和眼球震顫，特別是在嬰兒出生後的第一年，可能是一個危險信號，建議對遺傳性視網膜營養不良進行適當的眼科檢查。

遺傳性視網膜營養不良(IRDs)是兒童嚴重進行性視力喪失的主要原因。它們包括大量臨床和遺傳異質性疾病，影響約3000例患者中的1例[1]，迄今為止已鑒定出超過271個致病基因(RetNet:https://sph.uth.edu/retnet/2019年3月9日)

在早期，眼底檢查可能正常，也可能不明確。此外;可揭示成人IRDs特征的診斷試驗[2]在非常小的孩子身上通常要麼很難表現出來，要麼不可靠。研究表明，視網膜電圖(ERG)可以作為一種客觀的評估方法，獨立於兒童的合作。它的診斷作用現已在兒科IRDs中得到很好的確立[3.，4，5，6］．ERG評估視杆細胞和視錐細胞的全視網膜功能，它可以確認彌漫性光感受器疾病的臨床懷疑，這是兒童最常見的IRD類型[7］．然而，在缺乏明確的臨床線索的情況下，臨床醫生往往不願意對幼兒進行ERG檢測，這可能會延長診斷時間。

在成年IRD患者中，初步症狀模式的回顧性評估被證明是有用的，可為早期疾病識別提供額外線索，也可納入臨床試驗[7］．在兒科人群中沒有類似的研究。IRD的初始表現取決於感光功能障礙的具體類型。色盲、視力低下、對強光敏感和眼震代表視錐細胞功能障礙[8，9];雖然夜視問題和周圍視野縮小與視杆細胞功能障礙有關[10］．在IRD的進行性形式中，可以是最初的視錐細胞功能障礙，然後發展為視杆細胞功能障礙，或者，IRD可以先影響視杆細胞，然後發展為視錐細胞[11，12，13］．

我們認為，臨床線索的識別可能提示兒童早期IRDs可能會縮短診斷時間。早期診斷對於在適當的發育窗口期進行視力康複、進行進一步調查非常重要，但對於遺傳診斷和父母遺傳谘詢也越來越重要。事實上，對這些疾病的及時識別和最佳的多學科管理對改善兒童的生活質量具有非常重要的意義[4］．此外，基因替代療法正在對一些ird進行治療，在這些情況下，早期診斷將是至關重要的[14，15，16］．

本研究的目的是分析50名被診斷為IRD的兒童的父母在初次眼科就診時報告的IRD的初始體征和症狀。最終目標是找出臨床線索，幫助兒科醫生懷疑視網膜營養不良。

研究組包括50例患者(30例男性)，診斷為孤立性視網膜營養不良，並經ERG證實。所有的孩子都是足月出生的，隻有一個是在妊娠36周出生的。平均胎齡39周(範圍36-42)。平均年齡4歲8個月(範圍5個月至14歲)，患者從我們機構的數據庫中招募。在由兒科眼科醫生和視網膜電成像進行初步臨床評估後，前瞻性地收集了7年的患者數據。如果兒童有足夠的臨床和診斷數據，他們就有資格參加這項研究。

納入本研究的最低數據集是在第一次專家訪問時收集的詳細病史，包括側重於父母觀察到的首次臨床症狀的結構化訪談。訪談包括症狀出現的年齡和以下項目:懷疑視力喪失，如無法視覺固定或跟隨物體或光線;視野異常/撞到物體;無法識別顏色;夜視能力惡化;對強光更敏感(即怕光);和眼球震顫。眼球震顫被定義為眼睛不自主的、有節奏的、共軛的振蕩運動[17］．

為了確認視網膜營養不良的診斷，我們還收集了初步眼科檢查的完整報告，包括最低眼底、適合年齡的視力測試和完整的電生理。此外，還進行了全身評估和其他非眼科評估(聽力和前庭測試、代謝檢查、腎功能、超聲波、神經檢查和腦磁共振成像)，以排除伴有視網膜營養不良的全身疾病。為了對退行性病變進行分類，我們比較了第一次和最後一次眼科就診時的體征和症狀分布，以及至少兩個時間點的ERG。資料不充分的患者和診斷為綜合征性或代謝性視網膜營養不良的患者未納入研究。通過回顧性分析病曆和視網膜電圖確診為孤立性視網膜營養不良。即使在沒有可見眼底異常的患者中，ERG也能客觀地診斷視網膜功能障礙。ERG具有特定的視網膜功能障礙模式，與遺傳性視網膜營養不良的亞型分類一致。

根據眼科和ERG標準，將患者分為5種IRD診斷亞型[3.，181)杆錐營養不良(RCD) 17例(34%);所有暗斑ERG嚴重受累，而光斑ERG有不同程度的異常，在隨訪時惡化。2)錐杆營養不良(CRD) 12 (24%);光性ERG異常5例，暗性ERG異常，光性ERG受累嚴重程度超過暗性ERG，隨訪時所有病例光性ERG和暗性ERG均惡化。3)色盲13 (26%);光性ERG均嚴重抑製，13例患者中有3例暗性ERG振幅輕度降低，這些結果在隨訪時穩定。4)先天性靜止性夜盲症(CSNB) 6例(12%)，均為正常光性ERG，暗性ERG振幅降低。5) Leber先天性黑蒙(LCA) 2例(4%)，兩例患者早年ERG嚴重異常。

分析包括確定症狀發作的年齡和父母報告的最早視覺體征/症狀，包括在總人口和五個IRD診斷亞型中。

機構理事會批準了臨床和電生理數據的回顧性審查。

在我們的50名兒童隊列中，父母最常報告的症狀是眼球震顫(76%)、視力下降(28%)和畏光(8%)。有趣的是，隻有少數父母報告了撞到物體或懷疑視野喪失(6%)，夜視困難(4%)或色覺問題(6%)。三種最常見的初始症狀的頻率在五種IRD亞型中有所不同1）.

症狀出現時的平均年齡為12個月(範圍2個月-5歲)。大多數患者(80%)在12個月前出現。12個月前出現症狀組和12個月後出現症狀組均以男性為主(分別為57%和70%)。在6個月前出現症狀的兒童中，眼球震顫是最常見的首發症狀，而6個月後出現的最常見症狀是視力喪失(圖2)。1）

以眼震和視力喪失為臨床症狀的視網膜營養不良患者的年齡分組

全尺寸圖像

目前的研究表明，父母能夠可靠地識別IRD的一些早期跡象。我們認為眼球震顫和視力喪失是父母報告的最常見的臨床特征。在我們隊列的大多數患者中，IRD的初始臨床症狀在12個月之前就很明顯了。比較發病年齡的症狀，眼震是6個月前最常見的症狀。相比之下，異常視覺行為的出現表明視力喪失，在6個月大後更常見。

雖然眼震，尤其是嬰兒眼震，可能是特發性的;它也可能是由於前視路功能障礙導致的感覺喪失的跡象，也可能是涉及眼球運動係統的神經係統疾病的一部分[17，19］．臨床上，感覺性眼震在固定物體時加重，而神經性眼震在眼球運動時加重。區分嬰兒特發性眼震與感覺缺陷性眼震具有挑戰性。事實上，經兒童眼科專家評估的嬰兒眼震患兒中，約有一半隨後在電生理評估後被診斷為IRDs [20.］．眼球震顫的病因可通過電生理學、實驗室檢查、神經學檢查和影像學檢查加以證實[17］．

異常的視覺行為可以代表一個重要的診斷挑戰在幼兒。雖然這可能是神經或眼科疾病的跡象，但也可能代表視覺成熟延遲[21］．在幼兒中確診可能特別困難，因為他們通常無法報告感覺喪失，或無法配合臨床和儀器測試。特別是在嬰兒中，臨床懷疑主要依賴於父母的觀察。

當眼科檢查不提供信息，並且診斷檢查排除了視覺通路的神經障礙和全麵發育障礙時，下一步應該考慮IRD的診斷。值得注意的是，ERG在本研究的所有兒童中都成功地進行了，並且在適當的臨床環境中，已確認了所有招募患者的診斷。電生理技術通常被認為很難在幼兒中執行，並且它們的解釋需要對不同年齡的正常波形有特定的了解。ERG反映視網膜光感受器的功能活動，允許區分錐體和杆狀係統的參與。不同ERG模式對應的選擇性或普遍的視錐或視杆功能障礙及其隨訪期間的穩定或進展趨勢是IRD分型的基礎。當眼底外觀正常或非特異性時，這對診斷尤其重要。

幼兒的父母經常漏報IRD的一些臨床症狀，如畏光、色覺、夜盲症和周圍視野喪失。例如，在錐係統受累的IRD類型中，父母對強光的敏感性低於眼震和視力喪失，即使在色盲中，光恐懼是早期和明顯的特征。目前還沒有兒科報告描述可能構成危險信號的病征臨床特征，以提醒臨床醫生懷疑IRD的診斷。在成人中，認識到初始症狀的模式，可以將伴有早期嚴重視力喪失的視錐營養不良與伴有早期視杆功能障礙的視錐營養不良區分開來，如伴有夜盲症初始症狀的色變性視網膜炎[7］．

我們的研究表明，在兒童人群中，與成年IRD患者相比，父母報告的IRD早期症狀的模式不太明確[7，8，9，10，11，12，13］．我們假設有兩個主要原因。第一個原因是父母對幼兒難以識別的症狀漏報。第二個原因是在早期發作的IRDs中視網膜病理的侵襲性和彌漫性更強，導致在疾病過程的早期涉及杆狀係統和錐狀係統。

這項研究補充的是描述了IRD兒童的早期臨床特征，父母可以觀察到，這反過來可以幫助兒科醫生和其他初級保健提供者懷疑疾病。

基於我們的研究結果，我們建議對因視力喪失或眼球震顫而就診的兒童進行綜合評估，應包括詳細的問題，以尋找杆狀體和錐狀體功能障礙的具體跡象和症狀，這兩者往往被忽視和漏報。任何症狀的存在都應提醒兒科醫生在視力喪失和眼球震顫的鑒別診斷中考慮IRDs。

本研究的局限性是招募的受試者數量相對較少，無法對視網膜亞組的臨床特征和發病年齡進行更詳細的分析，也無法進行良好的統計分析。即使我們研究的重點是描述早期臨床線索，增加兒科醫生對視網膜疾病的懷疑，並且我們使用視網膜電成像來確認診斷，但缺乏遺傳數據是目前研究的一個局限性。目前，在闡明許多ird的遺傳原因方麵已取得重大成就[22而進行基因診斷應該是診斷途徑的最後一步。目前，我們正在對許多患者進行分子研究，並將在不久的將來進行進一步分析。

總之，我們的研究結果強調了對出現眼球震顫和/或懷疑視力喪失的嬰兒和兒童及時進行眼科評估的重要性。要懷疑IRDs，病史應特別關注光敏感和夜盲症的存在。視野和色覺異常應盡可能記錄。重要的是要認識到，父母可能不容易識別和報告這些症狀。及時發現提示兒科IRDs的早期臨床線索，將加快診斷過程，從而使受影響的兒童從早期治療和治療中大大受益，這對兒童的生活質量具有非常重要的意義。

S.Anna大學費拉拉醫院，Suppiej教授研究室。

不適用。

作者在本文的研究、撰寫和/或出版過程中沒有獲得任何財政支持。

作者及隸屬關係

1. 意大利費拉拉大學醫學科學係-兒科科

   Agnese Suppiej

2. 羅伯特·霍爾曼基金會，帕多瓦，意大利

   Agnese Suppiej和Maria Eleonora Reffo

3. 意大利卡塔尼亞市維托裏奧·伊曼紐爾大學醫院兒科手術科和急診科

   Silvia Marino, Giovanna Vitaliti和Raffaele Falsaperla

4. 意大利Euganea Azienda ULS 6眼科單位

   Veronica Maritan

5. 加拿大艾伯塔省埃德蒙頓市斯托勒兒童醫院小兒神經內科

   珍妮Mailo

貢獻

a.s.構思並設計了研究，監督了整個研究過程並撰寫了最終版本的手稿，m.s.撰寫了手稿的初稿，起草了表格和圖表，v.g.收集並分析了數據，M.E.R.給出了概念性建議並修改了重要的智力內容和英語語言的手稿的最終版本，J.M.給出了概念性建議，修改了重要的智力內容和英語語言的手稿的最終版本，r.f.。對本研究的構思和設計做出貢獻，並對手稿進行了批判性的審閱;所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Agnese Suppiej．

倫理批準並同意參與

所有程序都是按照道德標準進行的。臨床和電生理數據的回顧性回顧由收集患者的機構的機構委員會批準。

發表同意書

所有作者都審閱了最終稿並同意發表。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

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