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的複發SETBP1c.2608G > A, p.(Gly870Ser)在Schinzel-Giedion綜合征患者中的變異:一個在危重新生兒中應用全外顯子組測序的例子

beplay怎么下载安装體積46文章編號:74（2020）引用這篇文章

摘要

背景

Schinzel-Giedion綜合征(SGS)是一種多畸形綜合征，主要表現為嚴重的智力障礙、獨特的麵部特征和多種先天性異常，包括骨骼異常、泌尿生殖和腎髒畸形、心髒缺陷，以及兒科癌症風險增加。最近，SGS已被發現與新生雜合子的有害變異有關SETBP1基因;到目前為止，有9個不同的變體，聚在第4外顯子SETBP1在25例患者中發現。

案例展示

在本研究中，我們通過全外顯子組測序(WES)，發現了一例複發性錯義突變的患者SETBP1c.2608G > A, p.(Gly870Ser)變異，以前報道可能致病。這一發現使我們確認了疑似SGS的臨床診斷。攜帶相同變異的患者，包括我們的患者，通過回顧醫療記錄來評估臨床特征。

結論

我們的研究證實了SGS是一種嚴重的疾病，可能在新生兒出生時表現為危重症，並證明了c.2608G > a, p.(Gly870Ser)變異在該綜合征病因學中的因果作用。而且，雖然隊列SETBP1-文獻中報道的患者仍然很少，我們的研究首次報道了該變異的患病率(約27%，7/26)。最後，考慮到在新生兒重症監護病房(NICU)和/或兒科重症監護病房(PICU)住院的受影響患者的臨床表現的異質性，與文獻中出現的數據一致，我們建議WES應用於無法解釋的綜合征條件的診斷，甚至作為標準一線診斷方法的一部分，因為它可以更好地對受影響患者及其家屬進行診斷、谘詢和管理。

背景

Schinzel-Giedion綜合征(SGS, OMIM 269150)是一種極罕見的常染色體顯性疾病，其特征為神經發育障礙，麵部特征包括臉中部發育不全、心髒、骨骼和泌尿生殖係統畸形，兒童癌症風險增加[1］．確切的SGS發生頻率是未知的，到目前為止隻有大約50個受影響的個體報告。SGS的分子基礎在2010年得到了解決，在該基因中發現了de novo雜合子變異SETBP1基因(OMIM 611060) [2］．的SETBP1該基因位於染色體18q21.1區，編碼一個致癌基因結合蛋白，該蛋白結合SET結構域，參與組蛋白尾部賴氨酸殘基的甲基化。的普遍表達概括了SGS的多係統參與SETBP1，其生物學功能尚未完全闡明[3.］．

據我們所知，有九種不同的SETBP1已有25個個體報告了有害的變異，所有這些變異都聚集在第4外顯子中，位於編碼蛋白867 ~ 871氨基酸對應的12個堿基對的熱點內[1，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13］．受影響的蛋白質區域高度保守，是一個肽序列，對蛋白質本身的降解至關重要。sgs特異性變異通過幹擾泛素化提高蛋白質穩定性，並導致蛋白質在細胞內積累[14］．有趣的是，有些SETBP1在幾種類型的髓係惡性腫瘤中，在遺傳時引起SGS的變異已被反複登記為體細胞事件[15，16，17，18］．

除了點突變外，還有2例近端間質18q微缺失選擇性涉及的患者SETBP1，表現出較溫和的表型，明顯不同於成熟的SGS [19已經被描述過了。最後，也有一個題目跟SETBP1移碼p.(Asn395Lysfs*2)的變異和變形特征、精細運動技能的協調缺陷和行為問題已被描述。神經係統檢查未見張力減退;生殖器檢查未見異常。聽力和視力正常。尿路超聲及腦磁共振成像正常[20.］．這些案例證明SETBP1空等位基因導致不太嚴重的表型，更典型的SGS點變異可能具有顯性負效應。

在此，我們報告一例重症新生兒重症監護病房出現多處畸形，隨後經SGS診斷。診斷是通過執行外顯子組測序，顯示存在SETBP1循環c.2608G > A, p.(Gly870Ser)變體。我們還將我們患者的表型數據與迄今為止文獻中報道的表型數據進行了比較，這些表型數據收集自攜帶相同變異的其他患者SETBP1基因。最後，我們討論了WES在臨床和遺傳異質性條件下建立病因基礎的效用，這通常在新生兒重症監護病房(NICU)和/或兒科重症監護病房(PICU)住院的受影響患者中發現。

病例報告

先證者是一名4天大的白人新生兒。在NICU進行了一項多係統疾病的臨床遺傳學評估，該疾病在產前未被識別。他是一對健康的無血緣關係夫婦的第三個男孩。在他出生的時候，他的父母分別是42歲和36歲。家族史不顯著，特別是神經發育障礙、大腦異常、反複流產、其他出生缺陷和/或遺傳疾病。這個孩子是在一次平安無事的足月妊娠後出生的。出生體重2.630 g(第3百分位)，體長47 cm(第4百分位)，頭圍32 cm(第2百分位)，1 ' /5 '處APGAR評分8/8。

由於心髒雜音、外生殖器異常和張力減退以及呼吸窘迫的合並，要求入住新生兒重症監護室。第4天體檢發現患者麵部呈三角形，前凸，臨床明顯的遠視過度，眶周水腫，鼻梁凹陷，鼻球莖狀，鼻孔前傾，小柱下垂，中鼻部短，嘴角下翻，嘴唇薄，下巴發育不良，耳朵低位後旋畸形，後發際線低，頸部皮膚明顯多餘(圖。1a).超聲篩查發現房間隔缺損(ASD)、胼胝體發育不良和雙側腎盂電積。接下來的幾周，麵部特征惡化;此外，陰囊嚴重增大，陰莖尿道下裂可見(圖。1b).此外，除描述的臨床症狀外，患者還表現出進食不良、易怒、活動減少和幹嘔，原因是顱內壓(ICP)升高導致腦積水快速發作。由於這些原因，他被轉到另一家醫院進行緊急手術治療，包括插入引流係統(分流)，因此我們失去了未來4個月定期隨訪的可能性。然而，孩子的父母繼續向我們彙報情況。血液檢查未見明顯異常，包括全血細胞計數、血氣分析、常規生化檢查、甲狀腺功能檢查、氨基酸分析、溶酶體酶活性分析。尿有機酸和尿醛酸分析結果也正常。在家長發來的臨床資料中，我們發現:RX檢查伴左側脊柱側凸背側，肋骨較寬，鎖骨較長(圖1)。1c).快速標準核型結果顯示正常男性(46,XY)，而高分辨率snp -陣列分析顯示從其健康父親(arr[hg19]10q22.3(81,362,685 × 2,81,385,244-81,986,097 × 3,81,990,582 × 2)pat遺傳的染色體區域10q22.3有0.6 Mb的微重複，臨床意義不確定。盡管客觀檢查提示Schinzel-Giedion綜合征(圖1)。1d)，我們必須考慮所有可能的鑒別診斷，因此，我們進行了全外顯子組測序分析。

圖1
圖1

第4天觀察患者的主要臨床特征(一個)、21天(b)、4個月(c)及六個月(d)．詳細的臨床描述在文中報道

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材料和方法

全外顯子組測序(WES)

患者的父母對分子檢測和本出版物的全部內容提供了書麵知情同意。這項研究是根據《赫爾辛基宣言》(1984年)及其後來的修訂本進行的。使用生物機器人EZ1 (Quiagen, Solna, Sweden)從外周血樣本中提取基因組DNA。DNA的數量和質量用NanoDrop 2000 C分光光度計測定(賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，MA, USA)。然後，根據製造商的說明，使用Qubit熒光計(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)，使用定量it dsDNA BR檢測試劑盒(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)對樣品進行定量。

用SureSelect富集了首發患者及其父母的外顯子組QXT目標富集係統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)，根據製造商的說明。然後在NextSeq500測序係統(Illumina Inc.， San Diego, CA, USA)上使用高輸出300循環流池(Illumina Inc.， San Diego, CA, USA)對文庫進行測序。

用FastQC軟件對測序序列進行質量檢測[S。《FastQC:高通量序列數據的質量控製工具》，2010年，在線下載:http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc］然後通過BWAmem對hg19人類參考基因組進行比對[21］．通過TEQC R包對生產的*進行覆蓋深度分析。Bam文件，從而獲得樣本和特定區域的測序覆蓋率的度量[22］．使用GATK ver進行單核苷酸變異和小插入/刪除的鑒定。3.7 [23］．通過Annovar軟件對變體進行功能注釋[24]，以Ncbi Human RefSeq作為轉錄參考係統[25］．在公共集合(如dbSNP ver)中還檢查了帶注釋的變體的新穎性。151年(26， ExAC和gnomAD [27］．此外，通過dbNSFP v3.4數據庫檢索非同義和剪接位點變異的功能效應預測[28］．

隨後，變異的優先級開始排除那些被描述為良性和可能良性的。然後根據其臨床相關性將通過篩選的其餘變異分為致病性、可能致病性或意義不確定的變異，使用以下標準:(i)先前被描述為由單倍體缺陷或功能喪失引起的基因中的無意義/移碼變異;(ii)位於關鍵或功能領域的錯義變體;(iii)影響典型剪接位點的變異(即±1或±2個位置);(iv)等位基因頻率種群數據庫中缺失的變異;(v)等位基因頻率人群數據庫中報告的變異，但有一個較小的等位基因頻率(MAF)顯著低於該疾病的預期;(vi) ClinVar和/或LOVD中預測和/或注釋為致病/有害的變體。

通過直接Sanger測序和分離分析確認了該管道所鑒定的假定致病變異。使用BigDye Terminator v3.1循環測序試劑盒(Applied Biosystems, Foster City, CA, Stati Uniti)在3130xl遺傳分析儀測序儀(Applied Biosystems, Foster City, CA, Stati Uniti)上進行桑格測序。根據美國醫學遺傳學和基因組學學院(ACMG)對確定的假定變異的臨床意義進行了解釋[29］．

結果

該樣本產生了超過1500萬個對端序列，平均基本質量分數為31(即錯誤調用的概率小於1/1000)，平均覆蓋深度為64倍。

對先證者的NGS分析顯示，他是雜合的從頭突變，先前描述SETBP1(NM_015559) c.2608G > A, p.(Gly870Ser)。檢測到的變異已經在dbSNP (rs267607040)中報道，檢測到> 100倍的讀取深度(159個讀取中有60個支持交替等位基因)和較高的質量評分。通過使用特異性引物進行直接Sanger測序，確定了所識別的候選致病變異(SETBP1外顯子4，正向引物:5 ' - AGACTGATGGCCAACTCCC;反向引物:5 ' - GTTCTTTGTGCTGGTGTCGG2)．

圖2
圖2

基因組DNA序列SETBP1先證者的吉恩和他的父母。患者表現出錯義突變，c.2608G > a，用紅色箭頭表示，而其未受影響的父母攜帶野生型等位基因

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在文獻中，該變異的頻率在ExAC全球人群(MAF: 0.00002)中非常低，而在歐洲人群中不存在。這種變異影響一種在不同脊椎動物物種中高度保守的殘留物(圖1)。3.)[30.]，並根據美國醫學遺傳學和基因組學學院的指南[29]，該變異被歸類為致病性。對於核苷酸變異的命名，我們使用了人類基因組變異學會(HGVS，http://www.hgvs.org)的建議，並在萊頓開放變異數據庫(LOVD)中報告(https://databases.lovd.nl/shared/individuals/00289344)．

圖3
圖3

的示意圖表示SETBP1所有已知的有害變種的位置已發表，包括目前的一個

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生物信息學分析排除了任何其他致病或可能致病的雜合變異或與兼容表型相關的基因雙等位變異。根據這一結果，對新生兒的整體表型進行了複查，最終，在對臨床結果進行集中檢查後，確定了SGS的分子懷疑。

討論和結論

在此，我們報告一例發生SGS的新生兒和複發型c.2608 G > a, p (Gly870Ser)的攜帶者SETBP1(NM_015559)。的SETBP1基因編碼的蛋白質包含一個ski同源結構域，一個set結合區域，添加到三個核定位信號。奧克利和他的合作者[31]證明，通過將表達SETBP1的高效價逆轉錄病毒轉導小鼠骨髓祖細胞，SETBP1能夠與上調這兩個基因的Hoxa9/10啟動子結合。與這些發現相一致的是，Piazza和他的合作者們關注的是SETBP1研究表明SETBP1通過其AT-hook結構域與gDNA相互作用，形成包括HCF1、KMT2A、PHF8和PHF6在內的多蛋白複合體，從而增加染色質可及性。對SETBP1失調控靶基因的基因本體論分析表明，它們是內髒器官發育和腦形態發生的關鍵控製基因[32］．

據我們所知，包括我們的患者在內的26例SGS患者中報告了9個不同的點突變，所有這些點突變都發生在該基因4號外顯子的12個堿基對的熱點內SETBP1基因(染色體位置:42531904-42,531,918)，對應編碼蛋白的867 ~ 871氨基酸。到目前為止確定的九種變體列於表中1如圖所示。3.．這個反複突變的區域位於蛋白質的SKI同源區，在脊椎動物中高度保守(圖1)。4)，這表明它可能具有重要的生物學作用。它被確定為一個特定的序列，引導蛋白質進入最初的降解步驟。它包含β-TrCP1的一致結合區域，β-TrCP1是E3泛素連接酶的底物識別亞基，它可能是通過泛素結合降解蛋白質的關鍵。當發生突變時，SETBP1蛋白無法與E3連接酶亞基結合，通過幹擾泛素化作用來提高蛋白質穩定性，導致SETBP1蛋白在細胞中積累[15，32］．在我們的患者中發現的導致突變的疾病之前曾有報道，並在25例經分子證實的SGS患者中的6例中被歸類為可能的致病原因[2］．由於這個原因，從分子的角度來看，我們的報告是有用的，允許這種變異的明確分類為致病。有趣的是，盡管臨床診斷為SGS的患者攜帶致病變異SETBP1C . 2608g > A, p.(Gly870Ser)和C .2612 T > C, p.I871T是最常見的，患病率約為27%(7/26，表1)．

表1 .點突變SETBP126例臨床診斷為Schinzel-Giedion綜合征的患者報告了基因
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圖4
圖4

SETBP1同源序列的序列比對(從1251到1280的比對位點)。人類序列(Phy0024H2R_HUMAN)和被測氨基酸位點(蛋白位置:870;對準位置:1269)灰色證明。資料來源於門533,PhylomeDB ver.4

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我們的文獻綜述僅限於所有攜帶c.2608G > A, p.(Gly870Ser)的患者。包括我們的患者在內的7名患者，截至目前已確診，列於表中2．臨床比較表明，盡管在一些報告中缺乏臨床信息，但新出現的表型仍然具有可比性2)．具體表現為前囟門大(6/7)、前額/額凸突出(7/7)、麵中部發育不全/後縮(7/7)、眼遠視過度(5/7)、短而上翹的鼻子(7/7)和低置耳(6/7)。SGS綜合征的其他特征是診斷的重要線索，包括骨骼係統畸形(7/7)，表現為軟骨聯合症、斜指和快樂指畸形，第一掌骨短，雙脛骨彎曲，趾和雙足畸形，長骨和寬肋骨，泌尿生殖係統和腎髒缺陷(6/7)，表現為腎積水，陰莖減少和尿道下裂。神經係統問題也存在，如嚴重智力障礙(7/7)、癲癇發作(7/7)、聽力障礙(6/7)、腦室腫大(6/7)和視力障礙(4/7)。自出生以來觀察到的其他損傷以進食和呼吸問題為特征，通常與癲癇發作相關(我們的患者和表4號2)、白質髓鞘缺失和髓鞘形態異常引起的神經退行性過程(患者2，表2)2)，這是SGS患者中樞神經係統的一項重要發現，但報道不足[12，33］．因此，7例攜帶c.2608 G > A, p (Gly870Ser)變異的個體的整體臨床情況與醫學文獻中報道的其餘SGS患者無顯著差異。這項臨床比較使我們確認SGS是一種可能在出生時(危重新生兒)出現的嚴重疾病。SGS的分子基礎保持同質性，可識別的表型和突變位點之間有明顯的嚴格聯係。

c.2608 G > A, p (Gly870Ser)突變患者的主要臨床結果SETBP1基因
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更重要的是，在我們的病例中，SGS的分子診斷是在明確的臨床診斷之前進行的，通過對出生後不久獲得的樣本進行全外顯子組測序和快速細胞基因組篩查，這是可能的。對危重新生兒的快速外顯子組/基因組測序的應用正在開始被納入當前的臨床基因組學應用[34］．文獻數據是異質的，因此是初步的，但這種方法的診斷結果受到患者選擇策略的強烈影響。例如，盡管一項針對轉診到新生兒重症監護病房的未選擇病例的隨機研究，其陽性率僅為29例中的1例[35]，另一項采用表型驅動方法選擇的50名新生兒的研究允許29人(54%)進行分子診斷[36］．在我們的實踐中，我們仍然致力於在危重新生兒重症監護病房的常規臨床活動中引入基因組分析的適當的、循證的方法。然而，我們的經驗表明，由臨床遺傳學家與新生兒學家和兒童神經學家組成的團隊開展的表型驅動方法應該是首選的，因為它簡化了及時生成書麵結果的後分析階段。在我們的患者中，雖然出生時的麵部完形引起了多畸形綜合征，但由於SGS可能的進化性質，分子結果在確定診斷時是至關重要的。在我們的患者中，SGS的診斷允許臨床醫生(i)正確地將注意力集中在邊緣特征上，如顱麵異常，這可能引起潛在的遺傳神經或代謝疾病的懷疑，(ii)將患者納入跟蹤計劃，以監測綜合征特異性癌症風險，(iii)為家庭提供未來計劃生育和產前診斷的精確信息。

總之，我們的病例證實SGS是一種嚴重的疾病，可能在新生兒出生時表現為危重症。攜帶相同點突變c.2608G > A, p.(Gly870Ser)的患者的臨床比較使我們能夠確定這種基因改變的致病作用SETBP1-文獻中報道的患者仍然較少，首次報道該變異的患病率約為27%(7/26)。以前的許多研究表明，當染色體失衡和其他可用的靶向研究假設被排除在外時，WES是有綜合征表現的患者的一種有效的基因檢測選擇。考慮到在新生兒重症監護病房和/或兒科重症監護病房提供的治療是高成本醫療保健中最具成本效益的治療之一，我們建議使用WES來建立受影響患者的臨床和基因異質性條件的病因學基礎。然而，該技術在常規臨床護理中最合理的應用仍然存在問題。

我們的經驗和來自文獻的新證據表明，全外顯子組/基因組診斷設施應該隻向多學科團隊的專家專業人員開放。

數據和材料的可用性

不適用。

縮寫

SGS:

schinzel - giedion綜合症

韋斯:

全外顯子組測序

NICU:

新生兒加護病房

PICU:

小兒加護病房

自閉症譜係障礙:

心房中隔缺損

ICP:

顱內壓

加:

輕微的等位基因頻率

ACMG:

美國醫學遺傳學與基因組學學院

HGVS發布:

人類基因組變異學會

LOVD:

萊頓開放變異數據庫

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下載參考

確認

我們對患者和家屬的合作表示感謝。

資金

這項工作得到了意大利衛生部向Massimo Carella提供的Ricerca Corrente項目的支持。

作者信息

作者指出

  1. Maria Pia Leone和Pietro Palumbo對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者和聯係

  1. 意大利聖喬凡尼·羅通多Casa Sollievo della Sofferenza基金會醫學遺傳學部門

    Maria Pia Leone, Pietro Palumbo, Orazio Palumbo, Ester Di Muro, Marco Castori & Massimo Carella

  2. 意大利那不勒斯“安東尼奧·卡達雷利”國家研究中心醫學和實驗室遺傳學學部

    諾阿Chetta

  3. 新生兒科和新生兒重症監護科，巴裏大學，巴裏，意大利

    尼古拉Laforgia

  4. 意大利巴裏" Aldo Moro "大學生物醫學科學和人類腫瘤係醫學遺傳學

    Nicoletta Resta和Alessandro Stella

  5. 意大利聖喬凡尼羅通多，IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza基金會生物信息學部門

    Stefano Castellana和Tommaso Mazza

  6. 意大利巴裏大學醫學遺傳學學部

    Nenad Bukvic

作者
  1. 瑪麗亞Pia裏昂
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  2. Pietro帕倫博
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  3. Orazio帕倫博
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  4. 酯Di Muro
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  5. 諾阿Chetta
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  6. 尼古拉Laforgia
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  7. 尼可萊塔時候伸出
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  8. 亞曆桑德羅·斯特拉
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  9. 斯特凡諾Castellana
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  10. 托馬索·馬紮
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  11. 馬可Castori
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  12. 馬西莫Carella
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  13. Nenad Bukvic
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貢獻

PP、OP、NB、MCar設計研究;MPL、PP和OP撰寫了初稿;MPL、PP、OP、EDM、MC、AS進行細胞遺傳學和WES分析;SC、TM進行生物信息學分析;NL、NR、NB提供患者的臨床評價;MCar、MCas和NB審閱了最終稿並監督了研究。所有作者都已閱讀並同意出版版本的手稿。

相應的作者

對應到馬西莫Carella．

道德聲明

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

獲得了父母對分子檢測和本出版物全部內容的書麵知情同意。如有編輯要求，可使用已簽署的同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

額外的信息

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關於這篇文章

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引用這篇文章

利昂，下院議員，帕倫博，奧州帕倫博。et al。的複發SETBP1c.2608G > A, p.(Gly870Ser)在Schinzel-Giedion綜合征患者中的變異:一個在危重新生兒中應用全外顯子組測序的例子。斜體字J Pediatr4674(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-00839-y

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關鍵字

  • schinzel - giedion綜合症
  • 全外顯子組測序
  • SETBP1
  • 危重新生兒

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ISSN: 1824 - 7288

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