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Metreleptin治療進行性腦病伴/不伴脂肪營養不良(PELD) 1例進展性肌陣攣性癲癇患兒:1例報告

beplay怎么下载安装體積46文章編號:158（2020）引用這篇文章

摘要

背景

一些與變異相關的遺傳綜合征BSCL2/seipin基因已被鑒定。導致外顯子7跳過的變異與進行性腦病伴/不伴脂肪營養不良(PELD)相關，其特征是在幼時發展為進行性肌陣攣性癲癇、嚴重進行性神經功能障礙和早期死亡，通常在兒童期。由於PELD的遺傳基礎與先天性脂肪營養不良2型相似，我們假設PELD患者可能對批準的其他先天性脂肪營養不良綜合征的治療有反應。

案例展示

我們描述了一個極其罕見的表型包括嚴重進行性肌陣攣性癲癇的5歲男孩，他接受了瘦素(瘦素的一種重組類似物)來控製代謝異常。2歲時皮下無脂肪組織，伴有高甘油三酯血症、高轉氨酶血症和肝脂肪變性。他還有中度精神運動遲緩和全身性強直性癲癇。4歲時，患者出現胰島素抵抗、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、輕度肝脾腫大、輕度肝脂肪變性;他開始了低血脂飲食。嚴重的精神運動延遲和肌陣攣/肌陣攣失張力發作伴缺失明顯。5歲時開始服用0.06 mg/kg/天的甲氧苄青黴素;2個月後，患者血脂改善，胰島素抵抗消退。經過1年的治療，肝髒脂肪變性改善，腹部超聲顯示隻有輕微的肝腫大。癲癇發作頻率降低，但在metreleptin治療期間沒有消除。

結論

Metreleptin可用於控製代謝紊亂，並可更好地控製PELD患兒的癲癇發作。

背景

脂肪營養不良綜合征是一組罕見的、高度異質性的疾病，其特征是脂肪組織普遍或部分缺乏，脂肪細胞分泌的激素瘦素缺乏[1，2，3.，4］．脂肪營養不良可遺傳或獲得性，可分為四種主要亞型:先天性或獲得性全身性脂肪營養不良，家族性或獲得性部分脂肪營養不良[2，3.，5］．已鑒定出多種先天性脂肪營養不良表型，每種表型具有不同的臨床特征[5，6，7］．中與變量相關的條件BSCL2/seipin基因包括伴有/不伴有脂肪營養不良的進行性腦病(PELD)，也稱為Celia’s腦病(MIM#615924)和先天性全麵性脂肪營養不良2型(CGL2) [2，5］．PELD與BSCL2導致外顯子7跳過的變異，其特征是在年輕時發展為進行性肌陣攣性癲癇(PME)和嚴重的進行性神經損傷，這在許多但不是所有的病例中是迅速致命的[8，9，10，11，12，13，14］．

如果沒有有效的治療，由於難治性癲癇和快速神經退行性變，PELD患者預後較差[10，11，13］．初步數據表明，瘦素替代療法結合飲食幹預可能對PELD患者有一定益處[9］．Metreleptin是一種瘦素的重組類似物，已被證明可以改善脂肪營養不良患者的代謝異常，包括兒童CGL2患者，目前是唯一一種專門用於治療廣泛性脂肪營養不良的藥物[2，6，15］．然而，由於許多先天性脂肪營養不良症的性質極其罕見，預後特別差，對於metreleptin在嚴重神經受累的患兒中的應用知之甚少[9］．在這裏，我們報道了甲瘦素治療對PME兒童PELD代謝和神經並發症的影響。

案例展示

2013年，這名男性患者在正常懷孕後，在馬其頓由非血親父母自然分娩足月出生。在出生的第一個月，他表現為廣泛性肌張力減退。12個月時，患者出現每月強直性癲癇發作，丙戊酸能很好地控製癲癇發作。

2歲時，患者移居意大利並接受新的醫療評估。他的身高為>97百分位，體重指數(BMI)為~10百分位，皮下脂肪組織幾乎完全缺失。代謝測試發現高甘油三酯血症，高轉氨酶血症和肝脂肪變性，因此實行低脂飲食。該患者還有中度精神運動延遲;癲癇發作更加頻繁，特征為肌陣/肌陣無張力現象消失。癲癇是pharmacoresistant。腦電圖顯示全身性癲癇異常，而腦磁共振成像正常。分子分析BSCL2基因顯示為c.(1076dupC)/p.(Glu360*)純合型。

4年時，患者出現高膽固醇血症和高甘油三酯血症，經過3個月的低血脂營養治療後，膽固醇和甘油三酯水平有部分改善1)．口服糖耐量試驗(OGTT)在1.75 mg/kg時顯示正常的糖耐量(基線:75 mg/dL, 2小時:82 mg/dL)，盡管穩態模型評估的胰島素抵抗(HOMA-IR)值很高(2.6)。糖化血紅蛋白(HbA1c)為29 mmol/mol。腹部超聲顯示輕度肝脾腫大，與輕度脂肪變性相關的肝髒回聲增強;超聲心動圖顯示左心室輕度肥厚，功能正常。他的神經係統狀況繼續惡化:他能夠走路，但由於癲癇發作經常摔倒，他有嚴重的智力障礙，腦電圖顯示背景活動逐漸減緩，伴肌陣攣、肌陣攣-無張力發作的廣泛性峰波。由於長時間的癲癇發作，他多次需要住院治療。因此，在快速(1個月)上調刺激參數後植入迷走神經刺激器。在該月內，患者癲癇發作頻率持續降低;雖然他每天仍有多達20次癲癇發作，但他再也沒有癲癇狀態發作。 The detailed neurological manifestations of this case have previously been reported [16］．植入4個月後，癲癇再次出現，腦電圖背景活動有短暫性惡化，並開始進行全身檢查。每日癲癇發作(高達60次/天)持續，但患者無癲癇持續狀態發作。

表1 metreleptin 0.06 mg/kg/day治療前後空腹血脂情況
全尺寸表

當他5歲時(開始使用perampanel 10個月後)，他因伴有強直和肌陣混合成分的新發作的長時間癲癇住院。BMI在第10百分位。開始服用皮下注射0.06 mg/kg/天的美瑞瘦素，耐受性良好。經過2個月的治療後，患者的整體血脂水平有所改善(見表1)．OGTT正常(基線:59 mg/dL, 2小時:75 mg/dL)， HOMA-IR下降到0.33。HbA1c穩定在29 mmol/mol;神經係統狀況穩定，無長時間癲癇發作。血清瘦素水平(0.4 ng/mL)為BMI (0.25-3.20 ng/mL)正常至低水平;治療3個月後，瘦素日劑量前後分別為0.4 ng/mL和10.8 ng/mL。

metreleptin治療1年後，HOMA-IR增加到6.02，但由於缺乏供應，患者在前一個月沒有接受治療。腹部超聲顯示輕微的肝腫大和肝髒脂肪變性的改善。患者生長8.13 cm/年，BMI低於第三百分位。

在治療期間，醫院直接提供藥物，以確保堅持治療。在隨訪過程中，包括血液檢查、超聲和臨床評價的結果，均未報告或發現不良反應。在隨後的2年裏，他沒有經曆任何導致住院的長時間癲癇發作。他仍然經曆2-3次癲癇/月，導致突然摔倒，每天(多達30次/天)主要涉及口腔周圍肌肉的肌陣發作。腦電圖未顯示任何治療前神經係統改變的證據。

討論和結論

我們描述了metreleptin 0.06 mg/kg/day對純合子c.1076dupC兒童胰島素敏感性、脂質水平和肝髒脂肪變性的改善BSCL2基因變異導致了PME的全身性脂肪營養不良和嚴重的進行性神經損傷。

在我們患者中觀察到的代謝結果與Brown等人在不同類型脂肪營養不良的兒童患者中所證實的代謝結果相似[15］．在他們的報告中，metreleptin的短期(1年)和長期(平均5年)治療結果在青少年(12-18歲)優於兒童;這一結果可能是受該研究納入的兒童患者數量較少的影響[15］．迄今為止的臨床證據證實了動物模型的研究——瘦素治療的ob/ob小鼠和n-SREBP-1c脂肪營養不良小鼠——顯示瘦素的降糖食物攝入獨立效應，歸因於外周胰島素敏感性的改善[17，18，19，20.］．盡管metreleptin的確切作用機製尚未完全闡明，但metreleptin似乎是通過提高胰島素敏感性而不是增加能量消耗來促進體重減輕的。

如齧齒類動物模型所示，與美曲瘦素相關的患者脂質改善可能是由參與脂肪酸氧化的酶和轉錄因子的表達增加和調節脂肪酸合成的酶和轉錄因子的表達減少介導的[21，22，23］．

我們先前描述了患者的神經係統狀況[16在服用甲氨瘦素之前。治療後，我們從誘發癲癇的角度看到了明顯的好處，癲癇負擔減輕，住院率下降。神經損傷保持穩定。這些結果與Araújo-Vilar及其同事此前報道的一個病例一致，該病例顯示，在患有PELD的兒童中，甲氨瘦素治療結合富含多不飽和脂肪酸的飲食，神經退化明顯減緩[9］．

需要注意的是，由於沒有進行神經元包涵和分子研究的深入組織學證據，我們不能排除這個孩子患有CGL2的變體，而不是PELD的可能性。然而，在之前的一份類似病例的報告中，Opri和同事報告了兩例CGL2的病例，這是由於變異c.974dupGBSCL2［11］．Sanchez-Iglesias和他的同事進一步的研究表明，這與c.985C > T的變異機理相同BSCL2導致PELD [13］．此外，這種PELD變體導致的脂肪和神經表型與Opri及其同事的原始報告中描述的相同，這導致Sanchez-Iglesias等人得出結論，Opri等人報道的患者實際上患有PELD，而不是CGL2 [13］．

這個案例報告提供了某些證據BSCL2變異與罕見的PELD有關，它的特征是PME和進行性神經退行性變，並且應該使用甲羥色胺來控製患有這種綜合征的兒童的代謝紊亂。Metreleptin對這些兒童可能有雙重好處，如我們的患者所觀察到的，可以有效治療代謝異常，並允許更好的癲癇控製，即使我們的患者進行了相對短期的隨訪。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

縮寫

體重指數:

身體質量指數

#:

先天性脂肪代謝障礙

腦電圖:

腦電圖

糖化血紅蛋白:

糖化血紅蛋白

HOMA-IR:

胰島素抵抗的穩態模型評估

OGTT:

口服糖耐量試驗

中外職業:

進行性肌陣攣性癲癇

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下載參考

確認

我們感謝Joanne Dalton，她代表施普林格醫療保健通信公司撰寫了第一稿。這項醫療寫作援助是由Aegerion資助的。

資金

為醫療寫作援助提供了資金(見致謝)。

作者信息

作者和聯係

  1. 意大利羅馬，Bambino Gesù兒童醫院內分泌科

    斯蒂凡妮·蒂德利和馬爾科·卡帕

  2. 罕見和複雜癲癇，神經科學科，Bambino Gesù兒童醫院，羅馬，意大利

    盧卡·迪帕爾馬

  3. 比薩大學醫院化學和內分泌實驗室，比薩，意大利

    Caterina Pelosini

作者
  1. 普Pedicelli
    看來作者出版物

    您也可以在中搜索這個作者PubMed穀歌學者

  2. 盧卡·迪帕爾馬
    看來作者出版物

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  3. Caterina Pelosini
    看來作者出版物

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  4. 馬可披肩
    看來作者出版物

    您也可以在中搜索這個作者PubMed穀歌學者

貢獻

SP和MC對患者進行內分泌/代謝方麵的隨訪;采集樣品進行代謝分析;協同構思稿件，審定所有草稿及定稿。LDP對患者進行神經方麵的隨訪，包括迷走神經刺激隨訪;協同構思稿件，審定所有草稿及定稿。CP做了瘦素測量;審核並批準所有草稿和最終稿。

相應的作者

對應到普Pedicelli．

道德聲明

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

病人的父親簽署了一份書麵知情同意書，同意將病例公布。

相互競爭的利益

SP, MC和自民黨宣稱他們沒有競爭利益。CP有以下利益衝突要報告艾格裏昂製藥公司的顧問。

額外的信息

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蒂特裏利，德帕爾馬，L，佩洛西尼，C。et al。Metreleptin治療進行性腦病伴/不伴脂肪營養不良(PELD) 1例進展性肌陣攣性癲癇患兒:1例報告。斜體字J Pediatr46歲,158(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-00916-2

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  • 病例報告
  • 先天性全身性脂肪營養不良2型
  • Metreleptin
  • 神經係統損傷
  • 進行性肌陣攣性癲癇

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ISSN: 1824 - 7288

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