反思遺傳學在“癲癇性腦病”概念中的作用，這一概念來自於最近的ILEA癲癇分類

一百多年來，國際抗癲癇聯盟(ILAE)一直致力於使癲癇分類標準化。

最近進行了最新的癲癇分類，對包括“癲癇性腦病”概念在內的幾個主題進行了仔細的概述，國際癲癇學家對這一主題進行了幾次建設性的討論。

在此，我們希望分享我們對ILAE委員會關於“癲癇性腦病”概念的聲明的反思，在我們看來，該委員會對“電臨床綜合征”概念的關注較少，而對非常迅速的新基因進展的關注較少，因此產生了混淆。

我們的目的是既保留電臨床綜合征的作用，同時考慮到表型與特定基因突變的關聯，又強調將電臨床綜合征重新置於癲癇學前沿的重要性。

我們相信這場“比賽”仍然是開放的，因此我們願意分享我們的考慮，並就“癲癇性腦病”概念展開建設性的辯論。

1989年，癲癇綜合征的概念被定義為"通常同時出現的一係列體征和症狀" [1］．該定義基於電臨床特征，旨在促進臨床實踐和研究。隨著時間的推移，“癲癇綜合征”概念已經演變，納入了與共病相關的問題[2］．

隨著遺傳學和下一代測序的發展，許多特定的癲癇性腦病與許多被認為是致病基因的基因有關。與這些基因進步相關的風險是，為每一個發現的基因創造一種新的特定的癲癇性腦病形式，而不是發現的基因隻能指示我們某一特定的癲癇性腦病的病因[2，3.］．

新的ILAE分類是現代癲癇學的鏡子，但我們的印象是，由這一非常快速的遺傳學進展所決定的現代性也對其中包含的一些定義產生了負麵影響，如有關“癲癇性腦病”的概念[3.］．

在此，我們想討論國際腦病學會關於“癲癇性腦病”概念的新提議，並分享我們的看法，以就此話題展開建設性的辯論。

自1909年以來，國際抗癲癇聯盟(ILAE)為實現更好的國際統一分類作出了重大努力[1，2，3.，4，5，6，7，8，9，10］．最近，一項新的癲癇分類已展開，並對多個主題作了詳細的概述，包括“癲癇性腦病”的概念[11］．隨著時間的推移，這一概念在國際社會的癲癇學家中引發了幾次建設性的討論，其中有重要的倒退、修訂，有時也有拒絕[12，13，14，15，16，17，18，19，20.，21，22，23，24，25，26，27，28］．我們認為這場“比賽”仍未結束，因此我們願分享我們的考慮，並就這一問題展開建設性的辯論。

加斯托(1973)在字典的癲癇將Lennox-Gastaut綜合征定義為“伴彌漫性慢波尖峰、小變異的癲癇性腦病”。28年後(2001年)，“癲癇性腦病”的概念首次被ILAE委員會報告(J Engel)正式承認為“……一種情況，其中癲癇樣異常本身被認為有助於大腦功能的進行性障礙(新概念)……”，然後(2010年)被Berg等人明確接受(ILAE分類和術語委員會報告，(2005-2009)，因為“癲癇活動本身會導致嚴重的認知和行為障礙，超出潛在病理本身的預期(例如，皮層畸形)，並且這些會隨著時間的推移而惡化”[2，6］．認知和行為障礙的嚴重程度不同，任何年齡都可能出現[2］．

此外，盡管各種綜合征通常被稱為癲癇性腦病，但癲癇發作和癲癇的腦病影響可能與任何形式的癲癇相關[2](目前已確認的癲癇性腦病有:早期肌陣攣性腦病、早期嬰兒癲癇性腦病(Ohtahara綜合征)、嬰兒期癲癇伴遷移性局灶性癲癇、West綜合征、Dravet綜合征、癲癇伴肌陣攣性不穩性癲癇、Lennox-Gastaut綜合征、慢波睡眠中連續峰波癲癇包括Landau-Kleffner綜合征和非典型良性部分癲癇)。在這方麵，在最新的《癲癇分類》(2017)中，ILAE委員會指出，“在癲癇性腦病中，大量的癲癇樣活動會幹擾發育，導致認知能力減緩，通常是退化，有時與精神和行為後果有關”，並強調癲癇樣活動的腦病影響可能會導致正常發育和預先存在發育延遲的患者的倒退，然後他們顯示出發育平台或倒退。

最後一種觀點強調了一個重要的假設，即改善癲癇活動可以減少發育的後果。

此外，ILAE委員會指出，“除了頻繁的癲癇活動對發育的影響外，許多嚴重的遺傳疾病還直接由於基因突變的影響而產生發育後果”。

從這些考慮出發，ILAE委員會提出了基因突變和頻繁的癲癇活動影響發育的三種主要方式:1)“先前存在的發育遲緩”，由於停滯或倒退而變得複雜;2)“發育減慢發生在正常發育背景下”，在腦電圖上出現頻繁的癲癇活動之前，如德拉維特綜合征;3)“由於癲癇的嚴重程度而造成永久性發育障礙”，即使在後者開始相對較早的情況下，就像在一些KCNQ2或STXBP1突變的患者中看到的那樣。

根據這些最後的觀察結果，國際腦病研究委員會建議在腦病描述中加入“發育”一詞，從而定義三個主要的症狀:1)發展性腦病，隻有發展性損傷，沒有與發展倒退或進一步放緩相關的頻繁癲癇活動；2）癲癇性腦病，既不存在發育遲緩，也不認為基因突變本身會導致發育遲緩;3)發育性腦病和癲癇性腦病，兩者均起作用。

到目前為止，ILAE委員會進行的反思是非常明確和可接受的。

我們的辯論開始於ILAE委員會建議從遺傳學的角度分析腦病的概念，遵循最近和快速的遺傳學進展，並說明”當發現有重大影響的基因突變時，術語“發育性和癲癇性腦病”可以通過使用潛在疾病的名稱來歸類。例如，許多公認的發育性腦病和癲癇性腦病現在可以用它們的基因名稱加上腦病這個詞來稱呼，例如“STXBP1腦病””並進一步指出，“當基因與嚴重和自限性藥物反應性癲癇相關時，如KCNQ2或SCN2A，那麼術語‘腦病’可以用來表示嚴重形式。”［11］．

因此，根據這些陳述，我們隻能在早發性嬰兒癲癇性腦病的情況下討論“SCN2A腦病”，而不能在良性家族性新生兒-嬰兒癲癇發作或全麵性癲癇熱性癲癇發作的情況下，同樣，“KCNQ2腦病”也隻能在慢波睡眠綜合征中出現的早發性癲癇性腦病伴抑製爆發，或出現連續尖峰波的晚發性癲癇性腦病，而不能在良性家族性新生兒癲癇發作的情況下出現。

另一方麵，我們完全知道一些癲癇性腦病與一些基因有關。例如，Othahara綜合征可能是由於KCNQ2和SCN2A基因突變，Dravet綜合征可能是由於SCN1A, SCN2A, SCN1B基因突變。

因此，我們向ILAE分類和術語委員會提出的問題是:當我們談論SCN2A腦病時，我們指的是Dravet還是Othahara綜合征?當我們談到KCNQ2腦病時，我們指的是Othahara綜合征還是ESES綜合征?

顯然，如果大多數基因顯示表型異質性，大多數綜合征顯示遺傳異質性，那麼對這種異質性及其意義的解釋需要在電臨床表現的背景下進行考慮，電臨床表現應該代表每一位癲癇學家臨床實踐的唯一真正起點。在目前的臨床實踐中，首先我們必須做出診斷，然後我們開始尋找病因，包括可以代表特定電臨床綜合征病因的遺傳異常。

根據這個推理，我們建議使用"基因名字就好像我們遇到了一種未知綜合征的基因突變，如CHD2基因，而在一種眾所周知的綜合征，如draet綜合征或Othahara綜合征，我們建議使用“綜合征名，基因名“腦病”的命名，例如“Dravet綜合征，SCN2A腦病”或“othhara綜合征，SCN2A腦病”，和“othhara綜合征，KCNQ2腦病”或“ESES綜合征，KCNQ2腦病”。

此外，整個科學界認識到，為了獲得基因型和表型之間更好的相關性，有必要將臨床研究的作用重新置於前沿。因此，預計目前顯示為"基因名字“腦病”(例如CHD2腦病)將在以後改變狀態，並被稱為“綜合征名，基因名“腦病”，屆時將對其電臨床特征有更多了解。

在這些考慮的基礎上，我們建議對ILAE在最新分類中分析的最後一點進行澄清，並希望就這裏討論的問題展開建設性的辯論。

我們的反思對ILAE委員會關於癲癇性腦病概念的最新聲明提出了質疑，在我們看來，該聲明降低了電臨床綜合征的重要性，以支持新的和非常快速的遺傳學進展，因此產生了混亂。

為了減少這種混淆，我們在這裏提出了一種可能的簡化方法，使用“基因名腦病”來描述由基因突變引起的未知綜合征，而使用“綜合征名，基因名腦病”來描述眾所周知的綜合征，如Dravet綜合征。

我們所反映的術語的變化旨在保持電臨床癲癇性腦病的作用，這一作用對癲癇患者的正確管理仍然非常重要，而且在表型和遺傳相關性方麵也具有關鍵作用。

可能需要進一步澄清“癲癇性腦病”的概念。

不適用。

不適用。

作者沒有獲得研究、作者身份和/或發表這篇文章的經濟支持。

作者和聯係

1. 博洛尼亞神經科學研究所小兒神經內科，意大利博洛尼亞小兒神經病科，經阿圖拉3號

   安吉洛Russo

2. 意大利摩德納，雷吉奧·艾米利亞大學

   朱塞佩•米蘭球迷

貢獻

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