新生兒高胰島素血症性低血糖:一種新的歌舞伎綜合征病例報告KMT2Dsplicing-site突變

背景

持續的新生兒低血糖，由於可能造成嚴重的神經發育後果，是新生兒住院的主要原因。高胰島素性低血糖症往往對葡萄糖輸注產生耐藥性，需要迅速診斷和治療。幾種先天性疾病，從單基因缺陷到遺傳綜合征，都應該在診斷方法中加以考慮。歌舞伎綜合征1型(mim# 147920)和歌舞伎綜合征2型(mim# 300867)可與新生兒高胰島素血症性低血糖相關。

病人報告

我們報告一名女性意大利(西西裏)兒童，早產於妊娠35周，伴有持續性低血糖。特殊的麵部畸形，新生兒張力不足，小腦蚓部發育不全引起了歌舞伎綜合征的懷疑。胰高血糖素試驗證實了高胰島素性低血糖，全外顯子組測序(WES)發現了一種新的雜合剪接位點突變(c.674-1G > a)KMT2D基因。高胰島素性低血糖用二氮嗪治療成功。在3個月齡矯正早產時，報告了輕度的全身神經發育遲緩、出生後體重和枕額圍生長失敗。

結論

新生兒持續低血糖時應考慮歌舞伎綜合征。二氮氧可能有助於改善高胰島素性低血糖。應開展多學科、個體化隨訪，對嚴重病理相關疾病進行早期診斷和治療。

兒科內分泌學會建議，對於48小時以下的兒童，血糖濃度為50 mg/dL (2.8 mmol/L)，對應於全血中45 mg/dL或更低，作為觸發進一步診斷測試的適當閾值;對於48小時後的兒童，血糖濃度為60 mg/dL (3.3 mmol/L)，對應於全血中50 mg/dL或更低[1］．新生兒低血糖一般定義為血糖值低於40 mg/dL (2.2 mmol/L) [2］．當血漿胰島素濃度異常正常或因低血糖而升高，血漿尿酮和遊離脂肪酸較低時，可懷疑為高胰島素血症。此外，當低血糖時對胰高血糖素有升糖反應時，也應懷疑這種情況[3.］．新生兒高胰島素血症性低血糖(HH)是新生兒住院的主要原因。它的特征是胰島素分泌失調，並被分為三種主要類型:與圍產期應激、感染、藥物、彌漫性或局灶性胰島細胞增多症有關的短暫型，與胰島素分泌相關的單基因缺陷引起的單基因型，以及與過度生長綜合征(如Beckwith-Wiedemann綜合征)或產後生長失敗綜合征(如RASopathies)和歌舞伎化裝綜合征(KS)等綜合征相關的類型[4］．雖然已經報道了高胰島素、能量消耗增加、生長激素和皮質醇調節失調，但導致這些綜合征低血糖的確切的、有時是重疊的分子機製尚未完全闡明[5，6］．早期幹預至關重要，可將不良神經結局和發育遲緩的風險降至最低[7，8］．此外，由於特殊的畸形體征在出生時和兒童早期可能是輕微的，新生兒學家和兒科醫生都應該進行尋找和識別這些體征的培訓[9，10］．自30年前我科首次報告KS患者以來[11]，我們也遇到過其他病人[12]，最近有一例KS表現為麵部畸形、新生兒張力低下、大腦異常、喂養困難和新生兒HH對二氮氧有反應。最近，通過國際共識，建立了KS的診斷標準[13］．任何年齡的男性或女性患者，隻要有嬰幼兒肌無力、發育遲緩和/或智力障礙病史，並符合以下主要標準之一或兩項，即可明確診斷為KS: 1)賴氨酸(K)特異性甲基轉移酶2D (KMT2D在12q13染色體上，mim# 602113)，與歌舞伎綜合征亞型1 (KS1, mim# 147920)或賴氨酸(K)特異性去甲基化酶6A (KDM6A在Xp11染色體上，mim# 300128)，與歌舞伎綜合征2亞型(KS2, mim# 300867)有關，2)典型的畸形特征(類似於特殊的化妝麵具)，包括長瞼裂(瞼裂的測量值大於或等於年齡平均值的2sd)，下眼瞼外側三分之一外翻，以及以下兩種或兩種以上的特征:拱形和寬闊的眉毛，外側三分之一顯示缺口或稀疏;短的小柱，鼻尖凹陷;大的，突出的或杯狀的耳朵;持久的指尖墊。不常見的發現包括骨骼異常(脊柱畸形伴或不伴矢狀裂和短指畸形)、皮紋異常、輕度至中度智力發育遲緩、出生後生長缺陷、內髒異常、女童過早落體，以及因免疫缺陷引起的感染易感性。

由於我們的患者是在妊娠35周時早產出生的，在本報告中我們引用了實年年齡(CrA)和校正早產年齡(CA)，考慮到35天的差異達到280天的足月妊娠長度。

我們的患者為一名意大利新生兒，父母非近親健康，妊娠35周時因胎膜早破及臀位出現而行擇期剖宮產。除了體重偏輕的母親(BMI 16.5)，其他情況都很正常。1 min和5 min時Apgar評分分別為8和9。她出生時體重2755 g(第89百分位)，體長47 cm(第84百分位)，枕額周長33 cm(第84百分位)。她在出生12小時時因早產和持續性低血糖對腸內喂養無反應而轉到我們的新生兒重症監護病房(UTIN)。體格檢查顯示，她的麵部特征出現輕微畸形，在出生15天左右高度提示有綜合征症狀:眼瞼裂縫長，眉弓，外外側半稀疏，鼻孔前傾，小柱短，鼻尖凹陷，上唇紅唇薄。其他表現為上顎高拱、後頜、短頸、短指、關節運動過度、右手單掌折痕和骶窩。入院時神經係統檢查顯示廣泛性中樞神經張力減退，哭聲微弱，反應性降低，吸吮和吞咽障礙。因此，插入鼻胃管進行喂養。確診嚴重低血糖(29 mg/dL; equivalent to 1.6 mmol/L), and 200 mg/kg intravenous bolus of 10% dextrose, followed by continuous infusion (8 mg/kg/min) was given. Persistent hypoglycemia (< 40 mg/dL) was not responsive to intravenous 10% dextrose infusion up to 20 mg/kg/min and concomitant milk feeding, providing an adequate caloric intake. Plasmatic adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, basal insulin, C peptide, Growth hormone (GH) were normal, urine ketones were absent and free fatty acids were low. Thus, on day 15, a glucagon stimulation test was performed. After basal glycemia (32 mg/dL) was measured (T0), intramuscular Glucagon (0.5 mg IM) was administered causing an increase in glycemic values at T15 (75 mg/dL), and T30 (89 mg/dL), thus, confirming the clinical suspicion of hyperinsulinism. Then, treatment with oral diazoxide was started with 7 mg/kg divided in 3 daily doses, and on day 19, increased to 10 mg/kg/day. After 6 doses glycemic values over the suggested cut-off point (63 mg/dL), were finally achieved [1］．新生兒篩查發現先天性甲狀腺功能減退，第5天確診(TSH 28.7 mIU/L, fT4 0.86 ng/L, fT3 2.39 ng/L)，左旋甲狀腺素10 μg/kg/d治療。甲狀腺US正常。短暫性低鈣血症，甲狀旁腺激素值正常(26.1 ng/L)，對10%葡萄糖酸鈣慢速輸注和隨後持續一周的口服治療有反應。心髒超聲檢查顯示室間隔缺損，住院期間有限製和附件腱索無血流動力學改變(無二尖瓣返流，無左心室流出道梗阻)。眼科檢查及誘發耳聲發射篩檢均正常。第15天的超聲檢查顯示小腦蚓部發育不全伴第四腦室增大小腦延髓池(無花果。1)．由於麵部畸形特征(圖。2)高度提示為歌舞伎綜合征，對先證者及其父母進行全外顯子組序列分析。患者出現了一種新的雜合子受體剪接位點突變c.674-1G > a InKMT2D基因被發現。Sanger測序證實患者疾病相關基因的致病變異。父親攜帶泛酸激酶2雜合突變c.1441C > T (p.Arg481Ter) (PANK2(Hallervorden-Spatz綜合征)，傳染給了女兒。Sanger測序未發現PANK2母親的基因。由於後者是一種隱性疾病，與臨床特征無關，因此不考慮對該患者進行進一步的遺傳學研究。由於COVID-19的封鎖限製，在家中管理孩子的家庭後勤困難，應母親的要求，他們留在我們的臨終關懷院，直到孩子3個月CrA(1個月25天CA)。1個月和24天的腦磁共振證實小腦蚓部發育不良(圖。3.)．在最後一次隨訪評估中，在4.5個月的CrA(3個月和10天的CA)，她用奶瓶喂養配方奶，並以8 mg/kg/天的二氮氧維持適當的血糖值。左旋甲狀腺素治療可有效使血漿TSH和fT4值正常化。然而，她表現出產後生長失敗，體重4270克(−2.78標準差)，OFC 37厘米(−2.33標準差)，長度相對保留為60厘米(38厘米;−0.3 SD)。在進一步減少長度百分位之前，IGF-1和GH的評估已經被安排。她的全身發育有輕微延遲，持續的輕度廣泛性肌張力減退導致俯臥位時無法在胸部區域伸展，社交微笑的實現延遲(3個月後)和缺乏相互發聲。與她的父母和參考兒科醫生一起開始了血糖值、二氮氧化合物劑量和營養方案的家庭監測項目，獲得了適當的血糖控製。她參加了一個神經發育多學科隨訪項目。

腦超聲。一個．乳突囟門軸位:第四腦室增大(黑色箭頭)。b．前囟門矢狀麵:小腦蚓部發育不良伴第四腦室繼發性增大(黑色箭頭)小腦延髓池(白色箭頭)

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畸形的麵部特征暗示著歌舞伎綜合症

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T2加權FSE腦磁共振成像。一個．矢狀麵掃描:第四腦室增大(黑色箭頭)小腦延髓池伴下蚓發育不全(白色箭頭)。b．冠狀掃描:擴大溪cerebelli小腦半球發育不良(黑色箭頭)

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我們的患者表現為典型的KS新生兒表型，包括麵部畸形、先天性中樞型張力不足和進食困難。美國早期發現的小腦蚓部發育不全被描述為KS的偶然發現[14］．HH是新生兒臨床的主要挑戰，僅對二氮氧治療有反應。KS發病率約為1/32000 [15，是由KMT2D(KS1),KDM6A(KS2)致病性變異分別為70%和5% [16，17］．超過600KMT2D最近已經發現了整個基因的突變，包括無意義的、內嵌的、拚接位點的、移碼和錯義變異導致的截斷蛋白[18］．少量ras相關蛋白1A (RAP1A， MIM# 179520)， ras相關蛋白1B (RAP1B,MIM# 179530)和異質核核糖核蛋白K (HNRNPK， MIM# 600712)，最近有報道稱，突變與部分重疊或暗示歌舞伎綜合征的情況有關[19，20.，21］．KMT2D和KDM6A是具有酶活性的大型支架蛋白(組蛋白甲基轉移酶和染色質結合蛋白)，形成了COMPASS複合體(與Set-1相關的蛋白質複合體)類家族的核調節結構的核心，通過靶向修飾組蛋白-3尾殘基增強特定位點的基因表達，促進活性的染色質構象，並與其他受體(轉錄促進增強體)相互作用。其他關鍵的COMPASS複雜基因比KMT2D而且KDM6A如Rubinstein-Taybi型1 (海關與邊境保護局)和第二類(EP300)及2型Kleefstra綜合症(KMT2C)，而其他DNA甲基化缺陷已被描述為高達100%的幾種導致體質神經發育障礙的單源/寡源性疾病，如脆性X綜合征、Sotos綜合征、Tatton-Brown-Rahman綜合征和Kagami-Ogata綜合征[22，23］．此外，是…的同源詞KDM6A被稱為KDM6C（UTY；MIM# 400009)是另一種H3K27去甲基化酶，位於y染色體上[24]並構成了男性個體中KS的可能候選基因[18］．有報道稱，斑馬魚kmt2d和rap1突變體中絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號通路的畸變，以及kmt2d敲除小鼠[20.］．低血糖發生率較低KMT2D相比KDM6A最近報告的變異分別為3.5%和21.8% [25］．在我們的患者中，持續低血糖是新生兒急診的主要原因。任何出現持續低血糖的新生兒都應該進行緊急檢查，以確定原因，評估的關鍵步驟包括確定維持血糖正常所需的靜脈葡萄糖輸注率。葡萄糖輸注速率大於8 mg/kg/min高度提示HH。我們的患者持續低血糖值(< 40 mg/dl;相當於2.2 mmol/L)，盡管高葡萄糖輸注高達20 mg/kg/min，但對二氮氧的快速反應證實了HH。高達6%的KS新生兒存在HH [4］．由於KS患者的HH在醫學上得到了很好的管理，及時認識到高胰島素發作將改善預後，並防止先前存在的輕度至中度智力障礙的惡化[6］．一線藥物治療是二氮氧，它是一種鉀通道激動劑，與β細胞KATP通道的磺酰脲類受體組分結合，導致質膜超極化和胰島素分泌停止[26］．兩組間對二氮氧化效應的反應性無差異KMT2D而且KDM6A變異(25］．口服，每日分3次，劑量循序漸進，最高可達10 - 15mg /kg/天[27］．鑒於早產兒動脈導管擴張和壞死性小腸結腸炎的高風險(如圍產期應激或腸畸形)，我們在早產兒中首選逐漸增加劑量的方法[28，29］．二氮氧化合物治療的標準時間尚未確定，而且往往似乎在生命的頭十年就消失了，因為個人反應取決於幾種條件的相互作用[30.］．小腦蚓部發育不良和結節性異位可能與神經脊發育的功能抑製有關KMT2D最近的報告顯示，功能喪失可能是一種神經病變[31］．此外，KMT2D缺陷通過負麵影響神經幹/祖細胞(NSPC)的維持功能，包括細胞周期、增殖和存活，破壞神經發生，伴隨的是成人NSPC數量的減少和早熟的神經元分化[32］．我們的KS1患者的神經發育特征為OFC漸進性減少和小腦蚓部發育不全伴隨發育遲緩和廣泛性肌張力減退伴運動功能障礙。據報道，32%的KS1患者存在產後小頭畸形[33］．在最近的共識中，發育遲緩和/或智力障礙被認為是診斷標準[13］．100%的小腦蚓部發育不全患者均有廣泛性肌張力減退的症狀[34］．我們的病人有室間隔缺損和附件腱索沒有血流動力學改變是唯一的左心室異常。據報道，與KS2患者相比，KS1患者發生心髒缺陷的頻率更高，約為70%對45%，且左心室受損傷普遍[35］．雖然我們的患者在出生時顯示正常的宮內生長模式，但我們觀察到進行性的產後生長失敗，包括體重和OFC，值< 2 SD。這種增長模式此前在KS已有報道[36］．此外，最近發現KS1生長障礙與“減緩表觀遺傳衰老”特征相關，其次是表觀遺傳調節分子突變的破壞[37］．最近的一項研究發現，在13%的KS1患者中，生長激素缺乏，尺寸縮小超出預期(男性和女性分別為- 2 SD和- 1.8 SD)。有趣的是，在這項研究中記錄了生長激素治療的無反應[33］．童年時期的生長主要取決於GH/IGF-1軸和甲狀腺激素。由於我們的患者早期發現並治療原發性甲狀腺功能減退症，TSH和fT4值恢複正常，在進一步減少長角前監測下丘腦垂體軸的潛在異常[38]，可以考慮IGF-1和GH的評估。由於生長障礙已被廣泛描述，應主要在生命的頭三年確保嚴格的生長量監測，並應采用KS1的生長圖表[33］．應排除聽力喪失、傳導性或主要由複發性中耳炎引起的混合，因為在KS中報告的頻率高達76.9% [39］．不同類型的癌症與KS有關，兒童也是如此[40]，可能是由RAS/MAPK信號的過度激活所驅動，RAS/MAPK信號與1型神經纖維瘤病中描述的良性神經纖維瘤和惡性叢狀神經纖維瘤的發展有關[41，42］．最近，基於表觀遺傳病理機製的知識，如與RAS/MAPK信號的小分子抑製相關的新治療方法被提出[43］．在我們的患者中，已經開始與她的父母和參考兒科醫生進行血糖值、二氮氧化合物劑量和營養方案的家庭監測項目，以獲得適當的血糖控製。她參加了一個神經發育多學科隨訪項目。

新生兒和兒科醫生應該通過臨床遺傳學的專門培訓來提高他們識別臨床畸形特征和暗示遺傳條件的複雜表型的能力。采用所謂的“診斷處理”，在兒童神經和發育評估、腦成像和神經生理學發現方麵的更廣泛的臨床能力，可以實現早期診斷，旨在確保在幾個可能涉及的臨床領域快速納入多學科和個性化的預防和早期幹預隨訪。

本研究中使用的臨床數據可根據合理要求從通訊作者處獲得。

ACTH:

促腎上腺皮質激素

體重指數:

身體質量指數

CA:

校正年齡

指南針複雜:

與Set-1相關的蛋白質複合物

CrA:

實足年齡

“大酒店”:

生長激素

HH:

血糖過低

HNRNPK：

異質核核糖核蛋白K

igf - 1:

胰島素生長因子1

誘導:

ATP-sensitive鉀通道

KDM6A：

賴氨酸(K)特殊demethylase 6

KMT2D：

賴氨酸(K)特異性甲基轉移酶2D

KS:

歌舞伎綜合症

MAPK:

增殖蛋白激酶

NSPC:

神經幹細胞/祖細胞

離岸金融中心:

Occipitofrontal周長

RAP1A：

Ras-related蛋白1

RAP1B：

Ras-related蛋白質1 b

我們:

超聲

不適用。

不適用。

作者和聯係

1. 健康促進、婦幼保健、內科和醫療專科司" G。達勒山德羅大學附屬醫院Giaccone”，巴勒莫大學，臨床廣場，2990127，巴勒莫，意大利

   埃托雷·皮羅，英格麗德·安妮曼迪·謝爾茲，文森佐·安東尼，馬裏奧Giuffrè，格雷戈裏奧·塞拉和喬瓦尼·科塞洛

2. 兒科放射科，A.R.N.A.S. Ospedali Civico Di Cristina Benfratelli, Piazza N. Leotta, 4,90127，巴勒莫，意大利

   瑪麗亞Pia搜集

貢獻

EP主要用於臨床管理和新生兒神經係統評估。進行腦超聲和神經發育隨訪並起草手稿。IAMS主要參與臨床管理，進行心髒病學評估，並起草了VA的手稿，為基因檢測做出了重大貢獻。MG主要參與臨床數據的獲取。MPP主要參與神經放射學評估。GS主要參與了當前文獻的收集和手稿的起草。GC監督臨床和遺傳評估並修改最終手稿。所有作者同意提交的最終稿件，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到埃托雷•Piro．

倫理批準和同意參與

該研究得到了意大利巴勒莫“Paolo Giaccone”大學醫院巴勒莫1倫理委員會的批準，並提供了家長的知情同意。

同意出版

提供家長的知情書麵同意。

相互競爭的利益

不適用。

出版商的注意

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