某大學附屬二級醫院新生兒神經管缺損十年回顧性研究

背景

這項回顧性研究的目的是描述十年來巴勒莫大學醫院母嬰科收治的神經管缺陷(NTDs)新生兒的臨床特征、診斷檢查、管理和隨訪。

方法

回顧2010年1月至2020年3月10年間我科新生兒出生第一天7例(男5例，女2例)的病曆。分析的數據與熟悉的和/或母親的危險因素(血緣、母親先前存在和/或妊娠疾病、接觸致畸原/感染因子、缺乏孕前葉酸補充)、人口統計學(種族/來源、居住地)和臨床特征(最終輔助生殖技術的使用、產前診斷、胎齡、胎兒呈現、分娩類型、出生體重、術前成像、抗生素和鎮痛藥的使用、描述手術幹預，住院時間，合並症，並發症)和隨訪。

結果

在我們的樣本中，我們觀察到廣泛的NTDs: 3名新生兒有開放性NTDs，即脊髓脊膜膨出(2名腰骶部，1名與硬膜外脂肪瘤相關，1名骶部)，4名封閉性NTDs，包括2名腦膜膨出(枕部)，1名絲狀脂肪瘤與真皮竇相關，以及1名終末期脊髓囊膨出。我們的患者在出生8到22天之間出院。

7例患者中有4例的神經發育隨訪結果良好，隨著時間的推移，有開放性NTDs的新生兒出現神經損傷(運動和/或自主神經)。

結論

本研究描述了一組單中心新生兒NTDs的常見和/或產婦危險因素以及人口統計學和臨床特征。它可以進一步概述這些畸形的實際表型譜，並對流行病學方麵和患者的綜合管理提供新的見解，包括診斷工作和後續評估。

神經管缺損是指中樞神經係統的先天性畸形[1］．它們是由於胚胎發育過程中，在受孕後21至28天之間神經管部分/不完全閉合造成的[2，3.］．原發性神經失調包括顱脊坐骨裂，其中神經管無法開始閉合，導致大部分大腦和整個脊柱打開。如果開始閉合成功，那麼顱和/或脊髓神經皺襞可能無法閉合產生的前腦/無腦和開放性脊柱裂(脊髓脊膜膨出)。繼發性神經紊亂引起的畸形是閉合的(覆蓋皮膚)，通常涉及脊髓栓係，並伴有異位脂肪瘤[4，5］．盡管如此，最近的證據支持腦膨出的神經後起源，並表明腦疝和腦/脊柱神經管閉合失敗都可能作為同一遺傳缺陷的可能發育結果發生[6］．無腦畸形嬰兒大多死胎，或出生後不久死亡，而脊柱裂和腦膨出的嬰兒可能存活，盡管會遭受不同程度的身體和發育殘疾[7］．全球平均發病率為1.8/1000次出生(每年出生的受影響嬰兒超過30萬)，具有顯著的地理(種族、環境、社會經濟)差異(中低收入國家> 1至大約10/1000次出生，高收入國家發病率下降(美國HICs, 0.6/1000) [8，9］．

NTDs是全世界兒童死亡和殘疾的主要原因之一，在低收入和中等收入國家，由於獲得專門的新生兒/兒科和外科護理的機會有限，發病率較高[8，9，10］．此外，在獲得高質量護理方麵的不平等也影響到孕婦/育齡婦女[11]，這與產前診斷和預防工具(孕前補充葉酸)的低比率有關，從而解釋了出生時NTDs患病率較高的原因。

在這裏，我們報告了一項在巴勒莫大學醫院(西西裏島，意大利)母子部協助下的NTDs新生兒十年回顧性研究。該研究的目的是描述這些患者的流行病學方麵和臨床特征，以及診斷檢查，全麵的管理和最新的隨訪。據我們所知，我們的報告是西西裏西部關於這些畸形的第一份報告。

病人

這是一項回顧性研究，從2010年1月至2020年3月為期10年，研究對象是意大利西西裏島巴勒莫大學醫院母嬰科收治的所有神經管缺陷(NTDs)新生兒。科室下設婦產科、新生兒重症監護和兒科外科3個手術單元。後者是西西裏島(西西裏島是意大利人口最多的地區之一，2019年估計有大約500萬居民和4萬新生兒)少數照顧這些畸形的醫院之一。在調查的十年中，我們省(幾乎橫跨西西裏島西部，即除了巴勒莫以外的阿格裏根托省和卡爾塔尼塞塔省)的流域人口約為17.5萬新生兒。

通過新生兒記錄和隨訪圖表收集的數據與熟悉的和/或孕產婦危險因素(血緣關係、孕產婦先前存在和/或妊娠疾病、接觸致畸原/感染因子、孕前缺乏葉酸補充劑)、人口統計學(種族/籍貫、居住地)、臨床特征(最終輔助生殖技術的使用、產前診斷、胎齡、胎兒呈現、分娩類型、出生體重、術前影像學、藥物預防和/或抗生素和止痛藥治療的模式，手術幹預的描述，住院時間，合並症，並發症)和神經發育結果。獲得我院醫院倫理委員會倫理審批。

本研究共納入7例患者(男5例，女2例)。他們都是在出生第一天入院的，4人是天生的，3人是從其他一級分娩中心轉移過來的。除了一個父母來自加納的新生兒外，所有新生兒都是西西裏人。

在任何案件中都沒有發現血緣關係。五個家庭住在城市地區，兩個來自農村地區。所有患者均為自然受孕。研究人員觀察到兩名患有既往疾病的婦女，其中一名嚴重肥胖，另一名感染了艾滋病毒。沒有母親在懷孕前服用葉酸補充劑，隻有一位婦女在懷孕期間服用葉酸。7名患者中隻有2名(1名腰骶脊髓脊膜膨出，1名晚期脊髓膀胱膨出)進行了產前診斷。所有的新生兒，除了一個(35 WG)，是在足月。所有患者均為頭側表現。其中四人是經陰道分娩出生的(其中一人是險情)，三人是剖腹產出生的。2例為低出生體重兒(< 2500 g)。 The length of hospitalization ranged from 8 to 22 days.

臨床特征

在我們的患者中觀察到廣泛的NTDs: 3例為開放性NTDs，即脊髓脊膜膨出(MMC, 2例腰骶部，1例伴有硬膜外脂肪瘤和伴發脊髓裂型畸形，1例骶部)，4例閉合性NTDs，包括2例枕部腦膜膨出，1例絲狀脂肪瘤伴真皮竇，1例終末期脊髓囊膨出。3例患者有相關的異常和/或合並症:1例小腦和胼胝體發育不良和足部畸形，伴正常的陣列比較基因組雜交的發現,尿道下裂1例，HIV感染1例，嚴重圍產期窒息，先天性小頭畸形(頭圍小於2sd)。新生兒MMC及脊髓劈裂畸形相關圖像如圖所示。1．

醫學成像

所有患者在出生後的第一天進行了大腦、皮膚和脊柱、腹部和心髒軟組織的超聲(US)檢查。新生兒患絲狀脂肪瘤亦行腰骶部x線檢查。在兩例枕骨腦膜膨出患者中，計算機斷層掃描（CT)的其中1例進行頭部檢查，另1例進行大腦和脊柱磁共振成像(MRI)檢查以排除腦實質受累．兩例均進行眼科評估。2例新生兒MMC，腦超聲示1例伴有三腦室積水伴小腦和胼胝體發育不全，另1例側腦室孤立性非進行性增大。在有髓細胞膨出的病人中，觀察到孤立的脈絡膜叢空洞。

治療和神經發育結果

7例患者中有5例在出生72小時內接受了手術治療，3例為開放性NTDs, 2例為枕骨腦膜膨出。在三個新生兒MMC，它包括一個直接的方法，最大限度地保留健康的皮膚，允許缺陷的關閉。在硬腦膜和神經基板周圍的皮膚之間做一個切口。對腦膜平麵進行漸進式解剖和鑒別，直到骨裂的基礎部位。打開硬腦膜囊，然後用非常細的聚二惡酮連續縫線縫合硬腦膜，然後閉合皮膚。其中一名患者在缺損的上三分之一處進行了周圍性的硬膜外脂肪瘤病變切除，另一名患者同時進行腦室腹腔分流術以治療腦積水，第三名患者在外側筋膜處進行放鬆切口以關閉原發性皮膚缺損。對於新生兒枕骨腦膜膨出，幹預措施包括在缺損的基礎上簡單切除缺損，用周圍組織覆蓋異常的骨骼，然後閉合頭皮。所有患者在手術過程中均接受腸外抗生素預防和鎮痛治療，除早產兒進一步接受機械通氣支持外，其餘均在手術結束時實現自主呼吸。

所有病例的術後進展都很順利，除了一例新生兒MMC遭受手術傷口裂開，在10天內愈合。在目前的病例係列中沒有發生死亡。隨訪時，兩例MMC患者表現出與L3以上脊柱節段受累相關的嚴重神經損傷。一名5歲的女性患者，伴隨有腦異常，也受到整體發育遲緩的影響。最小的MMC患者，2個月大，下肢活動減弱，大便失禁，腦室無擴張。腰骶脊柱裂早產患者，5歲，2歲自主行走，小便節製正常，認知發育水平正常。第三例伴有MMC和相關硬膜外脂肪瘤的新生兒，沒有明顯的隨訪時間(因為她目前3個月大)，實際上表現出下肢感覺減退和運動能力下降。孤立性枕膜膨出的男性患者在3個月大時接受了手術矯正，現在7歲了，神經發育正常。3個月大時伴有絲狀脂肪瘤及真皮竇的男嬰表現為正常的下肢運動及大便節製。他還沒有被手術，要等父母的意願再大一些。 The patient with terminal myelocystocele was operated at three months of age, and now, aged 10 years, he has a normal global neurodevelopmental profile. Epidemiological and clinical data are summarized in Tables1而且2．

“脊柱裂”這個詞是尼古拉斯·杜普在1641年首次提出的。12］．開放性NTDs的外科治療和病理生理學知識(包括通過孕前補充葉酸進行初級預防)、這種缺陷的流行病學和遺傳學知識的傳播要晚得多，直到20世紀晚期[9］．

大多數NTDs是散發性和多因素的:寡源/多基因遺傳(調節葉酸和蛋氨酸代謝的基因，以及其他涉及平麵細胞極性信號通路的基因)與影響環境因素相互作用[4，5，13］．風險因素包括:母親缺乏葉酸、糖尿病、肥胖、接觸致畸原(丙戊酸和卡馬西平、鉛和四氯乙烯汙染的飲用水、砷、農藥、真菌毒素、玉米真菌汙染物、熱量、流感病毒)、特定的父母職業和低社會經濟地位[4，14］．與一般人群相比，有一個患病嬰兒的夫婦第二個患病孩子的複發風險增加了3-5倍。相當大比例的NTDs(10%)與綜合征和/或染色體異常/先天性畸形有關，在一些族裔群體中相關性更顯著(20%)(即阿拉伯人口，常染色體隱性疾病患病率增加，反映出他們的血緣關係係數高)[15］．相關條件包括:VACTERL相關性(椎體異常、肛門閉鎖、心髒缺陷、氣管異常包括氣管-食管瘺、食管閉鎖、腎髒異常、肢體異常，MIM:192350)、羊膜帶序列、Currarino綜合征(一種特殊形式的尾側退行綜合征，也被稱為常染色體顯性骶骨發育不全，MIM:176450)、Waardenburg綜合征、Joubert綜合征、Meckel-Gruber綜合征和一些染色體異常，如13、18三體，三倍體和部分非整倍體[16］．

受影響的患者/家庭數量較少，限製了基因分析的診斷效果。然而，全基因組測序技術發現了候選的NTDs位點以及染色體2、7、10和17中的基因。WIPI1，SPHKAP而且NCOR1，最近被認為與無腦畸形有關)[7，16］．這些見解增加了我們對NTDs發展的遺傳機製的現有知識[17］．正在進行的基因組革命確實為開展基因組計劃提供了可能性，其目的是識別涉及NTDs生物學基礎的新變異[16，17，18］．

在我們的病例係列中觀察到的NTDs發生率較低，甚至比目前在高感染人群中發現的情況更為明顯[8，19，20.，21]，可以用一些看似合理的因素來解釋:在我們的環境中，產前診斷和墮胎的數量可能很高，以及健康移民現象(從西西裏島到意大利中北部地區)，這可能有助於減少/低估我們的病例。

大量研究提供了證據表明，葉酸強化可以降低MMC和無腦畸形(被稱為葉酸可預防的脊柱裂，FAP-SB，占所有NTDs的92%)的發病率[9，22，23，24］．美國的預防政策於1992年首次實施，公共衛生服務部門建議所有育齡婦女每天應攝入400 μg葉酸[9］．1998年，強製強化強化穀物製品，使NTDs患病率下降了28%(從1992年的10.7例/1000下降到1998年的7例/1000)[9］．然而，在最初的下降之後，出生流行率自1999年以來保持穩定，近四分之一(21.6%)的育齡婦女的紅血葉酸濃度仍然較低，與NTDs的高風險相關[9］．此外，營養強化規定仍未得到普遍采用，大多數國家(主要是低收入和中等收入國家)沒有在穀物或大米中添加葉酸。因此，FAP-SB的實際預防率隻有13% [9，24］．因此，在像我們報告中發現的那些NTDs病例數量較低的情況下，即使是在高收入國家，也需要改進和實施預防措施，同時也要考慮到影響這些受試者的短期和長期發病率和殘疾風險的增加。這些不利結果在高收入國家中仍然非常普遍[9，19］．因此，盡管取得了先進的護理標準和新生兒管理和外科技術的改進[8，25，26，在我們的一些病人身上也觀察到了。

患有NTDs的新生兒和兒童需要多學科的治療和隨訪，包括新生兒科醫生、新生兒外科醫生、兒科神經學家、泌尿科醫生和骨科醫生、遺傳學家、理療學家、物理治療師和神經康複治療師。我們的多學科團隊旨在確保兒童和家庭，以個性化護理為導向，保持正常的生物功能和社會生活，保持尿和大便的自製，降低可能的感染風險，並計劃和神經發育隨訪。

即使在高收入人群中，對孕前補充葉酸益處的認識仍不充分[23］．這與我們報告的數據一致，報告顯示患者的母親缺乏葉酸補充劑的比例較低。意外懷孕和/或由於社會經濟地位而比較脆弱的婦女可能得不到充分的醫療谘詢。因為即使在高收入國家，產前美國篩查也不能完全遏製這些缺陷對衛生係統的影響，這些缺陷涉及複雜的護理負擔和發病率/殘疾風險。這些主要的幹預措施仍然是我們最重要和最有效的工具。因此，應考慮其他預防戰略。這些措施可能包括強化普遍消費的食物，並通過公共衛生政策，允許所有育齡婦女免費獲得孕前葉酸補充劑。

新生兒科醫生和兒科醫生應在國家和國際衛生以及研究政策中發揮領導作用，以與殘疾有關的預防和治療護理為目標。

每個兒童都有權得到保護，免受任何疾病的侵害，如果疾病很複雜，而且發病率和死亡率很高，就更有權利得到保護。這對患有NTDs的新生兒來說尤其如此，我們對他們有巨大的預防潛力。如果不能做到這一點，應保證早期、多學科、個體化、以家庭為中心、縱向管理。

a-CGH:

陣列比較基因組雜交

CT:

計算機斷層掃描

FAP-SB:

葉酸可預防脊柱裂

嗝:

高收入國家

中低收入國家的要求:

中低收入國家

MMC:

脊髓脊膜突出

核磁共振成像:

磁共振成像

NICU:

新生兒重症監護病房

被忽略的:

神經管缺陷

我們:

超聲波

美國:

美利堅合眾國

工作組:

周的妊娠

不適用。

這項研究沒有獲得資助。

作者和聯係

1. 健康促進科學、母嬰護理、內科及醫學專業學係。D 'Alessandro”，巴勒莫大學，Palermo delle Cliniche廣場，290127,Palermo, Italy

   Ettore Piro, Gregorio Serra, Ingrid Anne Mandy Schierz, Mario Giuffrè & Giovanni Corsello

貢獻

EP進行了新生兒神經係統評估和發育隨訪，並對稿件進行了修改，最終批準提交的版本。GS收集臨床資料，分析數據庫，起草稿件。IAM S對患者的臨床管理有一定的幫助。MG有助於患者的臨床管理。GC對研究進行概念化，修改手稿，並最終批準提交的版本。作者閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到埃托雷•Piro．

倫理認可和同意參與

在新生兒出生或新生兒入院時獲得父母雙方的書麵知情同意。這項研究得到了巴勒莫大學(意大利巴勒莫)母親和兒童係的批準。本研究的所有程序都符合機構和國家研究委員會的倫理標準，以及1964年赫爾辛基宣言及其後來的修訂或類似的倫理標準。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

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