跳到主要內容
下載

房室管缺陷遺傳學

beplay怎么下载安装體積46文章編號:61（2020）引用這篇文章

摘要

房室管缺損(AVCD)是一種較為常見的先天性心髒缺損(CHD)，占心髒畸形的7.4%。AVCD是一種非常異質性的畸形，可在不同遺傳綜合征背景下作為表型心髒方麵發生，也可作為一種孤立的、非綜合征性心髒缺陷。AVCD也在幾個家係中被描述，提示一種熟悉的複發模式。目標下一代測序(Targeted Next Generation Sequencing, NGS)技術被證明是建立AVCD分子異質性的有力工具。

考慮到心髒胚胎學的複雜性，AVCD患者中涉及心髒發生的多個基因發生突變並不奇怪。這篇綜述試圖探討在遺傳綜合征或非綜合征患者中理解這種複雜冠心病的分子基礎方麵的最新進展。

簡介

房室管缺損(AVCD)又稱房室間隔缺損(房室間隔缺損)，是一種較為常見的先天性心髒病(CHD)，占所有心髒畸形的7.4%。在解剖學上可分為完全型、部分型和中間型。完全性AVCD包括房間隔前開口缺損、常見的房室瓣和位於室間隔入口部分的合流性後室間隔缺損。部分AVCD的特征是室間隔首開孔缺損和兩個不同的房室瓣孔，並伴有二尖瓣前內側瓣葉裂。中間型AVCD具有限製性室間隔缺損，與部分AVCD的解剖特征相關[1］．

從胚胎學的觀點來看，AVCD傳統上被認為是由主要的心內機製引起的，包括與細胞外基質缺陷相關的房室內膜墊發育不良，導致腹側(前上)和背側(後下)房室墊缺失或不完全融合[2，3.，4］．盡管如此，根據Maria Victoria de la Cruz從1977年開始對小雞胚胎進行的實驗研究，心外祖細胞對心髒入口部分的生長也有貢獻的假設。事實上，後來的研究證實了一種稱為間充質細胞的群體脊柱vestibuli或背側間充質突起起源於內髒中胚層次級心野(SHF)後段，向原始房室管心房表麵生長，特別是向下背側心內膜墊生長，閉合心房初級孔，形成房室交界處[5，6，7，8，9］．

AVCD與約75%的心外缺陷相關，並具有很強的遺傳相關性[10，11，12，13］．與AVCD相關的最著名的遺傳綜合征是唐氏綜合征(DS)(占45%)[10，11，12，13］．其他染色體或單基因綜合征約占15% [13］．此外，AVCD與地層變位另有15%的病例。孤立的、無綜合征的AVCD約占36%。值得注意的是，在無綜合征的病例中，約3.5%的比例顯示家族性複發(圖。1)．

圖1
圖1

Digilio, M.C.改良的帶和不帶唐氏綜合征的AVCD分布;馬裏諾,b; Toscano, a;Giannotti, a;無唐氏綜合征的房室管缺損:一種異質性畸形。中華醫學雜誌。1999年7月16日;85(2):140-6。（一個)孟德爾障礙:努南，埃利斯-範·克裏維爾斯，VACTERL, Oro-facio-digital II，史密斯-萊姆利-奧皮茨，迪喬治，巴代特-比德爾，CHARGE。（b心外畸形:麵部異常、牙齒異常、骨骼異常、腸胃異常、青光眼、智力遲鈍、(c)染色體不平衡:del 8p21 -pter;德爾8 p23-pter;del4 q31-q32;47, xx， + 18;47歲的XY, + 9, 45, X

全尺寸圖像

值得注意的是，AVCD顯示的解剖變異性可能與不同的和獨特的遺傳原因有關。然而，有一個共同點似乎與AVCD相關的幾種疾病有因果關係。事實上，臨床和分子研究表明，AVCD編碼蛋白參與纖毛功能的綜合征涉及多個疾病基因。這與之前的觀察結果一致，即節纖毛的功能障礙會導致脊椎動物左右軸的缺陷[14，15］．纖毛功能障礙可導致幾種表型重疊的人類遺傳疾病，即所謂的“纖毛病”[16，17］．纖毛膜為關鍵的信號級聯提供受體，包括Hedgehog信號[18，19］．AVCD與纖毛異常之間的聯係通過涉及Hedgehog信號的特定致病途徑已在AVCD的幾個綜合征中被確認[20.，21，22，23］．

AVCD綜合征和染色體異常

唐氏綜合症是與AVCD相關的最常見的遺傳條件。40-50%的患者被診斷為冠心病[24］．在該綜合征中，AVCD通常是完全的，表現為“簡單型”，因為很少與其他心髒異常相關，除了法洛四聯症[25，26］．特別是，與染色體正常的AVCD患者相比，退行性椎體滑移和AVCD患者左側梗阻明顯更為罕見[11，24，27］．AVCD手術預後的臨床研究表明，與無21三體的兒童相比，退行退行矯正手術的死亡率和發病率較低[28，29］．

從分子角度來看，位於21號染色體“CHD關鍵區域”的多個基因是AVCD的病因，包括DSCAM，COL6A1，COL6A2,DSCR1［30.，31］．在不同染色體上的附加基因包括CRELD1，FBLN2，FRZB,GATA5被研究過[32］．特別是，三體基因和不同染色體上的修飾基因之間的相互作用已經在實驗性研究中得到了支持，這些研究使用了高冠心病患病率的DS小鼠模型，其中功能缺失的等位基因Creld1或Hey2基因已經與三體背景雜交[33］．此外，小鼠模型也證實了Shh信號通路參與了DS，因為它證明了大腦、皮膚、肝髒和腸道小鼠三體細胞由於高表達的Shh，有絲分裂活性有缺陷，細胞增殖受損Ptch1它是一種位於Cr9上的抑製Shh通路的受體[34］．

刪除8 p23

8號染色體短臂末端缺失(del 8p23)是與AVCD相關的第二種染色體異常[13］．三分之二的患者被診斷為心髒畸形，大約40%的患者被檢測出AVCD [35］．AVCD通常是完全性的，常伴有肺動脈瓣狹窄和法洛四聯症[36，37］．del 8p23患者也有右位心、肺靜脈和全身靜脈回流異常、普通心房、單心室和大動脈轉位等心髒缺陷[35］．其中一些畸形也是側性畸形的特征。冠心病的候選基因是GATA4它映射到8p23.1區域，在發育中的心髒中表達[38］．GATA4與其他轉錄因子相互作用，通過SHH信號通路驅動DMP進程[39］．

刪除3 p25

缺失3p25綜合征也常與AVCD相關[40，41，42］．約三分之一缺失3p25患者被診斷為心髒畸形[42］．在這種綜合征中，AVCD通常是完全的CRELD1基因是“關鍵”基因，根據其在3p25染色體上的地圖位置，並考慮到它已知也與非綜合征AVCD有因果關係[43，44］．Burnicka-Turek等人的研究表明CRELD1突變可導致AVCD作用於SHF Hh信號[45］．

綜合征型AVCD和單基因疾病

Ciliopathies

AVCD的一些綜合征已知與纖毛功能障礙有關。考慮到DMP的發育需要基於纖毛的Shh信號，這並不奇怪。事實上，刺蝟信號在協調左右側化和心血管生長的多個方麵的作用是眾所周知的。此外，Sonic Hedgehog基因敲除小鼠在設定中顯示冠心病地層變位左肺異構[46，47，48］．

AVCD的纖毛病可分為多指綜合征和無多指綜合征。在多指綜合征中，Ellis-van Creveld和其他短肋多指綜合征、Smith-Lemli-Opitz綜合征和口-麵-指IV型綜合征中，Hh蛋白處理異常導致纖毛功能障礙[22，23，49而纖毛功能直接參與Bardet-Biedl、口-麵-指I和VI綜合征[20.，21，50，51］．

伴睫狀體受累和無多趾AVCD的綜合征包括VACTERL聯合和肺泡毛細血管發育不良。

AVCD在這些綜合征的背景下表現出與心髒畸形在解剖學上的相似性地層變位和多脾3.，52］．

* Ellis-van Creveld綜合症

Ellis-van Creveld綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，以短肢侏儒症、短肋骨、手腳軸後多指、外胚層缺損和冠心病為特征[53］．大約三分之二的受累患者被診斷為心髒畸形，常見的是AVCD，並伴有常見的心房、全身和肺靜脈異常[13，52，54］．有趣的是，AVCD在無綜合征患者中很少與普通心房相關，而在無綜合征患者中卻經常與普通心房相關地層變位［55］．在大多數病例中，Ellis-van Creveld綜合征是由於突變EVC而且EVC2但是基因突變WDR35而且DYNC2LI1該基因已在單個患者中得到證實。EVC而且EVC2正常轉錄激活印度Hedgehog基因信號[22，53]，並累及原發性纖毛功能的近端[56］．的WDR35編碼一種逆行鞭毛內運輸(IFT)蛋白，該蛋白是將EVC-EVC2-SMOH複合物招募到纖毛所必需的[57］．的DYNC2LI1鞭毛內部運輸相關的動力蛋白-2複合體組成部分的基因編碼，纖毛組裝和功能所需[58，59］．

* Oral-facial-digital綜合症

口-麵-指綜合征包括一組臨床特征重疊的18個臨床亞型，包括麵部、口腔、手指(多並指)畸形[60］．也可能存在冠心病，AVCD在OFD綜合征II型患者中經常被診斷為[61]及第VI類[62和I型OFD綜合征的常見心房[63］．

一些與纖毛功能和/或Sonic hedgehog信號有關的基因已經被確定為x連鎖顯性基因OFD1基因，編碼與纖毛功能有關的中心體蛋白[64),WDPCP與平麵細胞極性纖毛形成相關的基因[65)和TCTN3與Sonic Hedgehog信號轉導有關的基因[49］．

* Joubert綜合症

Joubert綜合征是一組遺傳異質性疾病，其特征為多器官(視網膜、腎髒、肝髒和骨骼)累及特異性神經放射學“磨牙征”。Joubert綜合征可單獨或與AVCD相關，包括左心室梗阻，與chd相關[52，66］．Joubert綜合征屬於纖毛病，目前已報道的致病基因超過30個[67］．

* Bardet-Biedl綜合症

Bardet-Biedl綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，以肥胖、色素性視網膜炎、軸後多指、泌尿生殖畸形、認知障礙和冠心病為特征[68］．描述了側性缺陷，包括AVCD，沒有結構性心髒缺陷的右位心和腹部內髒逆位［23，69，70］．AVCD可以被認為是該綜合征的“經典”冠心病。該綜合征具有遺傳異質性，涉及多個基因，這些基因的蛋白質參與纖毛功能調節[20.］．

* Smith-Lemli-Opitz綜合症

Smith-Lemli-Opitz綜合征(SLOS)是一種常染色體隱性遺傳綜合征，以發育遲緩、生長遲緩、齶裂、CHD、尿道下裂、腳趾並指、軸後多指和麵部異常為特征[71］．半數SLOS患者發生冠心病[72］．室間隔缺損和AVCD是最常見的冠心病，AVCD常伴有肺靜脈回流異常，肺靜脈回流異常也是冠心病的一種心髒表現地層變位與無脾72］．

SLOS是由於先天的膽固醇代謝錯誤，缺乏7-脫氫膽固醇-7還原酶(DHCR7)活性，由於突變DHCR7基因。膽固醇在正常活性的刺蝟蛋白形成過程中起著關鍵作用。異常膽固醇水平引起的刺蝟蛋白異常加工似乎在SLO綜合征畸形的發展中起作用[73］．

* VACTERL協會

VACTERL是先天性異常的一種非隨機關聯。主要臨床表現包括椎體缺損(V)、肛門閉鎖(A)、食管閉鎖(TE)、橈骨和腎髒發育不良(R)和肢體異常(L)，但冠心病也是50-80%患者的重要發現。冠心病的解剖類型包括室間隔、concontruncal和側位性缺陷(右位心、地層變位， AVCD和大動脈轉位)[74］．

VACTERL關聯的因果機製是異構的，並沒有完全建立。對小鼠的臨床觀察和分子研究表明，這種關聯可能由SHH信號缺陷引起，纖毛病可能涉及[75，76，77］．引起VACTERL相關畸形譜的基因包括Ift42［78),FOXF1［77),ZIC3［76，77］．

肺泡毛細血管發育不良

肺泡毛細血管發育不良是一種先天性肺血管異常，常伴有肺血管錯位。約10%的病例與冠心病相關，主要包括部分或完全AVCD和不同程度的左心梗阻(小左心室伴或不伴主動脈縮窄)[79］．

肺泡毛細血管發育不良是由FOXF1基因突變。一些研究表明FOXF1基因被Sonic Hedgehog信號激活[80］．

RASopathies

RASopathies一詞包括努南綜合征和類似的相關綜合征(即豹子綜合征或“努南綜合征多重Lentigines”，心-臉-皮膚綜合征，Costello綜合征，Mazzanti綜合征等)，由RAS/MAP激酶(MAPK)信號通路中發揮作用的編碼蛋白的基因突變引起[81，82］．

RASopathies的特點是鮮明的麵部特征，生長遲緩，CHD，骨骼異常和可變的神經心理缺陷[81］．根據基因突變的不同，大約65-85%的病例會發生冠心病。雖然肺動脈瓣狹窄伴發育不良小葉和左心室肥厚性心肌病是最常見的心髒缺損，但也有AVCD的報告。PTPN11而且RAF1與RASopathies相關的AVCD患者普遍存在基因突變[83，84，85］．AVCD通常是局部的，並可能伴有全身梗阻，包括主動脈下狹窄或主動脈縮窄[85］．引起先天性主動脈下狹窄的結構異常包括副纖維組織和/或二尖瓣異常插入和左心室乳頭肌異常[83，84，85］．

正常的SHP2/PTPN11功能似乎是IHH的抑製因子，在小鼠實驗中記錄了努南綜合征中IHH水平的下降，這是由生殖細胞激活突變引起的PTPN11［86］．

負責綜合症

CHARGE綜合征以眼部缺損、後鼻孔閉鎖、生長發育遲緩、生殖器異常和聽力喪失為特征。大約85%的CHARGE綜合征患者可檢出冠心病[87AVCD是第二常見的心髒畸形，常與法洛四聯症有關[88，89］．

這種綜合症是由基因突變引起的CHD7大多數病人的基因[90］．

前腦無裂畸形

包括間隔缺損在內的冠心病在前腦無裂畸形患者中也有報道[91］．前腦無裂畸形(holoproencephaly, HPE)是一種嚴重的先天性前腦疾病，通常與多種麵部異常相關，包括單側腋窩門牙和上頜骨發育不全，以及極端的特征，如獨眼畸形、鼻畸形和唇裂伴或不伴齶裂。Shh在神經結構中線的作用是眾所周知的。到目前為止，至少有10個HPE位點被鑒定出來(噓［92，93),DKK1［94),GLI［95),SIX3［96),PTCH1［97),TDGF1［98),星期五餐廳［99),ZIC2［One hundred.])。前麵提到的所有基因在不同的胚胎階段功能上相互作用或調節Shh濃度，以驅動前腦發育和腹中線細胞誘導。事實上，Shh - / - (null)小鼠胚胎表現出一種嚴重的HPE [46，92，93，101］．因此，對Shh濃度的正確調控對正確的腦分隔至關重要。然而，Shh信號通路也與纖毛功能密切相關，並通過作用於DMP來驅動心髒AVC的正常發育。事實上，在人類中，Shh通路失調對不同類型的AVCD有眾所周知的影響[23］．HPE的超聲圖像之間驚人的表型相似性(由於大腦發育中SHH缺乏)支持了這種分子上的考慮(圖2)。2a)和超聲心動圖AVCD(圖;2b).圖像(和表型)確實支持Sonic Hedgehog信號在大腦和心髒中線結構中的統一作用。

圖2
圖2

一個葉狀前腦無裂畸形胎兒頭部冠狀聲像圖。b完全性AVCD中常見房室瓣的超聲心動圖肋下視圖。簡曆:常見的閥

全尺寸圖像

民族差異

在不同民族人群中，AVCD在同一綜合征背景下也表現出不同的患病率，支持冠心病的多基因起源。特別地，在退行性椎體滑移的背景下，一些研究強調了性別和民族因素的影響，以及21染色體三體來確定不同的AVCD患病率。

值得注意的是，在東方和美國本土的退行性椎體滑移患者中，最常見的冠心病以室性椎體滑移為代表，而在高加索的退行性椎體滑移人群中，AVCD流行[102，103，104］．Freeman等人報道了退行性椎體滑移患者AVCD患病率的顯著民族差異。研究表明，患有退行性椎體滑移的黑人出生時AVCD完全的可能性是其他黑人的兩倍，而西班牙裔退行性椎體滑移的患者AVCD則較少[105］．

非綜合征性房室管缺損

大多數與21三體無關的AVCD是散發性病例[13]和非證型髒器心房型患者地點solitus(沒有地層變位)約占25% [13］．事實上，在無綜合征的情況下，AVCD患病率下降到0.97-1.32 / 10,000活產。1)．在這一人群中，隻有3-5%的無綜合征患者出現家族性複發。常染色體顯性遺傳模式是普遍涉及，有時不完全外顯。有新出現的證據表明，產婦風險因素(遺傳和環境)可能是非綜合征型冠心病的主要風險因素[106，107］．

AVCD的第一個基因圖譜是CRELD1AVCD2位點位於3p25上的“CHD臨界區”內，被稱為AVCD2位點。CRELD1該基因作為鈣調神經蛋白/NFATc1信號的調節器，對心髒發育的調控至關重要。事實上，NFATc信號決定瓣膜的起始和成熟，調節VEGF的活性進行內膜轉化(EndoMT) [108］．CRELD1這是最常見的AVCD相關基因，因為雜合突變已被證明出現在約6%的非綜合征部分AVCD中[109］．此外,一些CRELD1基因突變，包括c.985C > T (p.Arg329Cys)為複發性突變[110]，已被報道為退行性椎體滑移患者患冠心病的危險因素[111］．對小鼠的實驗研究表明，引入的空等位基因Creld1在ds65dn小鼠中可以增加冠心病患病率[112］．有趣的是，有人懷疑CRELD1與Shh信號中斷的纖毛功能障礙之間存在聯係[45，113］．

Ferese等人最近的一項研究也證實了NFATC1功能缺陷可能導致孤立的AVCD。[114］．作者報告了誤義罕見的變異NFATC1兩名非綜合征型AVCD患者和一名綜合征型AVCD患者在異位和多plenia伴左側異構的背景下的基因。斑馬魚的實驗研究表明，NFATC1變異對心髒發生有很大的影響，特別影響心髒循環過程。有趣的是，兩者之間的聯係NFATC1而且CRELD1基因已經被注意到了CRELD1已被證明是鈣調神經蛋白/NFATC1信號通路的主要調節因子[114］．

一些研究強調了在調查孤立冠心病患者時檢測“綜合征”基因的重要性。一些導致或促成心髒受累的特定綜合征的基因也可以在孤立的AVCD中發揮作用。事實上，家族性AVCD的連鎖研究首先排除了孤立散發性AVCD發病機製中的21號染色體位點[115，116］．

Weissman等[117的非同義突變PTPN11在一個孤立的完全AVCD的受試者。該基因的錯義突變約占努南綜合征的50%，努南綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，約15%的病例表現為房室間隔缺損。

最近，D 'Alessandro等人[118]對一組不相關的AVCD先證者和一組不相關的、無綜合征的白種人AVCD先證者進行了NGS(外顯子組測序)分析。用於複製分析的數據來自人口數據庫。作者在6個基因中發現了罕見的破壞性非同義變異體(NIPBL，CHD7，CEP152，BMPR1a，ZFPM2，MDM4)都與一些冠心病綜合症有關。在人類中，AVCD有相當大的表型異質性，不同的基因可以導致相同的表型。由於這些原因，NGS是一個強大的工具，有可能提高觀察結果的特異性和準確性。

與冠心病相關的最強大的基因之一是GATA4，繪製“CHD臨界區”8p23.1 [38］．GATA4是一種發育性轉錄因子，與房間隔缺損和室間隔缺損相關，但也與非綜合征性AVCD相關。

GATA4是SHF房間隔祖細胞增殖和通過Hedgehog信號傳導的DMP進展所必需的。的作用GATA4因此，室間隔嚴重依賴於Shh信號傳導[39］．

由於NGS技術的廣泛應用，已經發現了分離的AVCD的附加位點。Al Turky等人在13個三人組和112個無親屬關係的非綜合征AVCD患者中發現了罕見的NR2F2從頭錯義變異[119］．NR2F2基因在心髒發生中的作用是基於先前發表的一種突變小鼠，該突變小鼠顯示有缺陷的內皮間充質轉化和房室管細胞少，強烈表明NR2F2在心髒發育中以劑量敏感的方式發揮作用[120］．

Priest等人在最近的一項研究中證實，從頭突變可能導致一小部分孤立的冠心病[121］．作者發現了多個基因(NR1D2、ADAM17、RYR1、CHRD、PTPRJ、IFT140、ATE1、NOTCH1、NSD1、ZFPM2、MYH6、VCAN、SRCAP、KMT2D、NOTCH2、BBS2、EHMT1)的罕見的新變異體，並對987個個體(發現隊列包括59個受累組和59個對照組，複製隊列包括100個受累組和533個未受累組)進行了調查分析。該研究排除了外顯子組測序和陣列cgh結合的可能性，提示分離到的AVCD存在基因座異質性和寡源遺傳。

基因組結構變異如拷貝數變異(CNV)在非綜合征型AVCD病因學中的可能作用僅在少數病例中被研究。Priest等人[122]發現了cr20p12.3和cr3q26.1兩個亞染色體缺失，之前與AVCD沒有直接聯係。然而，在這些位點上發現的缺失包含一些與心髒形態發生有關的基因。作者確實得出結論，大的CNV可能會導致孤立性AVCD的小風險。

上述研究表明，孤立的非綜合征型AVCD是一種高度遺傳異質性的畸形，可能需要未知的因素組合才能突破疾病的理論閾值。值得注意的是，在心髒發生的不同步驟中涉及的特定基因可以在不同的冠心病中發揮作用。這一觀察結果為建立心髒表型提供了廣泛的分子異質性的額外證據，並強調了冠心病不應被認為是單基因疾病的事實。

家族AVCD

巴爾的摩華盛頓嬰兒研究顯示，在顯示冠心病的非綜合征兒童中，隻有3-5%出現家族性複發。對多個家係的研究顯示，AVCD患者的兄弟姐妹中冠心病的複發風險約為3.6% [123]，與以往研究報道的平均複發風險相似[124］．

傳統上，AVCD家族的分離分析表明，AVCD家族存在與主基因相關的常染色體顯性遺傳模式。AVCD共享單基因或寡基因遺傳模式的假設與後代冠心病與父母心髒缺陷一致的臨床觀察相一致[123］．然而，最近對大譜係的研究強調了低的家族一致性比例和性別和種族驅力是複發的重要危險因素。這些觀察結果支持了家族性AVCD的多基因起源，通常表現出不完全外顯的複雜遺傳特征[125，126］．

家族性AVCD的分子基礎在很大程度上是未知的。由於AVCD是退行性椎體滑移患者主要的冠心病，我們首先對21號染色體上的候選基因進行連鎖分析研究。然而，該結果排除了21號染色體“關鍵區域”位點的參與[115，116，127］．排除非綜合征性AVCD複發家庭與染色體21的連鎖關係，也與先前觀察到的Down和非Down AVCD解剖差異一致[13］．

在AVCD家係中發現了一些與心髒發生密切相關的基因。CRELD1基因的錯義突變，定位於cr3p，已經在家族性AVCD中被描述[128，129以及突變PTPN11［117),GATA4［130)和p93基因定位1號染色體p [131］．

Demal等人最近的一項工作報告了一個包括AVCD在內的多個心髒缺陷的家庭，發現每個受影響的家庭成員都攜帶BMPR1A錯義突變。BMPR1A需要通過EndoMT調節Wnt/ß-catenin信號來確保心內膜墊的正確發育。在斑馬魚的實驗研究中，報道的BMPR1A變異導致房室瓣麵積縮小和異位瓣組織，被認為是非綜合征AVCD發展的潛在候選基因[132］．

家族性和孤立的AVCD病例有時會顯示與心髒發生密切相關的轉錄因子編碼基因變異，如TBX20而且Tbx2．Tbx20T-box轉錄因子與Tbx2促進AVC組織增殖。因此，該基因直接作用於心內膜墊的形成[133］．

已知基因突變隻占家族性AVCD的一小部分，而大多數孤立的家族性AVCD複發似乎有一個複雜的病因，基於多種基因。傳統的連鎖分析技術與基因組和外顯子組測序相結合是評估冠心病複發複雜特征的有力工具。

更好地理解家族性AVCD的分子基礎可能對臨床結果產生重大影響，推動基於重點家族史的正確遺傳谘詢。

對臨床實踐的影響

了解AVCD的遺傳基礎，有助於產前和產後患者的臨床管理。

可能與AVCD相關的遺傳綜合征的患病率和類型的信息對臨床醫生參與產前控製和心外缺陷的定向篩查有用。AVCD解剖類型與特定遺傳綜合征之間的聯係可以作為診斷工作的標誌。在產前谘詢中應了解AVCD的巨大遺傳異質性和可能的產前基因檢測限度。

在產後管理綜合征患者的AVCD是重要的，試圖執行一個早期和精確的遺傳診斷。這可以導致風險因素的知識，早期監測和心外缺陷的治療，使用具體的多學科協議和指南。

對家庭進行遺傳谘詢也很重要。先證者的分子診斷為檢測父母和其他親屬提供了可能，以精確估計可能的家族遺傳風險。基於目前的遺傳學知識，分子方法更適合於證候型AVCD而非非證候型AVCD。

結論

AVCD是一種非常異質性的心髒表型，經常與幾種遺傳綜合征相關。更好地理解AVCD的分子背景可以在不同的臨床環境中發揮作用。如上所述，AVCD知識可以推動適當的遺傳谘詢，增加快速和高分辨率工具的臨床用途產前診斷如陣列- cgh平台(圖。3.)．AVCD的解剖差異可能由不同的遺傳疾病引起。然而，分子研究表明，AVCD綜合征的幾個相關基因可能涉及到纖毛功能和/或Hedgehog信號轉導蛋白的異常處理。與部分重疊的心外臨床表現相關的綜合征型AVCD可表達Hedgehog通路不同組分的異常。

圖3
圖3

不同形式房室管缺損的相關基因

全尺寸圖像

多項研究表明，非綜合征性ACVD涉及複雜的遺傳特征，並強調孤立的AVCD的生理病理依賴於多種分子機製。

在早期心髒發生過程中，心房和心室的正確定位依賴於兩個同等重要的胚胎發育過程。一方麵，主要的心內機製通過EndoMT驅動心內膜墊的成熟，另一方麵，心外機製通過Shh信號激活DMP來完成AVC分離[23］．

雖然綜合征型AVCD的發病機製似乎與Shh信號驅動的DMP發育密切相關，但可能在孤立的非綜合征型AVCD中，內膜墊組織增殖在EndoMT後的主要胚胎學步驟仍應被認為是一個重要的發病機製。

然而，綜合征和孤立的AVCD的發病機製似乎仍然是複雜的，仍然沒有完全了解。靶向NGS為提高AVCD基因分析的敏感性和特異性提供了一個很好的機會。

與22q11.2缺失綜合征和鰓裂畸形背景下的共截斷性心髒缺陷類似，AVCD可以被認為是通過Shh通路連接所有與纖毛相關的綜合征的表型標記。因此，我們假設AVCD應該被認為是Opitz等人所介紹的“發展領域”的一部分[134，135］．

數據和材料的可用性

根據合理的要求，可以從通訊作者那裏獲得支持這項研究結果的數據。

縮寫

AVCD:

房室管缺陷

冠心病:

先天性心髒缺陷

門店:

新一代測序

DS:

唐氏綜合症

DMP:

背間充質突出

超高頻:

二級核心領域

界麵張力:

Intraflagellar運輸

SLOS:

Smith-Lemli-Opitz綜合症

HPE:

前腦無裂畸形

噓:

聲波刺蝟

EndoMT:

Endomesenchimal過渡

CNV:

拷貝數變異

參考文獻

  1. 常見房室管伴或不伴concontrunctic畸形251例死後解剖研究。先天性心髒病。1984:599-639。

  2. 克拉克EB。先天性心髒缺陷的發病機製。In: Pierpont ME, Moller J, editors。心血管疾病的遺傳學。波士頓:Martinus-Nijoff;1986.3-11頁。

    穀歌學術搜索

  3. 克拉克EB。先天性心血管畸形的發病機製探討。Semin Perinatol。1996;20(6):465 - 72。https://doi.org/10.1016/s0146 - 0005 (96) 80062 - 0．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  4. Pierpont ME, Markwald RR, Lin AE。房室間隔缺損的遺傳因素。中華醫學雜誌。2000;30(4):389 - 389。289年https://doi.org/10.1002/1096 - 8628 (200024) 97:4 <:: AID-AJMG1279 > 3.0.CO; 2 u．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  5. Lamers WH, Moorman AFM。心髒分離:胚胎原代心肌對心髒形態發生的晚期貢獻。中國保監會研究》2002;91(2):93 - 103。https://doi.org/10.1161/01.RES.0000027135.63141.89．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  6. 王曉東，王曉東，王曉東，等。唐氏綜合征胎兒房室間隔缺損前庭脊柱功能缺損的臨床研究。中華心血管病雜誌2003;91(2):180-4。https://doi.org/10.1016/s0002 - 9149 (02) 03106 - 5．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  7. gittenberger de Groot AC, Calkoen EE, Poelmann RE, Bartelings MM, Jongbloed MRM。先天性心髒間隔缺損的形態發生和分子生物學研究。安醫學。2014;46(8):640 - 52。https://doi.org/10.3109/07853890.2014.959557．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  8. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，王曉燕，王曉燕。間充質細胞背側突起對心髒發育的影響。Dev達因。2007;236(5):1287 - 94。https://doi.org/10.1002/dvdy.21074．

    文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  9. Briggs LE, Kakarla J, Wessels A.心房和房室間隔缺損的發病機製，特別強調背側間充質突起的作用。分化。2012;84(1):117 - 30。https://doi.org/10.1016/j.diff.2012.05.006．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  10. 蒙古病的心髒畸形。《我的心》，1996;6(4):567 - 567。https://doi.org/10.1016/0002 - 8703 (62) 90043 - 1．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  11. 房室間隔缺損:唐氏綜合征和非唐氏綜合征患者的解剖特征。心功能雜誌。1992;2(4):308 - 10。https://doi.org/10.1017/S1047951100007861．

    文章穀歌學術搜索

  12. 主要心血管畸形的遺傳和環境風險因素:巴爾的摩-華盛頓嬰兒研究1981-1989。兒科心髒透視。1997;5:346-7。

    穀歌學術搜索

  13. Digilio MC, Marino B, Toscano A, Giannotti A, Dallapiccola B.無唐氏綜合征的房室管缺損:異質性畸形。中華醫學雜誌1999;85(2):140-6。https://doi.org/10.1002/ (SICI) 1096 - 8628 (19990716) 85:2 < 140:: AID-AJMG8 > 3.0.CO;通透．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  14. DM, Witte DP, Potter SS, Brueckner M.軸突動力蛋白突變影響反向內髒小鼠左右不對稱。大自然。1997;389(6654):963 - 6。

    中科院文章穀歌學術搜索

  15. 田中宇，田中宇，田中宇，田中宇，Hamada H, N. Hirokawa N.。摩爾細胞。1999;4(4):459 - 68。https://doi.org/10.1016/s1097 - 2765 (00) 80197 - 5．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  16. Tobin JL, Beales PL，非運動性纖毛病。麝貓醫學。2009;11(6):386 - 402。https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181a02882．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  17. 纖毛病:一個不斷擴大的疾病譜係。Pediatr Nephrol。2011;26(7):1039 - 56。https://doi.org/10.1007/s00467-010-1731-7．

    文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  18. 劉國強，劉國強，劉國強。小鼠中的刺蝟信號傳導需要鞭毛內運輸蛋白。大自然。2003;426(6962):83 - 7。https://doi.org/10.1038/nature02061．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  19. 安德森千伏。小鼠胚胎中的纖毛和刺蝟信號。哈維收。https://doi.org/10.1002/9780470593042.ch5．

  20. Ansley SJ, Badano JL, blackque OE, Hill J, Hoskins BE, Leitch CC, Kim JC, Ross AJ, Eichers ER, Teslovich TM, Mah AK, Johnsen RC, Cavender JC, Lewis RA, Leroux MR, Beales PL, Katsanis N.基礎身體功能障礙可能是多向性Bardet-Biedl綜合征的一個原因。大自然。2003;425(6958):628 - 33所示。https://doi.org/10.1038/nature02030．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  21. Ferrante MI, Zullo A, Barra A, Bimonte S, Messaddeq N, Studer M, Dollé P, Franco B.口-麵-數字I型蛋白是初級纖毛形成和左右軸規範所必需的。Nat麝貓。2006;38(1):112 - 7。https://doi.org/10.1038/ng1684．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  22. Ruiz-Perez VL, Blair HJ, Rodriguez-Andres ME, Blanco MJ, Wilson A, Liu YN, Miles C, Peters H, Goodship JAEvc是ihh調節骨生長的正向中介，定位於軟骨細胞纖毛的基部。發展。2007;134(16):2903 - 12所示。https://doi.org/10.1242/dev.007542．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  23. Digilio MC, Pugnaloni F, De Luca A, Calcagni G, Baban A, Dentici ML, Versacci P, Dallapiccola B, Tartaglia M, Marino B.房室管缺陷和遺傳綜合征:sonic hedgehog的統一作用。麝貓。2019;95(2):268 - 76。https://doi.org/10.1111/cge.13375．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  24. De Biase L, Di Ciommo V, Ballerini L, Bevilacqua M, Marcelletti C, Marino B.非唐氏綜合征房室管患者左側阻塞性病變的患病率。中華心血管外科雜誌1986;91(3):467 - 471。

    文章穀歌學術搜索

  25. 唐氏綜合征患者的先天性心髒病:解剖和遺傳方麵。生物醫學Pharmacother。1993;(5):197 - 200。https://doi.org/10.1016/0753 - 3322 (93) 90056 - q．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  26. Nguyen HH, Jay PY。心髒發育中的一個失誤解釋了法洛四聯症和完全性房室間隔缺損在唐氏綜合征中的同時發生。J Pediatr。2014;165(1):194 - 6。https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.02.065．

    文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  27. Marino B, Vairo U, Corno A, Nava S, Guccione P, Calabrò R, Marcelletti C.唐氏綜合征的房室管。與非唐氏綜合征患者相比相關心髒畸形的患病率。中華兒科雜誌。1990;44(10):1120-2。https://doi.org/10.1001/archpedi.1990.02150340066025．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  28. Formigari R, Di Donato RM, Gargiulo G, Di Carlo D, Feltri C, Picchio FM, Marino B.完全性房室間隔缺損和唐氏綜合征患者手術預後更好。中華外科雜誌。2004;78(2):666-72;討論672年。https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2003.12.021．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  29. Giamberti A, Marino B, Di Carlo D, Iorio FS, Formigari R, De Zorzi A. 1歲新生兒房室管部分合並充血性心力衰竭:手術選擇。中國生物醫學工程學報1996;6(1):391 - 396。https://doi.org/10.1016/0003 - 4975 (96) 00262 - 7．

    中科院文章穀歌學術搜索

  30. 鍾偉華(音譯)，勞爾(音譯)，貝倫特(音譯)β - 1整合素激活介導了21三體和非三體成纖維細胞對VI型膠原的粘附差異。中華醫學雜誌。2002;10(4):391 - 396。https://doi.org/10.1002/ajmg.10413．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  31. Arron JR、Winslow MM、Polleri A、Chang C-P、Wu H、Gao X、nelson JR、Chen L、Heit JJ、Kim SK、Yamasaki N、Miyakawa T、Francke U、Graef IA、Crabtree GR. 21染色體上DSCR1和DYRK1A劑量增加導致NFAT失調。自然。2006;441(7093):595 - 600。https://doi.org/10.1038/nature04678．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  32. 艾克曼C，洛克AE，法恩格爾德E，雷希B, Espana K, Thusberg J, Mooney S，賓LJH，杜利KJ, Cua CL，裏夫斯RH，謝爾曼SL，馬斯倫CL。唐氏綜合症相關房室間隔缺損中VEGF-A通路基因的有害變異過多楊誌強。2012;31(4):449 - 456。https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.08.017．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  33. 李輝，李雪玲，李誌勇，李誌勇，李誌勇，李誌勇，李誌勇。致敏唐氏綜合征人群中易患先天性心髒病的遺傳修飾因子中國心血管雜誌。2012;5(3):301-8。https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.111.960872．

    文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  34. Fuchs C, Ciani E, Guidi S, Trazzi S, Bartesaghi R.在Ts65Dn唐氏綜合征小鼠模型外周組織早期發生的增殖缺陷與patched1過表達有關。實驗室Investig。2012;92(11):1648 - 60。https://doi.org/10.1038/labinvest.2012.117．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  35. Digilio MC, Marino B, Guccione P, Giannotti A, Mingarelli R, Dallapiccola B.缺失8p綜合征。中華醫學雜誌1998;75(5):534 - 536。https://doi.org/10.1002/ (SICI) 1096 - 8628 (19980217) 75:5 < 534:: AID-AJMG15 > 3.0.CO; 2 l．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  36. Digilio MC, Giannotti A, Marino B, Dallapiccola B.房室管和8p綜合征。中華醫學雜誌1993;47(3):437 - 438。https://doi.org/10.1002/ajmg.1320470331．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  37. Devriendt K, Matthijs G, Van Dael R, Gewillig M, Eyskens B, Hjalgrim H, Dolmer B, McGaughran J, Bröndum-Nielsen K, Marynen P, Fryns JP, Vermeesch JR. 8p23.1染色體先天性心髒缺陷關鍵缺失區域的描述。楊誌軍。1999;64(4):1119-26。https://doi.org/10.1086/302330．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  38. 陳曉明，陳文敏，陳文敏，陳文敏，等。染色體8p23.1區間質缺失與先天性心髒病患者GATA4單倍體功能不全的關係。中華醫學雜誌1999;83(3):201-6。https://doi.org/10.1002/ (SICI) 1096 - 8628 (19990319) 83:3 < 201:: AID-AJMG11 > 3.0.CO; 2 v．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  39. 周玲，劉軍，向敏，張凱，張凱，謝玲。Gata4增強第二心場增殖和心髒分隔的hedgehog信號轉導。中國科學:地球科學(英文版)。2017;https://doi.org/10.1073/pnas.1605137114．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  40. 李誌強，李誌強，李誌強，李誌強，李誌強，李誌強，李誌強，李誌強，李誌強，李誌強，李誌強，李誌強。胡茂傑。1994;3(6):903-8。https://doi.org/10.1093/hmg/3.6.903．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  41. 莊姆海勒T, McGillivray BC，貝納D，麥克勞德P，麥克法登DE，羅伯遜J，文迪蒂C，喬尼K，喬尼M，史密斯DI。4例3p綜合征患者3p25斷點的精確定位。中華醫學雜誌1996;33(10):842-7。https://doi.org/10.1136/jmg.33.10.842．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  42. Green EK, Priestley MD, Waters J, Maliszewska C, Latif F, Maher ER。3p25染色體先天性心髒病基因的詳細定位。醫學雜誌。2000;37(8):581 - 587。https://doi.org/10.1136/jmg.37.8.581．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  43. Rupp PA, Fouad GT, Egelston CA, Reifsteck CA, Olson SB, Knosp WM, Glanville RW, Thornburg KL, Robinson SW, Maslen CL。一個獨特的基質細胞蛋白家族的創始成員CRELD1的鑒定、基因組組織和mRNA表達。基因。2002;293(1 - 2):47-57。https://doi.org/10.1016/s0378 - 1119 (02) 00696 - 0．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  44. Robinson SW, Morris CD, Goldmuntz E, Reller MD, Jones M, Steiner RD, Maslen CL。CRELD1的錯義突變與心髒房室間隔缺損相關。中華醫學雜誌。2003;72(4):1047 - 1052。https://doi.org/10.1086/374319．

    中科院文章穀歌學術搜索

  45. O Burnicka-Turek, Steimle JD, Huang W, Felker L, Kamp A, Kweon J, Peterson M, Reeves RH, Maslen CL, Gruber PJ, Yang XH, Shendure J, Moskowitz IP。纖毛基因突變引起房室間隔缺損有多種機製。王海燕。2016;25(14):3011-28。https://doi.org/10.1093/hmg/ddw155．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  46. 蔣晨，楊利廷東，李E，柯揚，Corden JL, Westphal H, Beachy PA。缺乏sonic hedgehog基因功能小鼠的獨眼畸形和軸向模式缺陷。大自然。1996;383(6599):407 - 13所示。https://doi.org/10.1038/383407a0．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  47. Meyers EN, Martin GR.小鼠和雞左右軸通路的差異:FGF8和SHH的功能。科學。1999;285(5426):403 - 6。https://doi.org/10.1126/science.285.5426.403．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  48. Tsukui T, Capdevila J, Tamura K, Ruiz-Lozano P, Rodriguez-Esteban C, Yonei-Tamura S, Magallón J, Chandraratna RA, Chien K, Blumberg B, Evans RM, Belmonte JC。Shh(−/−)突變小鼠的多個左右不對稱缺陷揭示了Shh和維甲酸通路在left- 1控製中的收斂。中國地質大學學報(自然科學版)1999;https://doi.org/10.1073/pnas.96.20.11376．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  49. Thomas S、Legendre M、Saunier S、Bessières B、Alby C、Bonnière M、Toutain A、Loeuillet L、Szymanska K、Jossic F、Gaillard D、Yacoubi MT、Mougou-Zerelli S、David A、Barthez M A、Ville Y、Bole-Feysot C、Nitschke P、Lyonnet S、Munnich A、Johnson CA、Encha-Razavi F、Cormier-Daire V、Thauvin-Robinet C、Vekemans M、Attié-Bitach T. TCTN3突變引起Mohr-Majewski綜合征。楊誌軍。2012;12(2):372 - 379。https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.06.017．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  50. Digilio MC, Dallapiccola B, Marino B. Bardet-Biedl綜合征的房室管缺損:臨床證據支持房室管缺損與伴睫狀體功能障礙的多指綜合征之間的聯係。麝貓醫學。2006;8(8):536。https://doi.org/10.1097/01.gim.0000232482.21714.86．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  51. 瓦倫特EM,洛根的簡曆,Mougou-Zerelli年代,Lee JH Silhavy傑,Brancati F, Iannicelli M, Travaglini L,羅姆人,Illi B,亞當斯M, Szymanska K, Mazzotta,李我Tolentino JC, Swistun D, Salpietro CD,忠貞C,加布裏埃爾年代,俄國的C, Cibulskis K, Sougnez C, Hildebrandt F,奧托EA,年代,薩那BH,戴維斯EE, Mikula M,斯特羅姆厘米,Ben-Zeev B,列弗D, Sagie TL,邁克耳遜M, Yaron Y,克勞斯,Boltshauser E, Elkhartoufi N, Roume J,她年代,Munnich, Saunier年代,Inglehearn C,薩阿德,Alkindy,托馬斯,Vekemans M, Dallapiccola B, Katsanis N, Johnson CA. Attié-Bitach, t;TMEM216基因突變幹擾纖毛形成並引起Joubert.;Meckel及相關綜合征。Nat麝貓。2010;42(7):619 - 25所示。https://doi.org/10.1038/ng.594．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  52. Digilio MC, Marino B, Ammirati A, Borzaga U, Giannotti A, Dallapiccola B.口腔-麵部-骨骼綜合征患者的心髒畸形:與異位的臨床相似性。中華醫學雜誌。1999;84(4):350-6。https://doi.org/10.1002/ (SICI) 1096 - 8628 (19990604) 84:4 < 350:: AID-AJMG8 > 3.0.CO;雙電子．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  53. Ruiz-Perez VL, Goodship JA。Ellis-van Creveld綜合征和Weyers肢端畸形是由纖毛介導的對刺蝟配體反應減弱引起的。王誌軍。2009;9(4):351 - 351。https://doi.org/10.1002/ajmg.c.30226．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  54. 在Ellis-van creveld和伴有纖毛和刺蝟信號功能障礙的多指綜合征中，房室管缺損作為側性缺損的標誌。Pediatr心功能雜誌。2012;33(5):874 - 5。https://doi.org/10.1007/s00246-012-0270-3．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  55. people WM, Moller JH, Edwards JE。多倍體146例臨床分析。Ped心功能雜誌。1983;4(2):129 - 37。https://doi.org/10.1007/BF02076338．

    中科院文章穀歌學術搜索

  56. Kronenberg嗯。生長板的發育調控。大自然。2003;423(6937):332。https://doi.org/10.1038/nature01657．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  57. Caparrós-Martín JA, De Luca A, Cartault F, Aglan M, Temtamy S, Otaify GA, Mehrez M, Valencia M, Vázquez L, Alessandri J-L, Nevado J, Rueda-Arenas I, Heath KE, Digilio MC, Dallapiccola B, Goodship JA, Mill P, Lapunzina P, Ruiz-Perez VL。WDR35的特定變異通過破壞EvC複合體和SMO進入纖毛的招募，導致一種獨特的Ellis-van Creveld綜合征。王海燕。2015;24(14):4126-37。https://doi.org/10.1093/hmg/ddv152．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  58. Taylor SP, Dantas TJ, Duran I, Wu S, Lachman RS, Nelson SF, Cohn DH, Vallee RB, Krakow D. DYNC2LI1突變破壞纖毛功能並導致短肋多指綜合征。Nat Commun。2015;6(1):1 - 11。https://doi.org/10.1038/ncomms8092．

    中科院文章穀歌學術搜索

  59. Niceta M、Margiotti K、Digilio MC、Guida V、Bruselles A、Pizzi S、Ferraris A、Memo L、Laforgia N、Dentici ML、Consoli F、Torrente I、Ruiz-Perez VL、Dallapiccola B、Marino B、De Luca A、Tartaglia M. DYNC2LI1的雙等位基因突變是Ellis-van Creveld綜合征的罕見原因。麝貓。2018;93(3):632 - 9。https://doi.org/10.1111/cge.13128．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  60. 陳文敏，陳文敏，陳文敏。口腔-麵部-數字綜合征:回顧和診斷指南。中華醫學雜誌2007;143(24):3314 - 3317。https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32032．

    文章穀歌學術搜索

  61. Digilio MC, Marino B, Giannotti A, Dallapiccola B.心指綜合征:一種與房室管相關的口-麵-指II型變異。中華醫學雜誌。1996;33(5):416-8。https://doi.org/10.1136/jmg.33.5.416．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  62. Gustavson K-H, Kreuger A, Petersson PO。以舌畸形為特征的綜合征;多指趾畸形。呼吸急促。以及精神運動遲緩(莫爾綜合征)。麝貓。1971;2(4):261 - 6。https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.1971.tb00287.x．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  63. 蘇衛榮，王鵬輝，連建東，林mc - j。陰道閉鎖、腎積水及先天性心髒缺損的口-麵-指綜合征。中華兒科雜誌;2008;17(4):179-82。https://doi.org/10.1097/BPB.0b013e3282ff4f77．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  64. Singla V, Romaguera-Ros M, Garcia-Verdugo JM, Reiter JF。Ofd1，人類疾病基因。調節中心粒的長度和遠端結構。Dev細胞。2010;18(3):410 - 24。https://doi.org/10.1016/j.devcel.2009.12.022．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  65. 馬偉偉，張玉華，張玉華。多並指、主動脈縮窄和舌錯構瘤女孩的平麵細胞極性纖毛形成基因WDPCP的框架移位突變和可能致病的序列變異的複合雜合性中華醫學雜誌;2015;16(2):423 - 427。https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36852．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  66. L, Bowdin S.重度主動脈狹窄;Joubert綜合征及相關疾病(JSRD)兒童二尖瓣主動脈瓣和房間隔缺損-人類纖毛病中先天性心髒缺損的病例報告和回顧中華醫學雜誌。2012;55(11):605-10。https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2012.07.010．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  67. Romani M, Micalizzi A, Valente EM. Joubert綜合征:先天性小腦共濟失調伴磨牙。柳葉刀神經。2013;12(9):894 - 905。https://doi.org/10.1016/s1474 - 4422 (13) 70136 - 4．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  68. Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA。改善Bardet-Biedl綜合征診斷的新標準:人口調查結果中華醫學雜誌。1999;36(6):437-46。

    中科院PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  69. Slavotinek AM, Biesecker LG。McKusick-Kaufman綜合征與Bardet-Biedl綜合征表型重疊的文獻綜述中華醫學雜誌。2000;95(3):208-15。208年https://doi.org/10.1002/1096 - 8628 (20001127) 95:3 <:: AID-AJMG5 > 3.0.CO; 2 j．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  70. Lorda-Sanchez I, Ayuso C, Ibañez A.反位和先天性巨結腸:Bardet-Biedl綜合征的兩種罕見表現。中華醫學雜誌。2000;90(1):80-1。https://doi.org/10.1002/ (SICI) 1096 - 8628 (20000103) 90:1 < 80:: AID-AJMG14 > 3.0.CO;雙電子．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  71. Hennekam RC Kelley RI。smith-lemli-opitz綜合症。醫學雜誌。2000;37(5):321-35。https://doi.org/10.1136/jmg.37.5.321．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  72. 林AE，阿丁格HH，阿丁格RH，康尼夫C，凱利RI。Smith-Lemli-Opitz綜合征的心血管畸形。中華醫學雜誌。1997;68(3):270 - 280。https://doi.org/10.1002/ (SICI) 1096 - 8628 (19970131) 68:3 < 270:: AID-AJMG5 > 3.0.CO; 2 q．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  73. Digilio MC, Marino B, Giannotti A, Dallapiccola B, Opitz JM。RSH/Smith-Lemli-Opitz綜合征中的特殊先天性心髒缺陷:軸後多指或異位綜合征中可能涉及sonic hedgehog通路出生缺陷的臨床研究。2003;67(3):149-53。https://doi.org/10.1002/bdra.10010．

    中科院文章穀歌學術搜索

  74. Botto LD, Khoury MJ, Mastroiacovo P, Castilla EE, Moore CA, Skjaerven R, Mutchinick OM, Borman B, Cocchi G, Czeizel AE。VATER協會先天性異常的譜係:一項國際研究。中華醫學雜誌1997;71(1):8-15。https://doi.org/10.1002/ (SICI) 1096 - 8628 (19970711) 71:1 < 8:: AID-AJMG2 > 3.0.CO; 2 v．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  75. Kim J, Kim P, Hui CC. VACTERL關聯:來自sonic hedgehog通路的經驗教訓。麝貓。2001;59(5):306 - 15所示。https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2001.590503.x．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  76. Chung B, Shaffer LG, Keating S, Johnson J, Casey B, Chitayat D. From VACTERL-H to heterotaxy: zic3相關疾病的可變表達。中華醫學雜誌2011;155A(5): 1123-8。https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33859．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  77. Hilger AC, Halbritter J, pennutter T, van der Ven A, Sarma G, Braun DA, Porath JD, Kohl S, Hwang D-Y, Dworschak GC, Hermann BG, Pavlova A, El-Maarri O, Nöthen MM, Ludwig M, Reutter H, Hildebrandt F. 29個候選基因的靶向重測序和小鼠表達研究表明ZIC3和FOXF1與人類VATER/VACTERL關聯。哼Mutat。2015;36:1150-4。https://doi.org/10.1002/humu.22859．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  78. Friedland-Little JM, Hoffmann AD, Ocbina PJR, Peterson MA, Bosman JD, Chen Y, Cheng SY, Anderson KV, Moskowitz IP。一種新的小鼠鞭毛內運輸蛋白172等位基因引起包括vacterl樣特征的腦積水綜合征。胡茂傑。2011;20(19):3725-37。https://doi.org/10.1093/hmg/ddr241．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  79. 張誌強，張誌強，張誌強，等。先天性心髒病患者肺泡毛細血管發育不良與FOX基因簇缺陷的關係。心功能雜誌。2013;23(5):697 - 704。https://doi.org/10.1017/S1047951112001904．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  80. Sen P, Yang Y, Navarro C, Silva I, Szafranski P, Kolodziejska KE, Dharmadhikari AV, Mostafa H, Kozakewich H, Kearney D.散發性和家族性肺泡毛細血管發育不良伴肺靜脈失調的病例中FOXF1的新突變提示其DNA結合域的作用。哼Mutat。2013;34(6):801 - 11所示。https://doi.org/10.1002/humu.22313．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  81. 李誌強，李誌強，李誌強，等。努南綜合征的臨床特征和分子發病機製。摩爾Syndromol。2010;1(1):2-26。https://doi.org/10.1159/000276766．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  82. 張誌剛，張誌強，張誌剛，等。RASopathies的最新進展。熱內。2016;61(1):33。https://doi.org/10.1038/jhg.2015.114．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  83. Marino B, Digilio MC, Toscano A, Giannotti A, Dallapiccola B. Noonan綜合征兒童先天性心髒病:擴大的心髒頻譜伴房室管高患病率。J Pediatr。1999;4。https://doi.org/10.1016/s0022 - 3476 (99) 70088 - 0．

  84. Digilio MC, Lepri FR, Dentici ML, Henderson A, Baban A, Roberti MC, Capolino R, Versacci P, Surace C, Angioni A, Tartaglia M, Marino B, Dallapiccola B在rasopathy房室管缺損患者中的應用熱內。2013;21(2):200-4。https://doi.org/10.1038/ejhg.2012.145．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  85. Marino B, Gagliardi MG, Digilio MC, Polletta B, Grazioli S, Agostino D, Giannotti A, Dallapiccola B. Noonan綜合征:二尖瓣結構異常引起主動脈下梗阻。中華兒科雜誌。1995;15(12):449 - 452。https://doi.org/10.1007/BF01958636．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  86. 楊偉，王傑，Moore DC, Liang H, Dooner M, Wu Q, Terek R, Chen Q, Ehrlich MG, Quesenberry PJ, Neel BG。新祖細胞Ptpn11缺失通過誘導hedgehog信號通路引起異軟骨瘤病。大自然。2013;499(7459):491 - 5。https://doi.org/10.1038/nature12396．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  87. Trip J, Van Stuijvenberg M, Dikkers FG, Pijnenburg MW。單方麵的協會。中華兒科雜誌。2002;15(2):393 - 393。https://doi.org/10.1007/s00431-001-0870-z．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  88. wysh RKH, Al-Mahdawi S, Burn J, Blake K.先天性心髒病協會。Pediatr心功能雜誌。1993;14(2):75 - 81。https://doi.org/10.1007/BF00796983．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  89. Vergara P, Digilio MC, De Zorzi A, Di Carlo D, Capolino R, Rimini A, Pelegrini M, Calabro R, Marino B.房室管缺陷及法洛四聯症患兒的遺傳異質性及表型異常。Dysmorphol。2006;15(2):65 - 70。https://doi.org/10.1097/01.mcd.0000198925.94082.ea．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  90. Lalani SR、Safiullah AM、Fernbach SD、Harutyunyan KG、Thaller C、Peterson LE、McPherson JD、Gibbs RA、White LD、Hefner M、Davenport SLH、Graham JM、Bacino CA、Glass NL、Towbin JA、Craigen WJ、Neish SR、Lin AE、Belmont JW。110例CHARGE綜合征患者CHD7突變譜及其基因型-表型相關性研究楊誌軍。2006;29(2):393 - 393。https://doi.org/10.1086/500273．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  91. Solomon BD、Bear KA、Wyllie A、Keaton AA、Dubourg C、David V. 396例超音hedgehog基因突變個體的基因型和表型分析。中華醫學雜誌。2012;49(7):473 - 479。https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-101008．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  92. Belloni E、Muenke M、Roessler E、Traverse G、Siegel-Bartelt J、Frumkin A、Mitchell HF、Donis-Keller H、Helms C、Hing AV、Heng HHQ、Koop B、Martindale D、Rommens JM、Tsui L-C、Scherer SW前腦無裂畸形候選基因超音hedgehog基因的鑒定。Nat麝貓。1996;14(3):353 - 6。https://doi.org/10.1038/ng1196-353．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  93. Roessler E, Belloni E, Gaudenz K, Jay P, Berta P, Scherer SW, Tsui L-C, Muenke M.人類sonic hedgehog基因突變導致前腦無裂畸形。Nat麝貓。1996;14(3):357 - 60。https://doi.org/10.1038/ng1196-357．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  94. 李誌強，李誌強，李誌強，李誌強，李誌強。基因組結構研究進展;染色體的位置。人類DKK1頭部誘導基因作為前腦無裂畸形的候選基因的分析。細胞基因網。2000;89(3-4):220-4。https://doi.org/10.1159/000015618．

  95. 刺蝟是如何看到前腦無裂畸形的。2003;12(90001): 15R-25。https://doi.org/10.1093/hmg/ddg058．

    中科院文章穀歌學術搜索

  96. Wallis DE, Roessler E, Hehr U, Nanni L, Wiltshire T, Richieri-Costa A, Gillessen-Kaesbach G, Zackai EH, Rommens J, Muenke M.人類SIX3基因同源結構域突變導致前腦無裂畸形。Nat麝貓。1999;22(2):196 - 8。https://doi.org/10.1038/9718．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  97. Ming JE, Kaupas ME, Roessler E, Brunner HG, Golabi M, Tekin M, Stratton RF, Sujansky E, Bale SJ, Muenke M. SONIC HEDGEHOG受體PATCHED-1突變與前腦無裂相關。哼麝貓。2002;110(4):297 - 301。https://doi.org/10.1007/s00439-002-0695-5．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  98. De La Cruz JM, Bamford RN, Roessler E, Muenke M. NODAL和CRIPTO在前腦無裂畸形中的潛在作用。刊於:美國人類遺傳學雜誌。芝加哥:芝加哥大學出版社;2000.p。385。

    穀歌學術搜索

  99. Gripp KW, Wotton D, Edwards MC, Roessler E, Ades L, Meinecke P, Richieri-Costa A, Zackai EH, Massagué J, Muenke M, Elledge SJ。TGIF突變導致前腦無裂，並將NODAL信號轉導與人類神經軸的確定聯係起來。Nat麝貓。2000;25(2):205 - 8。https://doi.org/10.1038/76074．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  100. 棕色的供應。ZIC2突變導致前腦無裂:丙氨酸通道擴張突變可能由親本體細胞重組引起。王海燕。2001;10(8):791-6。https://doi.org/10.1093/hmg/10.8.791．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  101. Nanni L, Ming JE, Bocian M, Steinhaus K, Bianchi DW, De Die-Smulders C, Giannotti A, Imaizumi K, Jones KL, Del Campo M, Martin RA, Meinecke P, Pierpont MEM, Robin NH, Young ID, Roessler E, Muenke M.無前腦畸形中sonic hedgehog基因的突變譜:SHH突變導致了相當比例的常染色體顯性無前腦畸形。胡茂傑。1999;8(13):2479-88。https://doi.org/10.1093/hmg/8.13.2479．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  102. Marino B, Pueschel SM。唐氏綜合症患者的心髒病。巴爾的摩:保羅·布魯克斯出版社;1996.

  103. 羅新恩，梁永昌，劉嘉聰，楊振英。中國唐氏綜合症兒童的先天性心血管畸形。中華醫學雜誌1989;102(5):382 - 387。

    中科院PubMed穀歌學術搜索

  104. De Rubens Figueroa J, Del Pozzo Magaña B, Pablos Hach JL, Calderón Jiménez C, Castrejón Urbina R.唐氏綜合征兒童心髒畸形。心血管病雜誌。2003;56(9):894-9。https://doi.org/10.1016/s0300 - 8932 (03) 76978 - 4．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  105. Freeman SB, Bean LH, Allen EG, Tinker SW, Locke AE, Druschel C.先天性心髒缺陷的種族、性別和發生率:來自國家唐氏綜合征項目的報告。麝貓醫學。2008;10(3):173 - 80。https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181634867．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  106. 牧師JR, Yang W, Reaven G, Knowles JW, Shaw GM.產婦妊娠中期血糖水平和後代先天性心髒病的風險。JAMA Pediatr。2015;169(12):1112 - 6。https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2015.2831．

    文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  107. Mitchell LE, Agopian AJ, Bhalla A, Glessner JT, Kim CE, Swartz MD, Hakonarson H, Goldmuntz E.母體和遺傳影響左心畸形的全基因組關聯研究。胡曉明。2015;24(1):265-73。https://doi.org/10.1093/hmg/ddu420．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  108. 套裝CL。房室間隔缺損的分子遺傳學研究。心血管病雜誌。2004;19(3):205。https://doi.org/10.1097/00001573-200405000-00003．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  109. 郭勇，沈軍，袁玲，李峰，王軍，孫凱。房室間隔缺損患者CRELD1基因新突變的研究。世界兒科雜誌。2010;6(4):348-52。https://doi.org/10.1007/s12519-010-0235-7．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  110. Maslen CL, Babcock D, Robinson SW, Bean LJH, Dooley KJ, Willour VL, Sherman SL. CRELD1突變有助於唐氏綜合征中心髒房室間隔缺損的發生。中華醫學雜誌;2006;14(22):2501-5。https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31494．

    中科院文章穀歌學術搜索

  111. Asim A, Agarwal S, Panigrahi I, Sarangi AN, Muthuswamy S, Kapoor A. CRELD1基因變異與唐氏綜合征房室間隔缺損的關係。基因。2018;641:180-5。https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.10.044．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  112. 李H, Edie S, klinedst D, Jeong JS, Blackshaw S, Maslen CL, Reeves RH。唐氏綜合征小鼠模型中先天性心髒病的外顯率依賴於二組修飾劑中的三體增強子。遺傳學。2016;203(2):763 - 70。https://doi.org/10.1534/genetics.116.188045．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  113. redigg JK, Fouad GT, Babcock D, Reshey B, Feingold E, Reeves RH, Maslen CL。在心髒房室間隔缺損發病機製中CRELD1和VEGFA的等位相互作用。目標是麝貓。2014;1(1):-。https://doi.org/10.3934/genet.2014.1.1#sthash.jksuJTeC.dpuf．

    文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  114. Ferese R, Bonetti M, Consoli F, Guida V, Sarkozy A, Lepri FR, Versacci P, Gambardella S, Calcagni G, Margiotti K, Piceci Sparascio F, Hozhabri H, Mazza T, Digilio MC, Dallapiccola B, Tartaglia M, Marino B, Hertog J, De Luca A. NFATC1雜合子錯義突變與房室間隔缺損相關。哼Mutat。2018;(10):1428 - 41。https://doi.org/10.1002/humu.23593．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  115. Wilson L, Curtis A, Korenberg JR, Schipper RD, Allan L, Chenevix-Trench G, Stephenson A, Goodship J, Burn J.房室間隔缺損(AVSD)一個大的優勢家係:排除在21號染色體上的鄧氏綜合征關鍵區域。楊誌軍。1993;53(6):1262-8。

    中科院PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  116. Cousineau AJ、Lauer RM、Pierpont ME、Burns TL、Ardinger RH、Patil SR、Sheffield VC。常染色體顯性房室管缺陷的連鎖分析:排除21號染色體。哼麝貓。1994;93(2):103 - 8。https://doi.org/10.1007/BF00210591．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  117. Weismann CG, Hager A, Kaemmerer H, Maslen CL, Morris CD, Schranz D, Kreuder J. Gelb, B.D.PTPN11突變在孤立性先天性心髒病中起次要作用。中華醫學雜誌2005;136:146-51。https://doi.org/10.1002/ajmg.a.30789．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  118. D’alessandro LCA, Al Turki S, Manickaraj AK, Manase D, Mulder BJM, Bergin L, Rosenberg HC, Mondal T, Gordon E, Lougheed J, Smythe J, Devriendt K, Bhattacharya S, Watkins H, Bentham J, Bowdin S, Hurles ME, mittal S外顯子組測序鑒定房室間隔缺損中多個基因的罕見變異。麝貓醫學。2016;18(2):189 - 98。https://doi.org/10.1038/gim.2015.60．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  119. Turki Al S Manickaraj AK,美世CL, Gerety黨衛軍,Hitz MP,林賽年代,達利山德羅LCA, dina Swaminathan G,邊沁J,阿恩特AK,低J, Breckpot J, Gewillig M, Thienpont B, Abdul-Khaliq H, Harnack C,霍夫K,克萊默HH,舒伯特年代,Siebert R, Toka O,•C,沃特金斯H, Lucassen,凱利IM,鮭魚美聯社,Bu 'Lock F, Granados-Riveron J, K區,Thornborough C,小溪JD,穆德B,克拉森,巴塔查裏亞,Devriendt K, Fitzpatrick DF,威爾遜DI,赫爾斯Mital年代,我。NR2F2的罕見變異會導致人類先天性心髒缺陷。楊誌軍。2014;29(4):374 - 379。https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.03.007．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  120. 林富傑，遊立國，餘辰泰，徐文華，蔡兆祥，蔡珊珊。雞卵清蛋白上遊啟動子轉錄因子II是心內膜墊形態形成和冠狀動脈發育的必要條件。中國生物醫學雜誌。2012;32(11):135-46。https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.300255．

    中科院文章穀歌學術搜索

  121. 牧師JR、Osoegawa K、Mohammed N、Nanda V、Kundu R、Schultz K、Lammer EJ、Girirajan S、Scheetz T、Waggott D、Haddad F、Reddy S、Bernstein D、Burns T、Steimle JD、Yang XH、Moskowitz IP、Hurles M、Lifton RP、Nickerson D、Bamshad M、Eichler EE、mittal S、Sheffield V、Quertermous T、Gelb BD、Portman M、Ashley EA.多個位點的De Novo和罕見變異支持房室間隔心髒缺陷的寡源起源。公共科學圖書館遺傳學。2016;12(4):1 - 25。https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005963．

    中科院文章穀歌學術搜索

  122. Priest JR, Girirajan S, Vu TH, Olson A, Eichler EE, Portman M.孤立散發性和綜合征性房室間隔缺損的罕見拷貝數變異。中華醫學雜誌;2012;15(6):393 - 393。https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35315．

    文章穀歌學術搜索

  123. Digilio MC, Marino B, Cicini MP, Giannotti A, Formigari R, Dallapiccola B.房室管患者親屬先天性心髒缺陷的風險。中華醫學雜誌1993;147(12):1295 - 1295。https://doi.org/10.1001/archpedi.1993.02160360037013．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  124. 諾拉·JJ，伯格·K，諾拉·阿。心血管疾病:遺傳學、流行病學和預防。美國:牛津大學出版社;1991.

    穀歌學術搜索

  125. Brodwall K, Greve G, Leirgul E, Tell GS, Vollset SE， Øyen N.兄弟姐妹先天性心髒缺陷複發的全國性研究。中華醫學雜誌(英文版)2017;https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38237．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  126. 田文華，田文華，田文華，田文華，田文華，田文華。先天性心髒病母親所生新生兒複發性先天性心髒病的研究。40 Pediatr心功能雜誌。2019;(4):865 - 70。https://doi.org/10.1007/s00246-019-02083-6．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  127. Gennarelli M, Novelli G, Digilio MC, Giannotti A, Marino B, Dallapiccola B.排除非唐氏房室管複發家族與21號染色體的連鎖關係。哼麝貓。1994;94(6):708 - 10。https://doi.org/10.1007/bf00206969．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  128. Robinson SW, Morris CD, Goldmuntz E, Reller D, Jones M, Steiner RD. CRELD1的錯義突變與心髒房室間隔缺損相關。楊誌軍。2003;24(4):447 - 452。https://doi.org/10.1086/374319．

    中科院文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  129. 劉誌強，劉誌強，劉誌強，等。CRELD1作為3p25房室間隔缺損位點(AVSD2)的分析。麝貓。2005;67(6):526 - 8。https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2005.00435.x．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  130. Garg V, Kathiriya IS, Barnes R, Schluterman MK, King IN, Butler C. GATA4突變導致人類先天性心髒缺陷，並揭示了與TBX5的相互作用。大自然。2003;424(6947):443 - 7。https://doi.org/10.1038/nature01827．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  131. Sheffield VC, Pierpont ME, Nishimura D, Beck JS, Burns TL, Berg MA。利用DNA池和共享片段分析鑒定複雜先天性心髒缺陷易感位點。胡茂傑。1997;6(1):117-21。https://doi.org/10.1093/hmg/6.1.117．

    中科院文章PubMed穀歌學術搜索

  132. Demal TJ, Heise M, Reiz B, Dogra D, Brænne I, Reichenspurner H, Männer J, Aherrahrou Z, Schunkert H, Erdmann J, Abdelilah-Seyfried S.一種可能涉及BMPR1A突變的多基因來源的家族性先天性心髒病。Sci眾議員2019;9(1):1 - 12。https://doi.org/10.1038/s41598-019-39648-7．

    中科院文章穀歌學術搜索

  133. 劉建軍，劉建軍，劉建軍，劉建軍。轉錄因子-神經漫反射因子/TBX20在果蠅心髒功能和人類心髒疾病中的作用。中國科學:地球科學(英文版)2008;https://doi.org/10.1073/pnas.0808705105．

    文章PubMed公共醫學中心穀歌學術搜索

  134. 張國棟，張國棟。發展性概念和術語的曆史視角。中華醫學雜誌2013;161A(11):2711 - 2712。https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36244．

    文章PubMed穀歌學術搜索

  135. Opitz JM。表型，多效性和係統發育。中華醫學雜誌(3):329 - 329。https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31574．

    文章穀歌學術搜索

下載參考

確認

不適用。

資金

這項研究沒有獲得資助。

作者信息

作者和聯係

  1. 羅馬“Sapienza”大學兒科，產科和婦科，Policlinico Umberto I, Viale Regina Elena, 324,00161，羅馬，意大利

    flamania Pugnaloni, Carolina Putotto, Enrica De Luca, Bruno Marino和Paolo Versacci

  2. 醫學遺傳學部門，班比諾Gesù兒童醫院和研究所，00165，意大利羅馬

    瑪麗亞克裏斯蒂娜Digilio

作者
  1. Flaminia Pugnaloni
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

  2. 瑪麗亞克裏斯蒂娜Digilio
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

  3. 卡羅來納Putotto
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

  4. 艾瑞卡德盧卡
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

  5. 布魯諾•馬裏諾
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

  6. 保羅Versacci
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

貢獻

FP負責設計工作，收集患者資料，撰寫論文初稿;MCD收集患者資料，撰寫論文初稿;CP收集患者資料，並對資料的解釋作出貢獻;EDL收集患者數據並有助於數據的解釋;BM進行了研究設計，並對論文初稿進行了修改;PV收集患者資料並修改論文。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到保羅Versacci．

道德聲明

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

額外的信息

出版商的注意

beplay外围下载施普林格《自然》對出版的地圖和機構附屬關係中的管轄權要求保持中立。

權利和權限

開放獲取本文根據知識共享署名4.0國際許可協議授權，該協議允許以任何媒介或格式使用、共享、改編、分發和複製，隻要您適當地注明原作者和源代碼，提供知識共享許可協議的鏈接，並說明是否進行了修改。本文中的圖像或其他第三方材料均包含在本文的知識共享許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的知識共享許可中，並且您的預期使用不被法定法規允許或超過允許的使用，您將需要直接從版權所有者獲得許可。如欲查閱本牌照副本，請瀏覽http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．知識共享公共領域轉讓豁免書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在對數據的信用額度中另有說明。

再版和權限

關於這篇文章

通過十字標記驗證貨幣和真實性

引用這篇文章

Pugnaloni, F.， Digilio, m.c.， Putotto, C.。et al。房室管缺陷遺傳學。斜體字J Pediatr4661(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-00825-4

下載引用

  • 收到了：

  • 接受：

  • 發表：

  • DOI：https://doi.org/10.1186/s13052-020-00825-4

關鍵字

  • 先天性心髒病
  • 房室管缺陷
  • 遺傳學

beplay怎么下载安装

ISSN: 1824 - 7288

聯係我們

Baidu
map