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在意大利因2019冠狀病毒病(COVID-19)大流行而封鎖期間和之後，女性早熟和青春期加速的發生率增加

beplay怎么下载安装體積46文章編號:165（2020）引用這篇文章

摘要

背景

女孩進入青春期的時間越來越早。雖然積極的家族史被認為是青春期早期或早熟的易感因素，但環境因素的作用尚未完全被理解。

研究目的

回顧性評估意大利新冠肺炎疫情封鎖期間和封鎖後新診斷的中樞性性早熟(CPP)的發病率和既往診斷的患者青春期進展率，並與前5年的相應數據進行比較。確定這些患者在禁閉期間身體質量指數(BMI)和電子設備的使用是否增加。

患者和方法

該研究包括49名CPP女性患者。我們將患者分為兩組:第一組是新診斷的CPP患者，第二組是先前診斷為進展緩慢的CPP患者，其青春期進展在鎖定期間或鎖定後加速。我們收集了植物發育學、臨床、內分泌學和放射學數據，並與兩個相應對照組的數據進行比較(2015年3月至2019年7月，本單位隨訪的患者)。患者家屬填寫了一份問卷，以評估封鎖前和封鎖期間使用電子設備的差異。

結果

新診斷的CPP患者37例(組1)和12例(組2)，有以前診斷但未經治療的緩慢進展的CPP患者表現為青春期進展的加速(組2)。新診斷的CPP數量顯著高於前5年同期的平均值(p< 0.0005)。組1和對照組1患者出現B2和CPP診斷的時間無顯著差異，盡管組1患者在B2時的實際年齡明顯更早，診斷時的Tanner階段更晚(p< 0.005)，基礎LH和E2水平升高，LHRH試驗後LH峰值升高(p< 0.05)和子宮長度增加(p< 0.005)和卵巢容積(p< 0.0005)。在統計學上，與對照組相比，以前診斷為CPP的患者的青春期發育加速的數量也更高(p< 0.0005)。本組患者的基礎LH (p< 0.05)和E2水平(p< 0.0005)升高更為明顯，LHRH試驗後LH峰值(p< 0.05)。根據Tanner量表(p< 0.0005)，子宮長度(p< 0.005)、卵巢容積(p< 0.0005)。在組1和組2中，BMI均顯著增加(p< 0.05)，患者家屬報告電子設備使用增加(p< 0.0005)。

結論

我們的數據顯示，與前幾年相比，在鎖定期間和鎖定後，新診斷的CPP發病率增加，且有過診斷的患者青春期進展速度更快。我們假設觸發環境因素，如身體質量指數和電子設備的使用，在封鎖期間被加強，強調它們在觸發/影響青春期及其進展中的可能作用。然而，需要更多的研究來確定涉及哪些因素以及它們是如何相互作用的。

簡介

青春期是一個複雜的神經內分泌係統的結果，其啟動機製未知，其特征是下丘腦釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)增加[1，2］．這一現象與一係列複雜的內分泌變化有關，並受到多種外周和中樞信號的綜合影響，導致性別特征的發育、生長突增和生殖能力的獲得[1，2］．

目前，性發育異常早熟(青春期早熟或PP)被定義為女孩8歲前出現Tanner階段B2，男孩9歲前出現Tanner階段G2。青春期開始的平均年齡在上個世紀已經下降了[3.，4，5］．歐洲的曆史數據顯示，初潮的平均年齡急劇下降，從19世紀早期的約17歲下降到20世紀中期的約13歲，在過去的25-30年間有輕微下降[5］．在所有種族中，乳房發育開始的平均年齡也下降了[6]，這是由兒科辦公室研究(PROS)報告的[3.]和Biro等人的數據[7］．這些相同的數據顯示，滿足PP標準的女孩數量逐漸增加(PROS研究中為6.7%，Biro研究中白人女孩為10.4%)[6，7］．

遺傳因素無疑在這些趨勢中發揮了重要作用[8］．然而，人們一致認為，環境變量，如體重、胎兒營養、兒童飲食習慣、身體活動、心理因素以及暴露在電磁場(EMF)和/或幹擾內分泌的化學物質中，也會產生影響[2，5，9］．

與其他地方一樣，在意大利，COVID-19大流行給衛生保健帶來了前所未有的壓力，在最嚴格的封鎖期間，數百萬人被迫在2020年3月至5月之間在家中隔離約2個月[10，11］．有可能是封鎖加強了幹擾時間和時間的因素的影響節奏青春期的，如肥胖[12，13以及心理健康。據不同程度的報道，在成年人中，抑鬱、焦慮和壓力的發病率有所增加[14，即使缺乏兒童和青少年的全麵數據，兒童也可能有類似的心理反應。

這項研究的目的是評估禁閉期間和之後女孩的青春期早熟頻率和青春期進展速度，將結果與過去5年同一時期的數據進行比較，並考慮禁閉條件和數據趨勢之間可能的相關性。

患者和方法

我們回顧性評估了在意大利因COVID-19感染而實施封鎖期間(2020年3月- 7月)和之後(第一組)轉至梅耶兒童大學附屬CPP醫院內分泌發育不良和兒科的高加索患者的病曆，並將該數據與前5年同期(2015年3月- 2019年7月)的病曆(對照組1)進行比較節奏組2)，再次將數據與前5年同期的數據進行比較(對照組2)。

診斷為CPP及相關的下丘腦-垂體先天性畸形、神經係統、神經外科和/或遺傳疾病、精神運動遲緩、腫瘤疾病、其他需要激素治療的內分泌損害或服用可能幹擾青春期發育的藥物的患者被排除在研究之外。我們還排除了被收養或移民到意大利的兒童，因為這些兒童在統計上比一般的兒科人口有更高的青春期早熟率。

該研究是根據赫爾辛基宣言進行的，並得到了當地兒科倫理委員會的批準(批準號:30/07/2020-179)。從入學兒童的父母處獲得書麵知情同意。

研究設計

所有患者均接受體格檢查和體格發育評估。我們記錄了身高、體重、身體質量指數(BMI)、身高速度(HV)以及青春期發展的階段和速度(Tanner量表)[15］．HV至少每年計算一次，定義為身高每年增加厘米數[15］．BMI的計算方法是用患者的體重(公斤)除以身高(米)的平方[16］．將實際年齡的身高、HV和BMI歸一化轉化為SD評分[15］．在可能的情況下，計算目標身高(TH) SD評分。

如有資料，我們收集臨床資料(如診斷CPP時的年齡、個人及家庭重大疾病史、CPP家族史)和內分泌資料(促卵泡刺激素[FSH]、促黃體生成素[LH]、雌二醇[E2]、硫酸脫氫表雄激素[DHEAS]、17-羥基孕酮[17-OHP]、催乳素[PRL]、遊離甲狀腺素[FT4]、促甲狀腺激素[TSH])。此外，還進行了盆腔超聲檢查、使用左手和手腕x線片評估骨齡(BA)和lh -釋放激素(LHRH)刺激試驗。

青春期發育根據馬歇爾和坦納標準進行分類[17］．發育學、內分泌學和/或放射學結果證實，青春期發病年齡定義為耐久Tanner B2期的年齡[14］．青春期進展的時間以B2 ~ B3和/或B4為例[14］．

骨骼成熟度以BA表示，並在可能的情況下以BA變化與實際年齡(CA)變化的比率(BA/CA)以及年份CA與BA之間的差異(CA - BA)來評估[14］．

青春期早熟的定義是，青春期發育的年齡低於公認的青春期開始年齡的下限(女孩在8歲之前)[18］．我們考慮GnRH上> 5 IU/L的高峰LH值，或> 1.1 IU/L的基礎LH值，以及> 1.0的刺激LH與刺激FSH的比值，結合分離和/或腋毛生長伴乳房發育[18]表示下丘腦GnRH脈衝發生器的激活。

為了本研究的目的，我們評估了青春期進展率:

  • 對於新診斷CPP的組1患者和對照組1患者，在出現耐久坦納2期和診斷之間的時間。在診斷時記錄這些患者的發育參數，並與患者的兒科醫生在轉診時記錄的參數進行比較。

  • 通過由兒科內分泌學家(S.S.)評估的進展率，第2組患者與未治療的CPP患者在封鎖前出現緩慢進展，而對照組第2組。本單位每3-4個月對所有CPP患者進行評估，以確定青春期進展的速度是穩定的還是加速的。如果與一般人群相比，從一個發育期到另一個發育期的進展速度大於或小於6個月或1個標準差，我們將其定義為緩慢或加速發育期發育[19，20.］．

此外，根據我們之前的數據[21]，我們還定量和定性地評估了這些患者在禁閉前和禁閉期間使用電子設備的變化[21］．家長們被要求完成一份問卷，詳細說明孩子們使用哪些設備，使用多長時間，一天中的什麼時間，以及孩子們睡覺前是否在臥室裏使用這些設備。這些設備包括:個人電腦、手機、MP3播放器、平板電腦、遊戲機和電視。數據是在封鎖後收集的。花在屏幕活動上的時間由以下問題評估:“包括學校時間(僅在封鎖期間)，你(孩子)通常花多少時間在以下方麵:(1)電視，(2)電視遊戲(PlayStation, Xbox, WII等)，(3)電腦遊戲，(4)互聯網聊天，(5)使用電腦作其他用途)?”回答選項有:“沒有時間”、“不到半小時”、“半小時到1小時”、“1小時到2小時”、“2小時到3小時”、“3小時到4小時”、“4小時到5小時”和“超過5小時”。大多數關於屏幕活動的建議將兒童和青少年的屏幕時間限製在每天2小時左右[22］．

Auxological評價

高度測量使用哈彭登的體育場計在三副本到最接近0.1厘米。用天平測量體重至0.1 kg。與年齡相關的身高、骨齡和BMI參考值是目前在意大利使用的參考值，這些參考值是在意大利兒童的高樣本中獲得的，如以前報道的[14，15］．按患者值-年齡相關參考值均值/年齡相關參考值標準差，按實足年齡將身高、HV、BMI歸一化為標準差(SD)評分[14，15］．通過左手和手腕的x線片評估BA，然後根據Greulich and Pyle法計算BA [23］．TH根據hermanuscript and Cole方法估算[24]，計算雙親中間身高作為標準差，並通過一個對應於選擇性交配和親代相關性影響的因子來校正這一結果。

盆腔超聲

盆腔超聲檢查由同一操作人員(E.B.)進行，使用西門子Sonoline Elegra超聲儀和6.5 mhz探頭。卵巢表麵積(S)計算公式為:長×寬× 0.8。正常卵巢表麵積< 2cm2在青春期前，2 - 6厘米2在青春期主體中[25］．

實驗室方法

所有實驗室測量都是在一夜禁食後采集的血液樣本。血漿FSH和LH、PRL、17OHP、DHEAS、FT4、TSH和E2水平使用商用的Immulite 2000係統分析儀(西門子醫療診斷)試劑盒進行化學發光免疫測定。

LHRH試驗在靜脈給藥LHRH 100 mg/m2(最大100 mg)後的第15、30、45、60分鍾采血進行(Lutrelef 0.8 mg/10 mL;出)。

統計分析

使用SPSSX軟件(SPSSX Inc.， Chicago, IL, USA)進行統計分析。研究人群的特征通過分類變量的頻率分布以及連續變量的平均值和標準差(SD)值、中位數和範圍來描述，這取決於數據是否為正態分布。連續變量比較的統計學意義采用Student t檢驗和Mann-Whitney U檢驗，根據分析變量的分布情況進行評估;如果有一個小(< 5)的預期細胞大小，分類變量的比較使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。采用Pearson相關檢驗確定相關係數。所有統計檢驗均為雙尾和ap< 0.05為差異有統計學意義。

結果

我們分析了49例女性的臨床資料和實驗室結果。所有患者17-OHP、TSH、FT4均正常。增強腦MRI顯示垂體正常，無局灶性異常。

37名患者(第1組)在意大利封鎖期間和之後被新診斷為CPP, 12名患者(第2組)已經被診斷為進展緩慢的CPP，在這一時期出現了意外的青春期加速進展(表)1而且2)．將新增CPP病例數據與2015-2019年同期(3 - 7月)的89例CPP患者(17.8±1.3例，16 - 19例/同期/年)進行比較。將12例進展緩慢、青春期進展加快的CPP患者的資料與我單位過去5年隨訪的11例相同特征的患者(2.2±0.4例，2 ~ 3例/同期/年)的資料進行比較。

表1 1組和對照組的臨床資料和實驗室結果
全尺寸表
表2 2組與對照組的臨床資料及實驗室檢查結果(同一時間隨訪後進行兩次評估)
全尺寸表

4例患者被排除在研究之外:2例為CPP和認知延遲(其中1例為領養)，1例為下丘腦-垂體畸形，1例為與Williams-Beuren綜合征相關的青春期。

COVID-19封鎖期間和封鎖後新增CPP確診病例總數明顯高於2015年至2019年同期的平均病例數(p< 0.0005、表1和無花果。1)．在封鎖期間和之後，慢進展CPP患者轉變為快進展CPP患者的數量也顯著增加(p< 0.0005、表2和無花果。2)．

圖1
圖1

兩名女孩在因COVID-19被封鎖期間被診斷為青春期早熟。患者1在6.2歲時開始青春期(2020年3月):2020年5月:身高1.45 SDS, BMI 0.45 SDS;坦納B3期PH2 AH1);患者盆腔超聲檢查(2020年5月;一個)．患者2在6.9歲時開始青春期(2020年2月):2020年5月:身高1.36 SDS, BMI 0.52 SDS;坦納B3期PH1 AH1);患者盆腔超聲檢查(2020年5月;b）

全尺寸圖像
圖2
圖2

兩名女孩患有中樞性性早熟，在封鎖前進展緩慢，在COVID-19封鎖期間或之後加速。患者1在7.5歲時開始青春期(2019年11月:身高1.23 SDS, BMI 0.88 SDS;Tanner階段B2 PH1 AH1);第二次盆腔超聲檢查，2020年2月(一個)與超聲診斷相似(子宮長43 mm，卵巢體積分別為1.8和1.2 mL);2020年5月的超聲檢查(b青春期發育速度加快(身高1.29 SDS, BMI 0.91 SDS;鞣革階段B3-4 PH2 AH1;子宮長52毫米，卵巢體積4,9和4,0毫升)。患者2 7.4歲開始進入青春期(2019年10月:身高1.17 SDS, BMI 0.69 SDS;Tanner階段B2 PH1 AH1);第二次盆腔超聲檢查於2020年2月(b)與超聲診斷時相似(子宮長45mm，卵巢體積分別為3.8和3.7 mL);2020年5月的超聲檢查也顯示青春期節奏加快(身高1.22 SDS, BMI 0.76 SDS;鞣革階段B3-4 PH1 AH1;子宮長63mm，卵巢容積分別為6.4和8.8 mL)

全尺寸圖像

與對照組1相比，本研究組1的女孩在B2時的實際年齡較早(p< 0.005)，診斷時實際年齡較早(p< 0.0005)，且診斷時Tanner階段更晚期(p< 0.05)。然而，組1患者出現B2和確診的時間與對照組無顯著差異(分別為3.1±0.9個月vs. 3.0±0.8個月)。

與對照組相比，1組患者LHRH後基礎LH和E2水平升高更明顯，LH峰值也更高(p< 0.005)。他們的子宮長度和卵巢體積也有較大的增加(p< 0.0005)。1組患者的身高SDS、BMI SDS和骨齡SDS等生長發育參數與對照組差異無統計學意義，但1組患者的BMI SDS在封閉期間顯著增加(p< 0.05)。

與前5年相比，在封鎖期間，青春期發育由緩慢進行性轉變為加速性的CCP患者的數量有統計學意義(p< 0.0005)。與對照組相比，2組患者同期隨訪(0.31±0.02 vs. 0.38±0.02年)LH顯著升高(p< 0.05)和E2水平(p< 0.005)， LHRH試驗後LH峰升高(p< 0.05)， Tanner量表測量的進展率顯著加快(p< 0.0005)，子宮長度(p< 0.05)，卵巢容積(p< 0.05)。與組1一樣，組2患者的生長發育參數(身高SDS、骨齡SDS)與對照組差異無統計學意義，但Δ BMI SDS明顯增加(p< 0.005)。

對兩組在封鎖前和封鎖期間使用電子設備的評估顯示，電子設備的使用顯著增加(之前:1.6±0.9 h/天;期間:3.9±1.5 h/天，p< 0.0005)。主要用於學校課程和學習(1.8±0.8小時/天)，但也用於娛樂(電視和電子遊戲)(1.3±0.8小時/天vs. 0.7±0.5小時/天，p< 0.0005)。睡前使用電子設備的人數也顯著增加(p< 0.0005)。

討論

我們的研究顯示，與前5年同期相比，在COVID-19封鎖期間和之後，先前確診的患者新診斷的中樞性性早熟發病率顯著增加，青春期進展速度更快。我們的結果似乎表明環境因素與青春期的早發和快進展之間存在相關性。我們的研究重點是女性患者，但我們假設這些因素也可能影響男孩的青春期發育。由於男性的診斷更多發生在生殖器發育的G2階段，因此評估未來幾個月男性患者CPP的頻率是否增加將是一件有趣的事情。

在人類中，70-80%的青春期時間差異節奏可以用遺傳因素來解釋，但環境因素的作用也是眾所周知的[2，5］．許多研究報告稱，出生體重低或宮內發育遲緩的女孩初潮年齡較早，這表明環境的可能影響從宮內生命開始[26，盡管其他研究反駁了這一結論[27］．

我們的研究可能有助於闡明文獻中假設的可能影響時間和/或的3個因素節奏青春期發育:BMI增加[28，29]，即“過度使用”電子設備[21]及心理誘因[30.］．

營養在青春期發育的時間上起著關鍵作用，至少可以部分解釋早期發育的長期趨勢。31］．肥胖與初潮年齡早有關[29，32］．瘦素、胰島素樣生長因子- i和葡萄糖已被證明與GnRH分泌的控製有關，但它們在青春期發育時間方麵的作用仍存在爭議[31］．脂肪量的影響也可能與一些內分泌幹擾物的影響相互作用，這些幹擾物對脂質有很高的親和力，並儲存在脂肪組織中，從而為係統性影響的持續創造條件[31］．

心理因素也很重要。COVID-19大流行很可能對兒童的心理健康和福祉造成了很大影響。疾病、對生病的焦慮以及長時間的社交距離可能會對兒童產生持久影響[33］．學校停課、社會和家庭關係突然中斷、日常習慣的改變以及父母對經濟和其他問題的焦慮，都可能影響孩子的情緒穩定和安全感[33］．迄今為止，關於各國兒童對危機的心理反應的數據很少，但[34從發展中國家遷移到發達國家的兒童(主要是通過國際收養)中，心理因素對青春期早熟的重要性有報道[35］．有人假設，對於被收養的兒童來說，他們從一個貧窮的環境遷移到一個資源豐富的環境中，減緩或延遲青春期發育的環境因素會被消除，而促進青春期發育的因素會被增強，從而觸發青春期的開始[35］．遺傳因素不能完全解釋在國際收養的女孩中青春期早熟發生率高的原因，因為她們的平均月經初潮年齡低於寄養國和原籍國的平均月經初潮年齡[35］．

我們的數據顯示電子設備的使用增加了;封鎖期間，孩子們花在電子設備上的時間增加了2.5倍。我們可以假設，過度使用電子設備有助於計時和/或節奏的青春期。最近有許多研究調查了暴露於電磁場對褪黑激素的影響[21，36，37，38］．暴露在模擬電磁場中與體外分離的鬆果體細胞產生褪黑激素的減少有關，也與鬆果體和血漿褪黑激素及其尿代謝物的減少有關[36］．在Cavriglia鎮進行的這項研究顯示，孩子們接觸電視屏幕會導致尿褪黑激素濃度整體下降，且與年齡有關，這在年齡較小的孩子中表現得更為明顯[21］．幼童夜間血清褪黑激素水平最高，兒童期至青春期和成年初期逐漸下降80% [39］．有證據表明夜間褪黑激素水平的下降與性成熟過程是同步的[40]，用坦納量表測量[41］．動物研究也表明褪黑激素的減少可能會加速青春期發育[42]以及外源性褪黑激素會抑製GnRH分泌[43］．更多地使用電子設備可能會導致褪黑激素水平的降低，而褪黑激素水平又會引發內分泌變化，從而導致青春期發育提前[44］．

我們知道這項研究有幾個局限性，包括樣本量小。COVID-19大流行給社區護理和醫院環境帶來了深刻而突然的變化，因此不可能建立一個單一的對照組。我們強調需要更多涉及更多CPP患者的研究。此外，我們的研究沒有評估這些兒童在體育活動或熱量攝入方麵的變化。然而，觀察到意大利人在封鎖期間卡路裏攝入量增加，體力活動減少[13我們的孩子很可能也受到了類似的影響。

結論

總之，我們的數據顯示，在因COVID-19而被封鎖期間和之後，新確診的CPP發病率增加了，此前確診的患者的青春期進展速度也加快了，這表明在封鎖期間出現的環境因素，如BMI和電子設備的使用發揮了觸發作用。我們需要進一步的研究來證實我們的數據，並闡明各種因素的相對重要性，以及它們是如何相互作用的。在這個不確定的時期，臨床醫生應注意青春期發育障礙的跡象，並應仔細監測現有的CPP患者，以尋找青春期加速進展的跡象。

數據和材料的可用性

是的。

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下載參考

確認

感謝文學碩士Tammy Ann Corkish關於使用清晰英語的建議。

涉及動物的研究必須包括一份倫理批準聲明

不適用。

資金

本研究未獲得外部資助。

作者信息

作者和聯係

  1. 佛羅倫薩大學安娜·梅耶兒童大學醫院健康科學部，維亞勒·皮耶拉契尼2450139，意大利佛羅倫薩

    Stefano Stagi & Chiara Azzari

  2. Anna Meyer兒童大學醫院，Viale Pieraccini 24,50139，佛羅倫薩，意大利

    Salvatore De Masi, Erica Bencini, Stefania Losi, Silvia Paci, Maria Parpagnoli, Franco Ricci和Daniele Ciofi

作者
  1. 斯特凡諾Stagi
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  2. 塞爾瓦托·德·馬西
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  3. 艾麗卡Bencini
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  4. 普Losi
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  5. 西爾維亞奶嘴
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  6. 瑪麗亞Parpagnoli
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  7. 佛朗哥裏奇
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  8. Daniele Ciofi
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  9. 奇亞拉Azzari
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貢獻

全體作者一致參與了稿件的起草。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到斯特凡諾Stagi．

道德聲明

倫理認可和同意參與

該研究是根據赫爾辛基宣言進行的，並得到了當地兒科倫理委員會的批準(批準號:30/07/2020-179)。從入學兒童的父母處獲得書麵知情同意。

同意出版

從入學兒童的父母處獲得書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者沒有利益衝突聲明。

額外的信息

出版商的注意

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權利和權限

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再版和權限

關於這篇文章

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引用這篇文章

斯塔吉，南，德馬西，南，貝西尼，東。et al。在意大利因2019冠狀病毒病(COVID-19)大流行而封鎖期間和之後，女性早熟和青春期加速的發生率增加。斜體字J Pediatr46歲,165(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-00931-3

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關鍵字

  • 性早熟
  • 加速青春期
  • 新型冠狀病毒肺炎

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ISSN: 1824 - 7288

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