一例報告葡萄糖轉運蛋白1缺乏綜合征與生長激素缺乏診斷前開始生酮飲食

背景

生長衰竭和生長激素缺乏(GHD)已被報道為GLUT1缺乏綜合征(GLUT1DS)的一個附屬特征，迄今為止被認為是用於治療該疾病的生酮飲食的長期不良影響．

案例展示

我們報告一例10歲白人男孩因身高短(身高- 2.56 SDS)和生長遲緩(生長速度- 4.33 SDS)被診斷為GHD並開始用重組人生長激素(rhGH)治療。由於他有嬰兒期發作、小頭畸形、頭部生長減速、失調和中度智力障礙的病史，進行了腰椎穿刺，發現腦脊液葡萄糖濃度低，腦脊液葡萄糖/血糖比極低(< 0.4)，並進行了基因檢測SLC2A1基因外顯子1缺失證實了GLUT1DS的診斷。生酮飲食開始了。經過5.5年的rhGH治療後，患者身高恢複正常(−1.15 SDS)。治療期間未見副作用報告，特別是在血糖代謝方麵。

結論

這是首例在開始生酮飲食前診斷為GLUT1DS的白人男孩發生GHD的病例，對rhGH治療反應良好，無副作用。我們推測GHD可能是GLUT1DS的一種缺乏認識的臨床特征，而不是生酮飲食引起的並發症。診斷不足可能源於生長失敗通常歸因於生酮飲食，因此沒有進一步調查。兒科神經科醫生需要注意生長緩慢的GLUT1DS患者中可能存在GHD，而兒科內分泌科醫生需要推薦有其他特征的GHD患者(運動和認知發育遲緩、嬰兒期發作、後天性小頭畸形的頭部生長減速、運動障礙伴共濟失調、肌張力障礙和痙攣)，這些可能提示GLUT1DS。

葡萄糖轉運蛋白1缺乏綜合征(GLUT1DS)是由雜合子的，主要是新生突變引起的SLC2A1編碼葡萄糖轉運蛋白1 (GLUT1)的基因該基因突變破壞glut1介導的葡萄糖在血腦屏障中的轉運，導致腦能量不足。臨床表型的特點是運動和認知發育遲緩、嬰兒發病時的癲癇發作、頭部生長減速(常導致後天性小頭畸形)和運動障礙(伴有共濟失調、肌張力障礙和痙攣)[1］．在過去的幾年中，經典的表現型得到了擴展，並報告了非典型表現型，缺乏一些特征(癲癇發作、運動障礙或頭圍減小)或存在其他特征(發作性舞蹈式動作、可逆性低血糖症嬰兒)[2］．診斷標誌是腦脊液(CSF)葡萄糖濃度降低，腦脊液葡萄糖比降低。GLUT1DS可通過生酮飲食有效治療，生酮飲食為大腦提供酮類替代燃料[3.］．雖然我們知道生酮飲食可能導致生長遲緩[4]，生長激素缺乏(GHD)可能是GLUT1DS患兒生長失敗的另一可能原因[5，6］．我們報告了第一例GHD的白人男孩GLUT1DS診斷前開始生酮飲食，與良好的反應重組人生長激素(rhGH)。

一名10歲的白人男孩被推薦進行身高矮小和生長遲緩的評估。身高123.8 cm(−2.63 SDS)，體重22.5 kg(−2.59 SDS)，體重指數14.68 kg/m²(−1.71 sds) [7]，頭圍為50 cm(−2.30 SDS) [8］．前一年生長速度為2.1 cm/年(−4.37 SDS) [9］（無花果。1）．他的生殖器是青春期前的(Tanner I)。在體檢中，他有輕微的麵部畸形(內眥、遠眥、遠視)和共濟失調。

患者3 - 16歲生長圖(綠色叉:身高指骨齡;邁:mid-parental高度;重組人生長激素

全尺寸圖像

妊娠38周，經無並發症陰道分娩出生，1分鍾和5分鍾Apgar評分分別為9-10分。出生體重2.674 kg(−1.29 SDS);出生長47 cm(−1.29 SDS);頭圍32 cm(−1.75 SDS) [10］．

從出生的頭幾個月開始，他就表現出發育遲緩，進食困難，17個月大時才邁出第一步。在11個月大時，他出現了癲癇，為此他接受了乙二胺治療，並得到了很好的控製。3歲起出現共濟失調;當時他的身高是92厘米(−1.11 SDS) [7］（無花果。1）頭圍47.5 cm(−1.28 SDS) [8];腦磁共振成像(MRI)顯示在t2加權圖像上彌漫性高強度白質信號。聽力、眼部和心髒檢查均正常。7歲時，在韋氏兒童智力量表第四版(WISC-IV)中被診斷為中度智力殘疾(IQ 40) [11］．沒有最終的診斷結果。

無身高矮小家族史，父母中等身高(MPH)為181 cm (0.73 SDS) [7］．

兩次GH刺激試驗(精氨酸和可樂定，無性激素啟動)顯示GHD(第一次試驗GH峰值為7.5 ng/ml，第二次試驗為6.4 ng/ml)，胰島素樣生長因子1 (IGF-1)在較低範圍(−1.32 SDS)。骨齡為9歲(Greulich&Pyle)，預測成人身高為163.5 cm(−2.10 SDS) [12]，低於每小時時速範圍。其他導致生長遲緩的常見原因，如甲狀腺功能減退、慢性疾病、營養不良、庫欣病、乳糜瀉等，都被實驗室檢測排除在外。再次行腦MRI檢查，再次發現非特異性白質高T2信號，垂體大小正常，無腫塊病變。患者開始接受rhGH替代治療，劑量為26微克/公斤/天[13］．

由於他的神經學史(嬰兒發作癲癇，小頭畸形頭生長減速，共濟失調和中度智力障礙)，懷疑GLUT1DS。行腰椎穿刺，發現腦脊液葡萄糖濃度低(低糖腦脊液)，腦脊液血糖比極低(< 0.4)。進行了基因檢測，檢測出aSLC2A1基因外顯子1缺失。建立了GLUT1DS的診斷[1]並在rhGH治療開始一年後開始生酮飲食。在此期間，男孩的身高增加了6.3厘米(0.27 SDS)。

繼續使用rhGH治療(最高劑量為32微克/公斤/天)，隨訪6個月，治療依從性良好。他13.5歲開始進入青春期。在16歲時，經過5.5年的治療，在30 mcg/kg/day的rhGH劑量下，他的身高為165.1 cm(−1.15 SDS)，生長速度為9.5 cm/年，處於Tanner IV期，IGF-1在正常範圍(384 ng/ml，−0.54 SDS)，骨齡仍比正常年齡延遲1年（無花果。1）成人預測身高為172.5 cm(−0.65 SDS) [12]，在較低的時速範圍內。治療期間未見副作用報告，特別是在血糖代謝方麵。患者及家長對rhGH治療效果滿意。

我們報告第一例GHD的白人男孩GLUT1DS，診斷前開始生酮飲食和成功治療rhGH替代療法無副作用。

迄今為止，僅在少數日本兒童中報道了GHD和GLUT1DS的同時發生。2005年Etani等人報道了一個可能與此相關的小病例係列，兒童(平均年齡6.25歲)平均身高−2.7 SDS [5］．Nakagama等人描述了一名12歲零7個月的男童，GLUT1DS合並嚴重GHD(診斷時身高−3.6 SDS，生長速度1.7 cm/年，生長激素刺激試驗峰值1.92 ng/ml, IGF-1低，MRI顯示垂體正常)，成功地采用生長激素替代療法，劑量為25 mcg/kg/天[6］．然而，GHD的診斷是在男孩已經被診斷為GLUT1DS並接受生酮飲食治療4年多的情況下確立的，因此當時不能完全排除生酮飲食對GHD的作用。當開始生酮飲食時，兒童沒有出現矮小(身高- 1.9 SDS)，但已經出現了生長緩慢(身高為∼−1個SDS至5歲);此外，rhGH替代後出現了臨床改善(第一年生長速度為7.5 cm/年，第二年生長速度為4.3 cm/年)，這表明生長失敗是由於GHD，甚至在生酮飲食開始之前就存在。

在我們的病例(輕度GHD)和Nakagama等人描述的病例(重度GHD)之間，生長激素峰值和IGF-1水平的差異可能歸因於生酮飲食對生長激素分泌的額外負麵影響，由於饑餓素的可用性降低[14］．值得注意的是，在我們的病例中，GHD的診斷先於GLUT1DS的診斷，完全排除了生酮飲食的混淆作用。此外，治療是有效的，導致在5年的治療中增加了近1個SDS。

到目前為止，還沒有關於GLUT1DS患者達到成年身高後GHD持續的數據。根據我們患者刺激試驗中的生長激素峰值，我們可以推測這可能是一種短暫性生長激素升高，在成年後不需要進一步治療，[15雖然還需要進一步的研究。特別是，在生酮飲食仍在進行的情況下，我們是否可以依賴生長激素刺激試驗或重新試驗尚不清楚[14］．

GH缺乏與GLUT1DS之間的病理生理學直接聯係的一個可能解釋是，GH在低血糖的激素反調節反應中起作用，眾所周知，這種反調節反應在複發嚴重低血糖患者中是鈍化的。事實上，GLUT1DS患者的神經細胞長期缺乏葡萄糖供應，這種情況在生理學上可能類似於反複嚴重低血糖的影響。因此，對低血糖的反調節激素反應受損可能會導致GLUT1DS患兒的GHD [6］．有趣的是，GLUT1DS中的獲得性GHD也可能代表一種適應現象。GH/IGF1缺乏的動物在許多腦區葡萄糖代謝下降，這與GLUT1活性無關[16］．神經細胞長期缺乏葡萄糖供應的GLUT1DS患者也可能有GH/IGF1軸活性降低的負反饋，從而發展為GHD [6］．然而，正常的MRI圖像顯示GHD與垂體腺的縮小無關。

因此，我們推測GHD可能是GLUT1DS的一種缺乏認識的臨床特征，而不是生酮飲食的並發症，之前無法正確診斷:診斷不足可能源於生長失敗可能隻歸因於生酮飲食，因此沒有進一步研究。在前麵描述的病例中，隻有當身高接近- 3 SDS時，神經科醫生才診斷GLUT1DS，開始生酮飲食，兒童才向內分泌科醫生報告。然而，目前還沒有關於GLUT1DS患者生長和生長激素分泌的全麵報道，因此生長緩慢和GHD合並GLUT1DS的真實患病率尚不清楚。

由於神經係統症狀是導致GLUT1DS診斷的原因，兒科神經學家需要警惕GLUT1DS患者中可能存在GHD，並跟蹤其生長。與此同時，兒科內分泌科醫生需要將GHD患者的其他特征(運動和認知發育遲緩、嬰兒期發作、後天性小頭畸形的頭部生長減速、運動障礙伴共濟失調、肌張力障礙和痙攣)推薦給GLUT1DS患者。需要更多的研究來研究GLUT1DS患者的生長和生長激素分泌，並驗證與GLUT1DS相關的GHD的患病率。

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

CSF:

腦脊髓液

GHD:

生長激素缺乏症

GLUT1:

葡萄糖轉運體1

GLUT1DS:

葡萄糖轉運蛋白1缺乏綜合征

邁:

mid-parental高度

核磁共振成像:

磁共振成像

rhGH:

重組人生長激素

SDS:

標準偏差的分數

不適用。

沒有資金需要申報。

作者和聯係

1. 意大利裏雅斯特" Burlo Garofolo "婦幼保健研究所

   Gianluca Tornese, Maria Chiara Pellegrin, Paola Costa, Flavio Faletra, Elena Faleschini & Egidio Barbi

2. 意大利熱那亞大學神經科學、康複、眼科、遺傳學、婦幼保健係

   Giuseppa帕蒂

3. 意大利的裏雅斯特大學

   Egidio芭比

貢獻

GT、GP、MCP、EF參與了患者的內分泌診斷、治療和隨訪，並參與撰寫了稿件。PC參與了患者的神經診斷、治療和隨訪，並參與撰寫了稿件。EB是撰寫和修改手稿的主要貢獻者。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到蔣祿卡Tornese．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

患者及其父母同意接受治療。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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再版和權限