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生長障礙兒童SHOX缺乏症:已知和新的auxological和放射學指標的評估

beplay怎么下载安装體積46，文章號:163（2020）引用本文

摘要

背景

SHOX缺乏症(SHOX- d)的表型特征是高度可變的，可以是非常溫和的，特別是在幼兒中。這項回顧性研究的目的是評估可預測兒童SHOX-D的生長學和放射學指標。

方法

在296名沒有替代診斷的生長障礙或骨骼比例失調的受試者中進行了SHOX基因分子分析。評估了手部、手腕和前臂的Auxological變量和x線片。

結果

52例受試者中發現SHOX突變(88%為遺傳，12%為新生)。SHOX-D最具預言性的生理指標是坐高/高比增加和臂展/高比降低。x線時橈骨遠端幹骺端凸度也被發現是SHOX-D的預測因素，但文獻尚未報道。在幼兒中，根據骨年齡的數據分層也強調尺骨傾斜、橈骨遠端尺側邊界透明和橈骨腫大是與SHOX-D最相關的影像學征象。

結論

在本研究中，對SHOX-D患兒的生長學和放射學指標進行了分析，以確定額外的早期放射學征象，並強調了家庭生長學評估的重要性。

背景

位於X和Y染色體偽常染色體區(PAR1)的矮個子同源盒子(SHOX)基因缺陷是單基因矮個子最常見的原因[1，2］．SHOX參與產前和產後骨骼發育，因為它調節骨骺生長板中軟骨細胞的分化和凋亡[1，3.］．SHOX缺陷(SHOX- d)導致身材矮小，表型高度可變，範圍從蘭格綜合征(由兩個缺陷或缺失的SHOX等位基因引起)中所見的極端侏儒症，伴有中毛囊和肢體畸形，到伴有中毛囊的不相稱身材矮小，稱為Léri-Weill軟骨發育不良症(由單個SHOX等位基因缺陷或缺失引起)，到沒有其他明顯臨床症狀的明顯特發性身材矮小(ISS) [4］．在生長障礙兒童中，表型表達通常較溫和，很難確定何時進行SHOX分子分析。選擇應根據特定的人體測量數據、家族史、畸形或手/手腕和前臂x光片中特殊的放射學體征來決定。Rappold等人提出了一個基於八個臨床標準的評分係統[4]， Binder提出了一種基於臨床和放射學標準的診斷算法[5］．報道最多的x線異常是橈骨遠端骨骺三角化、遠端腕排錐體化、橈骨遠端尺側邊界透明和橈骨彎曲[5，6，7，8]。然而，在學齡前診斷SHOX-D尤其具有挑戰性，因為此時骨骼中粒比例失調和Madelung畸形可能仍然不存在[5］．文獻資料表明，重組人生長激素(rhGH)治療可改善生長模式[9]在SHOX-D中，特別是在兒童早期開始時[10];因此，早期明確診斷以開始早期rhGH治療變得至關重要。這項回顧性研究的目的是評估不同的生理性和放射學指標與SHOX單倍功能不全之間的關係。

患者與方法

病人

2011年1月至2018年1月，296名兒童(180名男性和116名女性，年齡3至18歲)在都靈Regina Margherita兒童醫院Auxological中心登記。至少包含以下參數之一的患者:身材矮小(身高< 3歲和性別相關百分位)，坐姿身高/身高比(SH/H) > 2 SDS，預測成年身高低於2個SDS父母身高中位數、身高速度< 25歲和性別相關百分位1年以上。排除標準為慢性疾病、其他已經確定的遺傳或激素疾病、影響生長的藥物治療、營養不良和社會心理障礙。

臨床評估

根據卡梅隆方法，用校正過的高度計測量高度至最接近0.1厘米[11］．使用校準的平衡秤將體重評估到最接近0.1 kg。測定SH、SH/H(用SDS表示)、體重指數(BMI)、臂展、臂長/高比和青春期分期。用校正過的身高計測量親本身高，用Tanner公式計算親本中間身高[12］．根據以下參考文獻對人體測量進行分析:Tanner等人的身高、體重和身高速度[13，14]， Fredriks et al. for SH:H [15];Cacciari等人的BMI [16];新生兒體重和體長INeS圖表[17］．

放射學評價

一位放射科專家和兩位訓練有素的臨床醫生檢查了230張x光片(115張手、手腕和前臂x光片，109張手和手腕x光片，6張前臂x光片)，重點關注SHOX-D的以下放射學指標[5，6，7，8，18，19(圖。1):骨齡為> 10.5歲的女性和骨齡為> 11.5歲的男性橈骨遠端骨骺的三角化指數(最大外側長度/中心長度之比)、腕角(以評估腕排的錐體化)、橈骨遠端尺側邊界的通透性、尺側傾斜(以>值為33°的病例的百分比報道[19])，遠端橈尺骨骨骺差，短的第4掌骨，短的第5掌骨。還評估了橈骨彎曲、橈骨骨幹增大的存在以及這兩種症狀的關聯，以及橈骨遠端幹骺端形狀(以凸形病例的百分比報道)。采用TW2-RUS定量法評定骨齡[20.］．

圖1
圖1

SHOX缺乏症的影像學特征。I:橈骨遠端骨骺三角化，II:橈骨遠端尺側邊界通透，III:橈骨骨幹增大加橈骨彎曲，IV:第4、5掌骨短，V:腕排錐體化，VI:橈骨遠端幹骺凸

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分子分析

提取外周血淋巴細胞基因組DNA。根據製造商的建議，使用商業試劑盒SALSA PO18-F1 SHOX (MCR Holland, Amsterdam, Netherlands)對缺失和重複進行MLPA (Multiplex ligated -dependent Probe Amplification)分析。對SHOX基因中的每個外顯子和PAR1中的一些調控基因序列使用特定的探針。應用應用生物係統DNA分析儀對SHOX基因外顯子2、3、4、5、6、6a和側邊區域的點突變、微插入、微缺失進行直接測序。根據ACMG指南，我們隻納入了致病或可能致病的變異[21］．

統計分析

采用t檢驗評價組間差異。對於分類變量和二分變量的分析，X2應用測試。我們報告定性變量為百分比，定量變量為平均值±標準差。對於所有的測試，p< 0.05為有統計學意義。用於統計闡述的軟件是STATA，第8版。

結果

296名篩查參與者中有52人(17.6%)發現了雜合SHOX突變。在ISS受試者組中，SHOX-D的患病率為19.7% (ISS和SH/H正常兒童為6.7%，ISS和SH/H > 2 SDS組為28.3%)，Léri-Weill (LW)表型患者為60%;88%的變異遺傳自一方親本，22%是新生變異。

表中總結了有無SHOX-D患者組(SHOX-D+和SHOX-D-)的主要臨床特征1．SHOX-D+具有較高的SH/H，較低的臂展/高比和較高的骨齡。

表1全人群的臨床和生理特征
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放射學檢查結果見表2和無花果。1．SHOX-D+和SHOX-D-受試者在三角化指數(TI)、橈骨遠端尺側邊界清晰度、尺側傾斜、第4掌骨短、橈骨遠端幹骺端凸度、橈骨骨幹擴大和骨幹擴大+橈骨彎曲的聯合判據方麵存在顯著差異。性別分層分析顯示，所有這些跡象僅在女性中保持顯著差異。對骨年齡數據進行分層(表3.)，在年輕組SHOX-D+和SHOX-D-受試者中，透明度、尺側傾斜、橈骨骨幹擴大、橈骨遠端幹骺端凸度和骨幹擴大+橈骨彎曲的聯合判據有顯著性差異，而在老年組中，TI、尺側傾斜和橈骨遠端幹骺端凸度有顯著性差異。

表2全人群放射學征象
全尺寸表
表3按骨齡分層的影像學征象
全尺寸表

在具有SHOX-D的親本中，女性的最終身高為−1.9 SDS(範圍為−3.83/+ 0.25 SDS)，男性為−1.2 SDS(範圍為−3.66/ + 0.58 SDS)，女性和男性的骨骼比例分別為91%和75%。

討論

由於SHOX-D的影響是高度可變的，甚至可以是溫和的，特別是在兒童早期，我們決定在這項研究中包括不同類型的生長障礙的受試者。在我們係列的LW表型患者中，60%的SHOX-D患病率與文獻數據(50-90%)一致[5]，盡管考慮到SHOX-D臨床表型的連續性，LWD和非LWD之間的區別有些武斷[4］．在明顯存在ISS的受試者組中，骨骼比例失調的受試者中SHOX- d的患病率高於沒有骨骼比例失調的受試者(28.3% vs 6.7%)，證實了先前報道的ISS中1-22%的SHOX突變的研究[1]，以不成比例的ISS患病率最高[22］．最後，值得注意的是，在分析SHOX基因突變的係列中，57.7%被發現突變的受試者在診斷時身高大於第三百分位。

在我們的研究中，SHOX-D受試者具有預期的骨骼比例失調，具有較高的SH/H和較低的臂展/高比。此外，88%的SHOX突變遺傳自父母，父母在更高比例的病例中存在比例失調。因此，父母的生理評估是至關重要的，因為它可以發現家族不成比例的矮小身材和孩子可能沒有的其他SHOX-D症狀。

專家對手、手腕和前臂進行放射學分析，強調橈骨遠端幹骺端隆起是與SHOX-D相關的新征象，患病率為62%。在SHOX-D+組中，幹骺端更常凸出，生長板彎曲度增加，中間半段更為明顯。因此，在生長板融合前進一步尋找這種簡單的體征可能是有用的，因為它可能與SHOX-D中其他生長板異常有關[3.，23，24］．

在突變序列中，橈骨遠端尺側邊界的典型透明度改變被證實為SHOX-D的早期征象[25]，隨著骨齡的增長，這一方法的意義也隨之減弱。SHOX-D的其他早期指標為尺側傾斜和橈骨骨幹增大，通常與橈骨彎曲有關，而在骨年齡較高的受試者組中，橈骨遠端骨骺三角化和尺側傾斜已得到證實。Soucek等人曾在SHOX-D患者中通過定量外周CT檢測到橈骨軸增大[26]，但通常不考慮前臂x線片的評估。腕骨角是腕骨遠端排金字塔化的一個指標，在骨齡為> 7歲和> 8.6歲的女性和男性中都可以測量，SHOX-D +和SHOX-D -之間沒有顯著差異，女性的數值較低。金字塔化在隨鑽測井受試者中通常很明顯[6]，其中報告的角度值要低得多[18]，但在較溫和的SHOX-D形式中應該不存在。

性別分層顯示，放射學標記僅在女性中顯著，女性通常受影響更嚴重，隨著青春期身高和骨骼缺陷進一步惡化[27，28］．在兩性中，基因的單倍缺陷可以被父母的高身高所掩蓋[28]而四肢中間畸形和馬德隆畸形的主要特征隻能在生命的第二個十年中表現出來[5]此外，由於青春期衝刺的減少，身高也會下降[28，29］．

基於臨床和放射學標準，在我們的大量生長受損受試者中，SHOX-D的高患病率突出了懷疑SHOX-D的重要性，即使是輕度表型的形式。早期診斷SHOX-D可以早期開始rhGH治療，並改善最終身高。Rappold評分係統的已知極限[4]，即對截斷值為4的陽性預測值較低，對截斷值為7的敏感性較低，在我們的係列研究中也證實了這一點。在我們的係列研究中，61.5%的SHOX-D受試者> 4評分，30.8%的SHOX-D受試者> 7評分。至於放射學體征，在常規臨床實踐中，骨年齡評估通常需要手/手腕x線，因為它是生長障礙診斷途徑的一部分;不僅放射科醫生應該閱讀它，臨床醫生也應該閱讀它，以評估SHOX-D特定症狀的存在。前臂x射線評估懷疑器的加入為疑似SHOX-D提供了額外的支持。

這項研究強化了這樣一種觀念，即不僅對患者，而且對其父母的準確auxological評估，以及放射學分析，都專注於檢測SHOX-D的獨特跡象，是SHOX-D的強大篩查工具。

結論

由於SHOX- d可以表現為輕度症狀，因此更廣泛的臨床和放射學標準的可用性可以幫助臨床醫生選擇受試者進行SHOX突變篩查。對生長障礙兒童的生長學評估往往不完整，而骨骼比例失調和x線征象的調查至關重要，父母的生長學評估也是如此。在本研究中，提出了一個新的影像學征象，即橈骨遠端幹骺端凸度，作為SHOX-D的額外早期影像學指標;我們的分析還強調了橈骨遠端尺緣透明、尺側傾斜和橈骨骨幹增大是年幼兒童，尤其是女性患SHOX-D的最易預測的跡象。最後，一個基於臨床-放射學標準的流程圖。2)的建議，以方便臨床醫生識別需要進行基因分析以懷疑SHOX-D的患者。

圖2
圖2

綜合文獻資料獲得的生長障礙兒童SHOX突變篩查診斷算法[5以及我們的研究結果。注意:沒有所報道的體征並不排除診斷為SHOX缺乏症，特別是在非常年幼的兒童中

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數據和材料的可用性

所有數據均來自Auxological中心的訪問報告和都靈Regina Margherita兒童醫院放射科的x光檢查。本研究過程中產生的所有數據都包含在本文中。

縮寫

減震器:

身材矮同源框

SHOX-D:

減震器不足

LWD:

Leri-Weill dyschondrosteosis

空間站:

獨特的矮小身材

TI:

三角化指數

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    中科院文章穀歌學者

下載參考

致謝

不適用。

資金

這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

作者信息

作者及隸屬關係

  1. 意大利都靈Regina Margherita兒童醫院兒科內分泌科

    Silvia Vannelli, Raffaele Buganza, Francesca Verna, Giulia Vinci, Daniele Tessaris和Luisa de Sanctis

  2. 都靈大學公共衛生和兒科科學係，意大利都靈

    Silvia Vannelli, Raffaele Buganza, Francesca Verna, Giulia Vinci, Daniele Tessaris, Alberto Borraccino和Luisa de Sanctis

  3. 人類遺傳學實驗室，加利拉醫院，熱那亞，意大利

    瑪麗亞Baffico

  4. 都靈大學兒科學研究生院，意大利都靈

    拉斐爾Buganza

  5. 意大利都靈Regina Margherita兒童醫院兒科放射學

    詹保羅·迪·羅莎

作者
  1. 西爾維亞Vannelli
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  2. 瑪麗亞Baffico
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  3. 拉斐爾Buganza
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  4. 弗蘭西斯卡弗娜
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  5. 會達芬奇
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  6. Daniele Tessaris
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  7. 詹保羅·迪·羅莎
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  8. 阿爾貝托Borraccino
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  9. 路易莎·德·桑蒂斯
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貢獻

芬奇收集了所有的數據。Buganza R, Verna F, Tessaris D.撰寫論文並進行參考文獻檢索。Vannelli S.和Vinci G.對患者進行臨床評估。Di Rosa G, Vannelli S.和Vinci G.檢查了x射線剖麵。Borracino A.進行了統計分析。Vannelli S.和de Sanctis L.構思了這篇文章，審閱了參考文獻和手稿。作者們閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到西爾維亞Vannelli．

道德聲明

倫理批準並同意參與

鑒於對彙總數據的回顧性研究，倫理許可和知情同意被認為不需要收集;所有的手術都是常規護理的一部分。本研究中的調查是根據機構和/或國家研究委員會的道德標準和1964年赫爾辛基宣言及其後續修正案進行的。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明沒有利益競爭。

額外的信息

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凡內利，S.，巴比科，M.，布甘紮，R.。et al。生長障礙兒童SHOX缺乏症:已知和新的auxological和放射學指標的評估。兒科J醫院46歲,163(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-00927-z

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關鍵字

  • 減震器
  • 增長的障礙
  • 橈骨遠端幹骺端凸

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ISSN: 1824 - 7288

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