摘要
抗甲狀腺激素綜合征(RTH)是一種常染色體顯性或隱性遺傳疾病,由甲狀腺激素受體β (THR-β)基因或甲狀腺激素受體α (THR-α)基因突變引起。由THR-β基因突變引起的RTH(以下簡稱RTH-β)的特征是靶組織對甲狀腺激素的反應降低,血清遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和/或遊離甲狀腺素(FT4)水平升高,促甲狀腺激素(TSH,正常或升高)分泌不當。RTH-β的臨床表現有甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退或單純甲狀腺腫等,臨床上常被誤診。為提高對RTH-β的認識,降低誤診率,本文就RTH-β進行綜述。
簡介
抗甲狀腺激素綜合征(RTH)是一種常染色體顯性或隱性遺傳疾病,由甲狀腺激素受體β (THR-β)基因或甲狀腺激素受體α (THR-α)基因突變引起。由THR-β基因突變引起的RTH(以下簡稱RTH-β)的特征是靶組織對甲狀腺激素的反應降低,血清遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和/或遊離甲狀腺素(FT4)水平升高,促甲狀腺激素(TSH,正常或升高)分泌不當。RTH-β的臨床表現有甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退或單純甲狀腺腫等,臨床上常被誤診。為提高對RTH-β的認識,降低誤診率,本文就RTH-β進行綜述。
甲狀腺激素(TH)通過核甲狀腺激素受體(TRs)起作用,幾種甲狀腺激素亞型(如TR-α1, TR-α2, TR-β1, TR-β2)由不同的基因編碼,用力推,α而且用力推-β,並顯示不同的組織分布。對TH綜合征(RTH)的耐藥最早由Refetoff等人報道。[1是一種常染色體顯性遺傳或隱性遺傳疾病,由其中一種的突變引起TR -α或TR -β[2].RTH的主要特征是對TH不敏感,血清遊離甲狀腺素(FT4)和遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平升高,伴有正常或輕微升高的血清促甲狀腺激素(TSH)水平。目前,RTH被定義為對TH的敏感性受損[3.,4,5].鑒於與不同基因突變相關的不同表型,我們建議使用術語“RTH-α”和“RTH-β”來表示在RTH病例中負責的基因突變。這將有助於澄清對RTH臨床表型的討論,並允許命名與新的基因缺陷相關的RTH表型[4].
RTH-α的臨床表型的嚴重程度似乎取決於突變的位置和類型用力推,α.RTH-α最常見的表現包括貧血、便秘和生長發育遲緩。此外,血清遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平可高-正常-高,遊離甲狀腺素(FT4)和反向T3 (rT3)水平可正常-低,血清促甲狀腺激素(TSH)水平正常或輕度升高。RTH-α病例,特別是輕度突變或早期診斷的RTH-α病例,對LT4治療可能反應良好[6].2012年發表的研究表明,突變體TR-α1與TH異常水平和正常水平的促甲狀腺激素、生長遲緩和輕度運動和認知發育遲緩有關[7,8].RTH-α是一種罕見的疾病,可以簡單地描述如上。
RTH-β是一種顯性或隱性疾病,發生在家族性和散發病例中,發病率約為1:4 000 - 1:5萬,約85%的RTH-β病例有a用力推-β基因突變(3.,9,10].在此,我們回顧了最近的文獻,提供最新的發病機製,臨床表現和治療的RTH β。
分類
RTH-β一般分為三大類:一般RTH-β、垂體RTH-β和外周RTH-β [11].一般RTH-β患者通常甲狀腺功能和骨骼發育正常,但可能有較低的智商。這些患者的正常甲狀腺功能是通過增加TH生產來補償的。垂體RTH-β患者通常有甲亢症狀,TSH分泌不適當,T4、T3升高。外周RTH-β患者通常有甲狀腺功能減退的症狀,除了TSH水平正常,外周組織對TH較垂體不敏感。
發病機理
RTH主要是由TR中的缺陷引起的,它是由用力推,α而且用力推-β分別是17號染色體和3號染色體的基因。TR-α和TR-β蛋白的分子結構和序列非常相似,有TR-α1、-α2、-β 1和-β2四個同分異構體,除TR-α2外,其餘均能與TH結合。這些受體異構體有明顯的分布。TR-α1分布廣泛,尤其在心髒和肌肉組織中,TR-α2分布廣泛,但不能與激素結合。TR-β1主要分布於大腦、肝髒和腎髒,而TR-β2主要表達於下丘腦和垂體[12,13].
大多數RTH-β病例是由TR-β異構體的點突變引起的,但確切的分子機製尚不清楚。RTH-β最常見的形式是由一個TR-β基因臂的小缺陷引起的,而RTH-β基因臂的缺失並不會導致RTH-β的出現。這些結果表明,RTH-β不是單純由於功能TRs的減少,可能是突變型TR-β與野生型TR-β相互作用的結果。
TR-β的大多數突變位於兩個“熱點”,被一個由80個氨基酸組成的高度保守區域(codons349 ~ 429)所隔開。最近發現了一個新的突變點,熱點範圍擴大到密碼子309 ~ 353和密碼子374 ~ 461。此外,第三個突變集群已被證實,密碼子的範圍為234到282 [14].用力推-β位於17號染色體上,由10個外顯子組成。據報道,已有超過100個突變;除了一個家族外,所有的突變都位於外顯子7-10 [15,16].
迄今為止,約有140個TR-β突變與RTH-β有關[17].Kurozumi等人報道了一例TR-β P453A突變的RTH-β病例,患者表現出持續性心動過速,但無RTH-β家族史[17].患者的症狀在β受體阻滯劑治療後得到緩解,作者注意到RTH-β的治療與Graves病或垂體TSH腫瘤的治療不同。即使患者沒有已知的RTH-β家族史,如果觀察到TSH分泌不適當,必須排除TSH腫瘤,也應首先考慮進行基因檢測[17].
雖然在大多數情況下,RTH-β是常染色體顯性遺傳病,但它也可以是常染色體隱性遺傳病[18].武田等人[19]報道了一個具有常染色體隱性遺傳模式的近親家族中廣泛性RTH-β的分子基礎。
臨床表現
RTH-β的臨床表現和疾病的嚴重程度差異很大。約65-95%的RTH-β患者有甲狀腺腫大,其他症狀包括竇性心動過速、心理異常、身材矮小、發育遲緩、生長遲緩、脫發和耳鼻喉反複感染[20.].阿格拉瓦爾等人。[18]報告了家族性RTH-β的病例,其中先證者和他的母親都有伴有A317T突變的甲亢症狀,如心悸和出汗,診斷為垂體RTH,提示使用受體阻滯劑治療。不同的突變已被證明會導致不同的臨床表現。
一般的RTH-β常無明顯臨床表現。但也可出現嚴重的臨床症狀,在一些一般性的RTH-β病例中,部分患者的臨床症狀較輕或中度。輕度至中度甲狀腺功能減退可出現在垂體RTH-β,通常無脛前黏液水腫和突起。外周RTH-β較少,主要表現為甲狀腺功能減退的體征和症狀。RTH-β的臨床表現通常包括甲狀腺腫大伴甲狀腺功能正常或甲狀腺功能減退,TSH水平正常或升高[18].
檢查
如果甲狀腺功能檢查顯示FT3和FT4水平升高,TSH和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平正常或升高,則應懷疑是RTH-β。促甲狀腺素釋放激素刺激試驗表明TSH對促甲狀腺素釋放激素刺激有良好的反應性。基因檢測適合於識別基因突變用力推-β。其他檢查,如影像學檢查,可顯示垂體RTH-β區無病變。
診斷與鑒別診斷
RTH-β的診斷應根據遺傳家族史、發病年齡、甲狀腺腫等臨床表現,結合甲狀腺功能亢進、TSH正常或升高、TR-β基因檢測來確定。應完成相關評估以排除其他引起TSH升高的疾病,如垂體腺瘤、原發性甲狀腺功能減退、TSH受體突變引起的TSH受體綜合征耐藥、藥物誘導的TSH升高、異位TSH綜合征等[21].
疑似RTH-β患者應停用抗甲狀腺藥物1個月,停用左旋甲狀腺素(L-T4)約6周。垂體TSH腫瘤病例也表現為TH升高而TSH未抑製,需進行相關檢查進行鑒別診斷,如垂體磁共振成像(MRI)和促甲狀腺激素釋放激素刺激實驗[22].基因診斷是目前RTH-β的金標準。雖然病人及其親屬均須接受基因檢查,但約15%的RTH病人並無基因異常。[23].對於疑似RTH-β的病例,也建議采用左旋三碘甲狀腺原氨酸(L-T3)抑製試驗進行分類和治療,但該技術在中國尚未廣泛發展。此外,L-T3價格昂貴,對心功能有不良影響[24].
治療
大多數沒有臨床症狀的RTH-β患者不需要治療,因為TH產量的增加可以補償組織的阻力。對於在休息時明顯心動過速的患者,可考慮使用選擇性β -受體阻滯劑。由於阿替洛爾不能抑製T4向T3的轉化,是RTH-β合並心動過速的最佳選擇。三碘甲狀腺酸(triiodothyroaceacid, TRIAC)或右甲狀腺素(DT4)也可用於治療甲狀腺中毒。甲狀腺功能減退患者可以用L-T4治療,但所需劑量往往很高。不建議降低升高的TH水平,因為這樣的治療可能導致低代謝的體征和症狀,特別是對產後第一個月的新生兒來說,TH在神經係統發育中是必不可少的[14].此外,抗甲狀腺藥物引起的TSH水平升高可能導致甲狀腺腫和垂體增生[14].Maruo等人。[16]報道了一例RTH-β的病例,患者在接受L-T4治療時出現了智力遲緩、多動、失眠和低靜息能量消耗的體征和症狀,調整到高劑量L-T3後,這些體征和症狀得到緩解,包括靜息能量消耗增加,但沒有發生甲狀腺毒症。因此,Maruo等人認為L-T3可以作為嚴重RTH-β的有效治療手段。
賴等人[25]報道了一例A234T突變的家族性RTH-β,並討論了有效的治療策略。抗甲狀腺藥物可有效緩解RTH-β甲狀腺中毒,但可能增加甲狀腺細胞增殖的風險。多巴胺激動劑溴隱亭可抑製TSH的不適當分泌,但溴隱亭與D-T4的安全性仍存在爭議。可控矽是目前最有希望降低TH和TSH水平的藥物。此外,L-T3或L-T4可用於彌漫性甲狀腺腫或甲狀腺功能減退患者。總之,RTH的治療仍然具有挑戰性,應根據患者的臨床表現製定個體化治療方案。
報道相關的條件
RTH-β伴異位甲狀腺
Guoetal [26]報道了一例罕見的RTH-β伴異位甲狀腺的病例,該病例中一名10歲女孩被診斷為先天性甲狀腺功能減退,使用L-T4治療。隨訪10年,患者TSH未被抑製,FT3和FT4水平升高,無甲狀腺功能減退和甲亢症狀。在這裏,身體發育和認知都是正常的。MRI檢查未見垂體瘤,超聲檢查舌部發現大甲狀腺。奧曲肽抑製試驗顯示TSH降低41.98%,THR-β、THR-α、TSHR、鳥嘌呤核苷酸結合α亞基未發現基因突變。Guo等人認為,對於有甲狀腺功能減退症狀的RTH-β患者,可考慮使用左旋甲狀腺素。在這種情況下,TSH異常升高可能導致舌頭的甲狀腺增生,治療是必要的。多巴胺激動劑溴隱亭可抑製TSH的不適當分泌,可與3,5,3 ' -三碘甲狀腺乙酸合用。
7.2 RTH-β伴心肌病和糖尿病
Wakasaki等人[27]報道了一例患有RTH-β並伴有心肌病、糖尿病和TSH升高的60歲男性病例,基因檢測發現了TR-β的A268D錯義突變。作者建議RTH患者應進行心功能和糖代謝的評估。
RTH-β伴垂體TSH瘤
鄧等人。[28]報道了一例12歲女孩被診斷為垂體TSH腫瘤和RTH-β。切除蝶竇垂體腺瘤,組織學檢查顯示tsh產生β細胞、人絨毛膜促性腺激素產生α細胞、生長激素產生細胞、催乳素產生細胞和血清促腎上腺皮質激素釋放細胞陽性。TR-β突變基因檢測顯示P453T突變。因此,她被診斷為RTH-β伴垂體TSH瘤。術後甲狀腺功能明顯改善,月經初潮伴身高增加。
RTH-β伴graves病
對於診斷為RTH-β合並Graves病的患者,抗甲狀腺藥物可維持病情穩定,放射性碘和手術治療可能導致垂體增生,不建議使用。孫等人[29和佐藤等人。[30.]報道了服用甲巰咪唑後病情穩定的RTH-β合並Graves病的病例。Sivakumar等人[31]報道了一例伴有甲狀腺功能亢進的RTH-β患者,在碘131放射治療後出現甲狀腺功能減退。患者需要大劑量的左旋甲狀腺素來維持穩定的甲狀腺功能。
RTH-β伴甲狀腺乳頭狀癌
Karakose等人[32]報道了2例RTH-β合並甲狀腺乳頭狀癌,經手術治療和替代治療後病情穩定。在這兩種情況下,L-T4的需要量都很高,很難將TSH抑製到目標範圍內。部分患者可能出現甲狀腺功能亢進症狀,可考慮T3或TRIAC。對於RTH-β和甲狀腺癌患者的適當幹預措施,目前尚無共識。
青山等人。[33]報道了一例甲狀腺乳頭狀癌,術後TSH水平無法被抑製,因此懷疑是RTH-β。基因檢測顯示TR-β中p453s突變,診斷為RTH-β和甲狀腺乳頭狀癌。當L-T4劑量逐漸增加到350 μg/d時,TSH水平降低,患者無甲狀腺功能亢進。未見甲狀腺癌複發。由於高達95%的RTH-β患者會出現彌漫性甲狀腺腫,TSH升高對甲狀腺的長期刺激可能與甲狀腺癌或甲狀腺結節的形成和生長有關,但需要進一步的研究來證實這種可能性。
數據和材料的可用性
不適用。
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孫鴻輝,曹麗娟,鄭榮。et al。甲狀腺激素β綜合征耐藥性的最新進展。斜體字J Pediatr46歲,168(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-00929-x
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