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發現與血管結構相關的血漿蛋白與兒童主動脈縮窄有關

beplay怎么下载安装體積46，文章號:63（2020）引用本文

摘要

背景

主動脈縮窄(CoA)，表現為主動脈局部狹窄，參與許多心血管過程。然而，關於主動脈縮窄機製的研究很少。

方法

通過等壓相對和絕對定量標記(iTRAQ)技術鑒定8名參與者的改變蛋白，並通過熱圖、基因本體論(GO)、京都基因和基因組百科全書路徑(KEGG)和相互作用基因檢索搜索工具(STRING)進一步分析。其中，在一個新的CoA患者隊列中，使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)進一步驗證了兩種血管結構相關蛋白。

結果

通過iTRAQ首次在主動脈縮窄患者中鑒定出39種差異表達的血漿蛋白。其中，fibulin-1 (FBLN1)和胰島素樣生長因子結合蛋白複合物酸不穩定亞基(ALS)被認為是可能的，進一步驗證也表明，CoA組FBLN1水平(8.92±2.36 μg/ml)顯著高於對照組(6.13±1.94 μg/ml)， CoA組ALS水平(348.08±216.74 ng/ml)顯著低於正常兒童(619.46±274.08 ng/ml)。

結論

從CoA患者的血漿中鑒定出的差異表達蛋白表明它們可能在CoA中發揮關鍵作用，並且它們可能被用作診斷的生物標誌物。血管相關蛋白改變與COA相關。這些結果為進一步認識和研究主動脈縮窄的病因和發病機製提供了基礎。

簡介

主動脈縮窄(CoA)是一種彌漫性動脈疾病，表現為由於主動脈內壁折疊和主動脈壁組織增厚導致的主動脈腔局部狹窄[1］．三個1000活產孤立輔酶a的男女比例1.5:1 (2］．CoA是一種常見的先天性心髒病(CHD)，占冠心病患者的5-8% [3.，4］．此外，CoA通常合並其他心髒和血管發育異常，如室間隔缺損、主動脈弓發育不全、動脈導管未閉、主動脈瓣二尖瓣[1］．CoA患者臨床上通常表現為動脈收縮期高血壓，上肢一般比下肢高> 20 mmHg，這是由於狹窄區兩側的血流動力學不同[2］．此外，主動脈縮窄引起血流動力學改變的原因是CoA參與了多心血管過程。

CoA對心血管係統的影響不僅表現為上肢和下肢血壓的差異，而且不可忽視，這是由狹窄引起的血流動力學變化引起的。許多研究表明，CoA不僅會引起解剖上的異常，還會引起病理和生理上的改變[3.，4，5，6］．狹窄通常位於左鎖骨下動脈起點遠端和動脈導管或韌帶近端[4］．心髒近端狹窄位置的高血壓增加了左室(LV)負荷，逐漸改變了左室的結構和功能[5］．此外，CoA還影響主動脈弓，導致更廣泛的血管病變[7]，例如主動脈破裂或剝離、青少年高血壓、冠狀動脈及腦動脈疾病[8，9］．一項對304名未接受手術的CoA患者進行屍檢的研究表明，90%的CoA患者在出生頭兩年存活下來，但在55歲前死亡[10］．因此，研究CoA的病因具有重要意義。

血管改變被認為是CoA過程中的重要事件。生理和病理研究可為我們研究CoA的病因提供方向。對狹窄主動脈變化的研究表明，主動脈中層具有囊性改變特征，彈性蛋白破碎，膠原沉積增多[6］．然而，對於改善CoA患者的預後，大多數研究都集中在如何通過手術緩解主動脈狹窄[10，11，12，13］．進一步的脈管係統分子研究可能有助於了解CoA的病因。一些研究集中在基因或蛋白質組學研究來揭示CoA的發病機製。其中，利鈉肽受體C (NPR-C)被確定為與CoA相關，通過使用人類主動脈組織的RNA測序和驗證人類主動脈內皮細胞的結果[14］．此外，通過分析主動脈組織，一項針對CoA患者二尖瓣和正常三尖瓣主動脈瓣的蛋白質組學/磷蛋白質組學研究表明，與彈性蛋白、氧化應激和肌醇信號通路相關的蛋白質變化可能會影響心血管事件的風險[15］．然而，這項研究沒有調查可能增加CoA風險的蛋白質。但是，目前還沒有使用等壓標簽相對絕對定量(iTRAQ)方法對人coa相關血漿蛋白進行研究，該方法可以更準確地反映蛋白的表達水平[16］．與CoA相關的血漿蛋白可能揭示CoA可能的遺傳缺陷及其機製，具有較強的臨床意義。

在我們的研究中，我們使用iTRAQ方法從CoA兒童血漿中鑒定出與正常兒童血漿中血管結構相關的兩種差異表達蛋白(DEPs)。這些差異蛋白可能有助於促進對CoA發病機製和病因學的理解。

材料與方法

研究人群和樣本製備

2012年1月至2017年12月，我們納入了南京醫科大學兒童醫院心胸外科治療的54例CoA患者。醫院倫理委員會(機構審查委員會)批準了本研究方案(201806182-1)。CoA患兒監護人已理解並批準知情同意書。這些CoA患兒均通過常規臨床評估，通過ct血管造影和/或術前超聲心動圖診斷，並接受矯正手術治療。此外，我們還從漢族人口中招募了54名年齡和性別匹配的兒童作為對照。對照組從醫院體檢或冠心病篩查項目後的正常兒童中選取。通過臨床篩查或附加超聲心動圖檢查，證實所有對照組均無心髒疾病。

我們在手術前采集CoA患兒的血液。在收集管中收集每個與乙二胺四乙酸混合的血液樣本，並以1500 g的速度離心10分鍾，以確保血細胞能夠從血漿中分離出來。然後，我們收集血漿並將其分成等份。每個樣品在- 80°C冷凍保存，直到我們進行分析。

高豐度蛋白質的消耗

使用ProteoMiner™Protein Enrichment Small-Capacity Kit (Bio-Rad, China)處理從CoA和正常兒童收集的血漿樣本中的高豐度蛋白。

酶解和脫鹽

每個樣品中等量的蛋白質用於胰蛋白酶消化。用胰蛋白酶消化100 μg蛋白質。首先，用四乙基溴化銨(TEAB)將蛋白質稀釋5倍後，在稀釋後的蛋白質中加入胰蛋白酶，胰蛋白酶與蛋白質量比為1:50。酶溶液在37°C下孵育過夜進行酶解。酶解後，用C18柱脫鹽，真空冷凍幹燥。

等壓標簽的相對和絕對定量(iTRAQ)標簽

用0.5 m TEAB溶解多肽，並根據iTRAQ-8標準試劑盒(SCIEX)說明書進行標記。樣品被貼上標簽並混合。然後，使用Ultimate 3000 HPLC係統(Thermo DINOEX, USA)對混合肽進行分級和分離。色譜柱為Durashell C18 (5 μm, 100 A, 4.6 × 250 mm)。乙腈(ACN)濃度在堿性條件下逐漸增加，以實現肽段的分離，每分鍾收集一管，流速為1ml /min。共收集42個二級餾分，組合成12個餾分，在Strata-X柱上脫鹽真空幹燥。

液相色譜-質譜分析

質譜數據收集使用TripleTOF 5600加液體質量組合係統(SCIEX，美國)。樣品溶解於2%乙腈/0.1%甲基酸中，用TripleTOF 5600 +質譜儀與Eksigent納米LC係統(SCIEX，美國)耦合分析。將多肽溶液加入C18捕捉柱(5 μm, 100 μm × 20 mm)，時間梯度90 min，流速300 nL/min，在C18分析柱(3 μm, 75 μm × 150 mm)中洗脫。梯度洗脫的兩個流動相為緩衝液A(98 2%乙腈/ 0.1%甲酸/H)2O)和緩衝液B(2 98%乙腈/ 0.1%甲酸/ H2為了進行信息依賴采集(information-dependent acquisition, IDA)，在250 ms離子積累時間掃描一階質譜，在50 ms收集30個前驅體離子的二階質譜。MS1光譜采集範圍為350-1500 m/z, MS2光譜采集範圍為100-1500 m/z。前驅體離子的動態消除時間設定為15 s。

蛋白質鑒定和iTRAQ數據分析

本實驗采用了基於質譜的蛋白質組鑒定的基本流程。經過一係列優化處理後，將MS/MS數據與數據庫中的蛋白質進行比較，進行蛋白鑒定。ProteinPilot™V4.5搜索引擎(Matrix Science，倫敦，英國;版本2.3.0)與AB SCIEX TripleTOF™5600 plus相匹配，用於蛋白鑒定。對差異表達蛋白進行鑒定和測試，以符合兩個標準:(a)錯誤發現率小於1%(使用“誘餌數據庫搜索”來估計錯誤發現率)和(b)蛋白質置信度大於95%(“未使用的ProtScore”≥1.3，−log(1 - %置信度/100)定義為未使用的ProtScore)。利用基因本體(GO)富集技術對DEPs的功能和潛在連鎖進行了研究[17]，京都基因與基因組百科全書(KEGG)通路[18]，熱圖和檢索相互作用基因(STRING)分析的搜索工具。我們使用Blast2GO軟件獲取GO注釋，當期望值< 0.001時放棄爆炸結果。當Blast2GO的分數超過30分時，考慮GO術語。采用KEGG分析來確定涉及的通路。途徑富集在Fisher精確測試下進行分析。

酶聯免疫吸附試驗(ELISA)

使用人ELISA試劑盒(CUSABIO, Signalway Antibody)進行進一步驗證，可檢測另一組100名受試者(50名CoA兒童和50名對照組)的血漿候選蛋白水平。我們根據製造商的說明進行了驗證。驗證的DEPs符合(a) CoA和正常兒童蛋白表達差異的標準;(b)在CoA中具有潛在病理或功能意義的蛋白質;(c)這些蛋白質在以前的蛋白質組學研究中沒有報道過。

統計分析

使用GraphPad Prism軟件(GraphPad software, San Diego, CA)和SPSS軟件(SPSS Inc.， Chicago, IL, version 17.0)進行統計分析。數據以均數±標準差表示。采用Mann-Whitney U檢驗比較對照組CoA值。當p< 0.05，認為有統計學意義。

結果

人口學數據和蛋白質組學分析

表格1在iTRAQ和ELISA研究中CoA兒童和對照組的人口學數據，進一步的臨床信息見補充資料表1．經iTRAQ標記和質譜分析，共鑒定出4975個多肽和539個蛋白質。多肽長度在允許範圍內，平均為16.26個氨基酸。其中，39種蛋白質被鑒定為具有統計學意義，兩者都符合P學生t檢驗值< 0.05,DEPs > 1.2或< 0.83。所有39個dep的詳細信息已在補充資料表中提供2．其中，fibulin-1 (FBLN1)和胰島素樣生長因子結合蛋白複合物酸性不穩定亞基(IGFALS或ALS)被認為是可能的coa相關蛋白，並通過ELISA進行了驗證(表FBLN1)2)．

表1研究人群的人口學特征
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表2 iTRAQ鑒定CoA/對照組差異表達候選蛋白
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GO, KEGG，熱圖和STRING分析

數字1表示使用基於歐氏距離的層次聚類算法與對照組相比CoA兒童中所有DEPs的功能分析和比例水平。數字2中每個GO項中蛋白質的百分比智人．結果發現:a)蛋白質富集率最高的GO項為結合項;b)僅富集上調蛋白的GO項為抗氧化活性和結構分子活性;c)僅富集下調蛋白的GO項為病毒繁殖、膜封閉腔、分子換能器活性和通道調節活性。GO分析表明，這些蛋白質(補充材料表3.)可能會透過影響上述GO條款而規管CoA。KEGG通路富集顯示了可能參與CoA的通路(圖。3.)．使用STRING分析預測39個dep之間的潛在連接(補充材料圖)1)．此外，我們還預測了FBLN1與ALS的相互作用網絡(圖2)。4)，可以為CoA的研究提供更多的證據。

圖1
圖1

差異表達蛋白(DEPs)熱圖。熱圖表示所有dep的比率水平和功能分析(n= 39)。分層聚類算法基於歐氏距離。熱圖的底部顯示了蛋白質的加入。熱圖上的線表示蛋白質之間相似的功能。右邊的數字表示蛋白質的折疊變化。上調和下調分別用紅色和藍色表示。COA患者24個蛋白下調，15個蛋白上調

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圖2
圖2

基因本體(GO)術語中蛋白質的百分比。GO分析是一種國際標準化的基因功能分類係統，可以描述基因及其產物的性質。鑒定出的蛋白質用GO進行分析，並以三種本體(生物過程、細胞成分和分子功能)表示。上調和下調分別用黃色和綠色表示

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圖3
圖3

京都基因和基因組百科全書(KEGG)通路中的蛋白質數量。通過KEGG途徑可以識別蛋白質的主要生化代謝途徑和信號轉導途徑。所有涉及的KEGG通路如圖所示。上調蛋白和下調蛋白分別被標記為黃色和藍色

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圖4
圖4

相互作用基因檢索搜索工具(STRING)分析預測FBLN1與ALS相互作用網絡。球表示預測的相關蛋白質，球之間的線表示蛋白質之間的相互作用。不同的顏色代表不同的交互類型。一個STRING預測FBLN1蛋白相互作用網絡;bSTRING預測ALS蛋白相互作用網絡

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候選蛋白的ELISA驗證

我們鑒定了fibulin-1 (FBLN1)和IGFALS (ALS)作為候選蛋白，並通過ELISA進一步驗證了它們在CoA兒童新隊列中的存在(n= 50)。從39個dep中選擇這兩個蛋白的原因是它們與血管結構有關[19]，可能與CoA有關。根據iTRAQ結果,FBLN1調節- CoA組相比,控製,和ALS是表達下調。進一步驗證了ELISA表明FBLN1水平輔酶a組(8.92±2.36μg / ml)明顯高於對照組(6.13±1.94μg / ml),和ALS水平- CoA兒童(348.08±216.74 ng / ml)水平明顯低於正常兒童(619.46±274.08 ng / ml)(表3.)．

表3候選蛋白的ELISA驗證
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討論

我們的研究是第一個使用iTRAQ方法鑒定CoA患兒血漿蛋白的研究。CoA患者中有39個蛋白存在差異表達，其中15個蛋白表達上調，24個蛋白表達下調。其中，與血管結構相關的FBLN1和ALS可能參與CoA的發病機製。

我們首先選擇GO分析作為突破口，通過尋找僅富集上調或下調蛋白的GO項(補充材料表)3.)．結果表明，抗氧化活性和結構分子活性僅富集上調蛋白，病毒繁殖、膜封閉腔、分子傳感器活性和通道調節活性僅富集下調蛋白。這可能表明，這些GO項僅被其富集蛋白在coa相關過程中激活或抑製。此外，我們進一步分析了差異表達蛋白的KEGG通路。結果發現，DEPs主要富集於KEGG通路的免疫相關蛋白、凝血相關蛋白、心肌相關蛋白和血管結構相關蛋白4類。考慮到心房狹窄後的後續心血管過程，除了血管結構相關蛋白外，其他類別的KEGG通路可能在血管結構改變後被激活或抑製;例如，心肌相關蛋白水平的變化與左室負荷升高有關[20.，21]，血管結構改變可影響免疫[22，23]和凝固[24，25］．最後，我們重點研究了血管結構相關蛋白，以追蹤CoA的發病機製。

根據CoA生理病理的研究，血管結構改變被認為是CoA的初始事件。大量證據表明CoA病變主要位於動脈管壁。組織學檢查顯示，由導管組織組成的組織脊從主動脈後壁延伸至主動脈腔內[26］．CoA患者頸動脈內膜中膜厚度增加[27］．有研究針對窄動脈壁的病理生理變化，發現主動脈中層彈性蛋白碎裂和膠原蛋白沉積增多[6］．此外，其他研究也認為動脈壁未修複和手術修複的CoA患者均存在動脈壁損傷[27，28］．然而，CoA的發病機製尚不清楚。內皮細胞遷移缺陷、血流異常和主動脈峽部主動脈導管組織過度沉積可能是CoA發病的三個潛在機製[26］．因此，我們的研究重點是那些可能改變血管結構從而增加CoA風險的蛋白質。最後，通過進一步KEGG通路分析，FBLN1和ALS被認為與CoA相關(補充資料表)3.)．

FBLN1在血管壁和心髒瓣膜中表達，是心髒發育過程中重要的細胞外基質(extracellular matrix, ECM)蛋白，可調節內皮-間充質轉化(endothelial-to-mesenchymal transition, EMT) [19，29，30.，31］．近年來，FBLN1被確定為血管硬度的生物標誌物。通過研究FBLN1與動脈壁的關係，發現血清FBLN1水平與外周動脈疾病的主動脈增厚指數有統計學相關性。作者還認為FBLN1可以影響轉化生長因子-β (TGF-β)通路調控EMT [19]，被證實在心血管細胞和許多心血管疾病如高血壓、心髒肥厚、動脈粥樣硬化和再狹窄中起重要作用[32，33，34］．因此，我們推測FBLN1的改變水平會增加動脈壁改變的風險。

ALS是一種85 kDa的蛋白質，主要在肝髒中合成，受生長激素(GH)調節。ALS可與胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)結合，保護血清中的胰島素樣生長因子(IGF)不被降解[35，36］．相反，IGF- igfbp - als複合物限製了IGF的功能，它必須從複合物中釋放出來才能穿過毛細血管內皮屏障進入目標組織[37］．對IGF的研究表明，它參與了人類動脈平滑肌細胞(SMCs)的遷移[38];內皮細胞產生一氧化氮[39，40];以及一些血管疾病，如狹窄動靜脈瘺[41]、冠狀動脈硬化[42]，頸動脈內膜-中膜增厚[43]和缺血性心髒病[44］．此外，考慮到對IGF釋放的主要影響是IGFBP的蛋白水解[36並在漸凍症敲除小鼠模型中證明漸凍症在調節這些蛋白質的循環水平中起著關鍵作用[37，45]，我們假設ALS主要通過影響IGF-IGFBP-ALS複合物的形成來發揮生物學功能。我們的結果顯示，與對照組相比，CoA組的ALS水平明顯下調。因此，我們推測較低水平的ALS可能作為igf調節因子，下調IGF-1水平，參與CoA主動脈壁重建。

然而，我們的研究也存在一些不足。基於蛋白質組學技術，我們的結果隻是簡單的表達了血漿中蛋白質水平的變化，mRNA的表達還需要進一步驗證。此外，通過分析iTRAQ和ELISA的結果，並根據目前對其他血管疾病的研究得出結論，認為這兩個蛋白是coa相關的候選蛋白;應檢測TGF-β和IGF-IGFBP-ALS複合物等重要物質，以嚴格驗證其與CoA的關係。進一步，對這些蛋白質的功能進行更深入的研究。

結論

綜上所述，我們的研究首次在CoA兒童中使用iTRAQ方法鑒定差異表達蛋白，這可能解釋CoA的潛在機製。我們的結果表明，血管結構的改變是CoA發生和發展的關鍵事件。FBLN1和ALS是臨床診斷CoA和估計CoA預後情況的關鍵蛋白。這些發現可為進一步認識CoA的病因和發病機製提供依據。

數據和材料的可用性

資料要求請與作者聯係。

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下載參考

致謝

沒有宣布。

資金

國家重點研發計劃(2016YFC1101001, 2017YFC1308105)資助;南京醫科大學學院項目(NMUC2018012A)。

作者信息

作者及隸屬關係

  1. 南京醫科大學兒童醫院心胸外科，南京廣州路72號，210008

    馬思雨，鄭俊強，徐陽，楊兆聰，朱宇，蘇曉琪，莫旭明

作者
  1. 思玉馬
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  2. Junqiang鄭
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  3. 楊旭
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  4. Zhaocong楊
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  5. 朱昱
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  6. 小琪蘇
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  7. Xuming莫
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貢獻

Mo X設計了這項研究。馬山、鄭傑、徐勇進行了本研究，並對相關數據進行了分析。楊震采集樣本。朱穎和蘇X提供了語言幫助。馬氏起草了手稿。莫X對手稿進行了嚴格的校對。作者們閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Xuming莫．

道德聲明

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

出版已取得該兒童父母的同意。

相互競爭的利益

作者宣稱不存在利益衝突。

額外的信息

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

補充信息

附加文件1。

附加文件2:表S1

．CoA患者的臨床資料。

附加文件3:表S2。

iTRAQ鑒定CoA/對照兒童差異表達蛋白。

附加文件4:表S3

．蛋白質的KEGG途徑。

權利和權限

開放獲取本文遵循知識共享署名4.0國際許可協議，允許以任何媒介或格式使用、分享、改編、分發和複製，隻要您對原作者和來源給予適當的署名，提供知識共享許可協議的鏈接，並注明是否有更改。本文中的圖像或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可協議中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料未包含在文章的創作共用許可協議中，並且您的預期使用不被法定法規所允許或超出了允許的使用範圍，您將需要直接獲得版權所有者的許可。如欲查看本牌照的副本，請瀏覽http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻棄權書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本條所提供的資料，除非在資料的信用額度中另有說明。

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引用本文

馬珊珊，鄭俊，徐勇。et al。發現與血管結構相關的血漿蛋白與兒童主動脈縮窄有關。兒科J醫院46， 63(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-00830-7

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  • DOI：https://doi.org/10.1186/s13052-020-00830-7

關鍵字

  • 主動脈縮窄
  • 血漿蛋白
  • 血管結構
  • FBLN1
  • 肌萎縮性側索硬化症

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ISSN: 1824 - 7288

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