一個普通測試的不尋常診斷

背景

遺傳性多發性骨軟骨瘤(HMO)是一種以多發性骨軟骨瘤為特征的遺傳疾病，通常發生在長骨最活躍的生長板的側麵。這些病變可能持續存在，在兒童時期無症狀，數量和大小可能增加，直到生長板閉合。因此，在兒童和年輕人中診斷HMO可能具有挑戰性;雖然身材矮小在青春期開始時更為明顯，但無症狀性骨髁瘤可發展為不同程度的矯形畸形。此外，由於骨軟骨瘤的存在，可能會出現多種並發症，包括肌腱和壓迫肌疼痛、神經血管疾病、產科問題、脊柱側彎和成年後惡性轉化為繼發性周圍性軟骨肉瘤。

案例展示

我們報告的情況下，一個女孩承認我們的研究所生長遲緩。包括生長激素刺激試驗在內的實驗室檢查正常，但左手x線顯示多發骨軟骨瘤，提示為HMO。基因測試EXT1而且EXT2基因證實了放射學診斷，從母親那裏遺傳了一個突變，她表現出同樣的放射學異常以及反複發作的肢體疼痛。

結論

HMO是一種遺傳性疾病，其診斷具有挑戰性，尤其是女性。每個兒科醫生都應該考慮骨骼發育不良的情況下不明原因的生長遲緩和骨骼調查可能是基本的診斷。

HMO是一種常染色體顯性遺傳疾病，以多發骨軟骨瘤為特征，通常發生在長骨玄骨側。據報道，這種情況的患病率為10萬分之一，盡管實際發病率可能更高，因為有時沒有檢測到輕度表型[1，2］．兩個基因,EXT1(OMIM: 608177)和EXT2(OMIM: 608210)，分別位於8q24.11和11p11.2，已被鑒定為引起HMO [3.，4]，估計外顯率為100% [5和多變的表達能力，尤其是女性[2］．這些基因突變導致硫酸肝素鏈伸長不足，因此有助於破壞軟骨細胞分化和增殖途徑[6］．

骨軟骨瘤可能持續存在，在兒童時期無症狀，數量和大小可能增加，直到生長板關閉。這種情況一般在10歲以前被診斷出來[7]，有時兒童和年輕人的HMO診斷可能具有挑戰性;雖然身材矮小在青春期開始時更為明顯，但無症狀性骨髁瘤可發展為不同程度的矯形畸形。另一方麵，早期診斷對於此類疾病的潛在並發症的隨訪至關重要。事實上，由於骨軟骨瘤的存在，可能會出現多種並發症，包括肌腱和壓迫肌疼痛、神經血管疾病、產科問題、脊柱側彎以及成年後惡性轉化為繼發性周圍性軟骨肉瘤。另一方麵，HMO可影響生活質量和整體健康狀況，尤其是女性患者[8］．

一名13歲女孩因生長遲緩而來我院就診。她的病史無顯著性，且無症狀。她足月出生，體重(3080克，- 0.51標準差)和身高(49厘米，- 0.51標準差)足夠。

入院時身高146.8 cm(−1.37 SD)，體重36 kg(−1.71 SD)，體重指數(BMI) 16.71 kg/m2(−1.39 SD)，青春期Tanner 3期，生長速度5.8 cm/年(−2.11 DS)。親本身高中位數為175 cm (1.69 SD)，雙親均不矮小。

體格檢查無異常，坐姿高度/高度比正常(0.51,0 SD)，無翼狀胬肉、肘外翻、前臂畸形。

由於明顯的生長失敗，盡管女孩沒有表現出身材矮小，但身高速度高於年齡的第25百分位，我們懷疑是生長激素缺乏。因此，用精氨酸進行生長激素(GH)刺激試驗，其值正常(峰值8.8 ng/ml)。此外，其他常見的導致生長遲緩的原因，如甲狀腺功能減退、慢性疾病、營養不良、庫欣病、特納綜合征、乳糜瀉，也已被實驗室檢查排除。左側x線檢查是為了測定骨齡(Greulich和Pyle為13歲)，排除了生長激素缺乏的可能，因為實際年齡和骨齡相對應。在成癮中，這種測試沒有顯示與之相適應的畸形減震器基因缺陷或特納綜合征，但顯示多發性骨軟骨瘤的存在(圖。1a).這種病變不僅出現在手部，也出現在長骨最活躍生長板的外側(圖。1b)高度提示HMO。

一個左手x光片顯示橈骨遠端有多發大塊軟骨帽，提示多發骨軟骨瘤(紅色箭頭)。b右側股骨x線片，顯示皮質骨和髓質骨從宿主骨不間斷地流向股骨遠端內側新骨增生區域(黃色箭頭)，證實多發性骨軟骨瘤的假設。c女孩母親的雙側手部x光片，顯示多發性骨軟骨瘤(僅藍色箭頭所示的部分)

全尺寸圖像

在進一步的家族史調查中，她的母親報告了反複肢體疼痛發作的曆史，x線顯示多發性骨軟骨瘤(圖。1c). HMO的放射學和記憶假說通過Sanger測序分析得到證實EXT1該基因在女孩和母親身上顯示出c.138_139delinsTCT (p.Leu46Phefs*143)移碼突變，此前未見文獻報道。

進一步監測患者，脊柱影像學未見異常。她的生長速度略有改善，達到6.2厘米/年，在接下來的一年裏，女孩沒有抱怨任何疼痛發作。

遺傳性多發性骨軟骨瘤(HMO)是一種常染色體顯性骨骼疾病，它在生長過程中改變了內質骨，其特征是多發骨軟骨瘤的存在，通常發生在生長最活躍的長骨生長板上。這些病變可持續存在，在兒童期無症狀，數量和大小可增加，直至生長板閉合[9］．HMO可表現不同程度的骨科畸形，骨軟骨瘤可引起多種並發症，包括肌腱和壓迫肌疼痛、神經血管疾病、產科問題、脊柱側彎，成年後惡性轉化為繼發性周圍性軟骨肉瘤[9］．基於骨段數量、骨骼畸形和功能限製的存在，開發了一個臨床分類係統來更好地表征HMO(表2)1) [10］．

一個基因測試EXT1而且EXT2如果發現多發性骨軟骨瘤，應檢查導致這種情況的基因。的EXT1首先應該分析基因，考慮到致病變異的流行。結合分析兩者的整個編碼區域EXT1而且EXT2基因在70-85%的受感染個體中檢測致病變異[2］．對於Sanger測序方法無法識別的缺失或重複，由於HMO中存在大量的外顯子缺失，可采用多重連接依賴探針擴增(MLPA)分析，與其他技術聯合使用可提高檢出率高達85-95% [2］．

最後，還應該對他們的父母進行基因測試，因為從頭突變的比率很低(10%)。

雖然HMO患者有時表現為身材矮小，在青春期後更為明顯，但這不僅是長骨生長板累及的結果，也是基因缺陷對生長速度的係統性影響的結果[11]，我們的患者沒有表現出病理性的身材矮小和病理性的生長遲緩。兒童時期身高分布差異顯著，成年後隨年齡增長而惡化[12］．在我們的病例中，正常的母親身高是診斷困難的一個因素，可能是由這種情況的廣泛臨床表現所解釋的，這取決於硫酸肝素的減少以及隨後對一些對骨骼發育至關重要的信號蛋白的影響，如IHH, PTHrP, FGF, BMP和WNT4。此外，由於膝關節骨軟骨瘤，特別是股骨遠端骨軟骨瘤的存在是膝關節畸形和身材矮小的獨立預測因素[13]，膝關節x線片不僅可用於檢測輕度受影響的個體，還可用於預測運動限製的範圍。當GH缺乏相關時，這些患者可能受益於替代治療，以提高他們的最終身高。盡管GH對生長板和軟骨細胞增殖有影響，但沒有關於骨軟骨瘤發展的實質性證據報道。在替代治療期間，必須對病變進行隨訪，因為最可怕的並發症是轉化為惡性軟骨肉瘤[14］．除臨床監測外，應定期進行全麵脊柱MRI評估，以排除椎管內骨軟骨瘤和可能的神經損傷[15］．

在成年期，應每12-24個月進行一次定期臨床檢查，以發現惡性轉化的早期跡象，特別是在骨盆、肩胛骨和股骨近端等高危部位。治療通常是保守的，並針對疼痛管理，因為病變可在兒童和青少年時期消退[16]，盡管骨骼畸形或疼痛的骨軟骨瘤應通過手術治療。如有較大且有症狀的骨軟骨瘤或畸形，應考慮手術治療[17］．

即使在身材矮小的情況下，骨骼發育不良也經常未被診斷出來:在一個特發性身材矮小的大型隊列兒童中，在骨骼調查後，21.8%的兒童被發現患有未診斷的骨骼發育不良[18］．診斷可以確保在適當的情況下進行骨科監測和具體治療。

除了有準確的病史(包括家族史、關節疼痛、韌帶鬆弛或關節攣縮)及細致的體格檢查(包括測量上下節比及輕微畸形)[19]，在任何未確診的生長遲緩和身材矮小的情況下，可以進行骨骼檢查，從通常進行的左側x線仔細評估開始(在本例或在減震器基因缺陷)到完整的骨骼調查。

因此，在出現不明原因的生長遲緩的情況下，每個兒科醫生都應該考慮骨骼發育不良，臨床醫生、放射科醫生和遺傳學家的合作方法對得出準確的診斷至關重要。

不適用。

組織:

遺傳性多發性骨軟骨病

SD:

標準差

體重指數:

身體質量指數;

“大酒店”:

生長激素

核磁共振成像:

磁共振成像

不適用。

所有作者均未因這項研究獲得任何酬金、補助金或其他形式的報酬。

作者及隸屬關係

1. 的裏雅斯特大學，意大利的裏雅斯特

   Andrea Trombetta, Vanessa Migliarino和Egidio Barbi

2. 意大利的裏雅斯特，布洛·加洛弗洛洛婦幼保健研究所

   Flavio Faletra, Egidio Barbi和Gianluca Tornese

貢獻

AT和VM撰寫了初稿。FF和GT臨床隨訪患者。EB和GT對稿件進行了修改。作者們閱讀並批準了最終的手稿。

作者的信息

不適用。

相應的作者

對應到安德裏亞Trombetta．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

獲得的。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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