神經prem:意大利地區極低出生體重嬰兒的神經發育結果

簡介

世界範圍內，早產嬰兒的存活率增加了，但神經發育障礙的風險仍然很高，這是公眾和專業人士都關注的問題。早期識別有神經發育障礙風險的兒童可能增加幹預的機會，可能影響結果。

目標

Neuroprem是一項基於區域的極低出生體重(VLBW)嬰兒神經發育結局的前瞻性隊列研究，旨在確定2歲時的嚴重功能殘疾。

方法

通過格裏菲斯心理發展量表(GMDS-R)或貝利嬰兒和幼兒發展量表(BSDI III)，並根據國際殘疾與健康分類(ICF-CY)對來自意大利7個新生兒重症監護病房(NICUs)的極低體重體重存活嬰兒進行為期24個月的評估。主要轉歸指標為2歲時重度功能障礙，定義為腦癱，BSDI III認知綜合評分< 2標準差(SD)或GMDS-R全球商評分< 2標準差，雙側失明或耳聾。

結果

在211名存活的極低出生體重嬰兒中，153名在24個月完成隨訪(72.5%)。13名患者(8.5%)出現嚴重的功能障礙，其中7人出現腦癱(整體比率為4.5%)。ICF-CY評分均為3、4分。BSDI III綜合得分和GMDS-R分量表與ICF-CY得分顯著相關(p< 0.01)。

結論

Neuroprem是意大利nicu網絡的代表，旨在共同確保早產兒神經發育評估。這項研究更新了意大利一個地區極低體重體重結果的信息，顯示腦癱和重大發育障礙的比例與國際上類似的研究一致，甚至低於這些研究。因此，Neuroprem提供了極低出生體重的神經學結果的令人鼓舞的數據，並支持從全國網絡的角度實施早產兒隨訪計劃。

全世界早產兒存活率增加，新生兒嚴重發病率隨之下降。然而，早產的兒童和成人發生神經發育和行為障礙的風險仍然很高。據報道，幸存者中神經和發育問題的高比例引起了公眾和專業人士的關注。在極早產兒(妊娠22-26周)中，報告的2歲時無神經發育障礙的生存率從20到42%不等[1，2，3.］．從絕對數字來看，極早產兒和中度早產兒占早產嬰兒的比例較大，有運動、認知或行為缺陷和學習障礙的兒童較多[4，5，6］．早期識別有神經發育障礙風險的兒童可能增加幹預的途徑，潛在地改善結果[7］．Bayley嬰幼兒發育量表和Griffith智力發育量表用於18 - 30個月的神經發育評估，具體取決於當地的隨訪方案[8，9，10］．兩者都是昂貴的，耗時的，並且需要訓練有素的員工。因此需要替代工具，可以有效地以統一的方式篩選發育遲緩。根據《國際殘疾與健康分類》進行的神經功能評估已被世界衛生組織(世衛組織)接受為一種有效的發育篩查工具，並在評估發育方麵越來越受歡迎[11］．《國際功能、殘疾和健康分類-兒童和青少年版》(ICF-CY)(世界衛生組織，2007年)認可生物心理社會模型，並通過將神經發育結果與社會和環境因素聯係起來，全麵解決殘疾問題[11］．不同的研究顯示了基於icf - cy的數據集在比較不同年齡兒童的功能和殘疾數據方麵的價值[12，13］．此外，以icf - c為基礎的方法已成功地應用於早產兒的常規隨訪計劃中[14，15］．易於管理和翻譯;它完成時間短，可以減少數據異構性。它使臨床醫生能夠關注那些被懷疑有發育遲緩，因此需要進一步的發育評估或幹預的兒童。

關於極低出生體重(VLBW)嬰兒神經發育的最新數據很少，意大利仍缺乏關於早產兒神經預後的全國性網絡。

這是一項以地區為基礎的早產兒神經發育結局前瞻性隊列研究，旨在確定意大利一個地區極低出生體重嬰兒在矯正年齡2歲時的嚴重功能殘疾。為了達到這個目的，不同的神經發育評估工具(Bayley scale of Infant and Toddler Development, BSDI III;格裏菲斯心理發展量表GMDS-R;和ICF-CY)進行比較。

Neuroprem是意大利nicu網絡的代表，旨在共同確保早產兒神經發育評估。1999年，意大利一個地區(Emilia Romagna)的nicu加入了佛蒙特牛津網絡數據庫[16]，並於2015-2016年建立了這項關於極低出生體重嬰兒神經發育結局的前瞻性隊列研究。在開始患者登記之前，nicu參加了定義和共享研究方案的研討會和會議。創建一個通用的數據收集表格，包括圍產期和神經發育隨訪數據。匿名數據是通過網絡平台收集的。為了本研究的目的，我們對2016年出生的極低出生體重嬰兒隊列進行了登記，並收集了他們在24個月時的神經發育數據。根據Amiel-Tison神經係統評估對存活嬰兒進行神經係統檢查[17]及使用格裏菲斯智力發展量表(GMDS-R, 1996)(18)或貝利嬰幼兒發展量表(BSDI III, 2006) [18，這取決於本地協議。

GMDS-R(0-2歲)提供了嬰兒能力的一般發育商(GQ)，平均為100.5,SD為11.8，以及五個子量表商(運動能力、眼手協調能力、個人與社交能力、聽覺與語言能力和認知能力)[19］．BSDI III為每個評估領域(認知、精細和大肌肉運動、接受和表達語言以及適應性)提供標準化的綜合得分，平均得分為100，標準差為15 [18］．GMDS-R和BSID-III的截止異常均比標準平均值低2個標準差(SD)。比較3組不同胎齡患者BSDI III或GMDS-R低於2 SD的結果。

根據國際殘疾與健康分類(ICF-CY)對入選患者進行神經功能評估[11］．對認知、語言、運動和適應功能進行神經功能臨床評估，然後進行ICF-CY全局評分(附錄)．

評估腦癱的發生率和類型[20.］．

主要結局指標為2歲時的嚴重功能障礙，糾正了早產兒。重度功能障礙定義為:腦癱、BSDI III認知綜合評分< 2sd或GMDS-R GQ < 2sd、雙側失明(視力較好的眼視力< 6/60)或雙側耳聾(需要雙側助聽器或單側/雙側人工耳蝸植入)。

評估ICF-CY、BSDI III或GMDS-R與腦癱的相關性。

這項研究得到了倫理委員會的批準。對於每一位參與研究的患者，父母都簽署了書麵同意書。

使用Stata Direct Statistical Software version 13 (StataCorp LP, USA)進行統計分析。連續變量用平均值和標準差描述，分類變量用頻率描述。組間比較采用χ²分類變量分析和連續數據方差分析。用kappa係數評價不同試驗之間的一致性。一個p值< 0.05為有統計學意義。

Emilia Romagna地區的7個nicu(所有三級轉診中心)共登記了228名極低出生體重嬰兒。17(7.4%)死亡。211名幸存者中，153名患者在24個月後完成隨訪(72.5%)。孕周在23 ~ 33周之間(平均孕周29.1±2.8;CI 28.6-29.5)，出生體重在495 - 1500 g之間(平均出生體重1113.9 g±283.5;可信區間1068.7 - -1159.2)。完成隨訪的患者與退出隨訪的患者在胎齡、出生體重、性別、種族或父母教育程度上沒有差異。153例患者平均機械通氣時間為4.4±11.4天，無創通氣時間為19.0±23.2天，補氧時間為25.6±33.8天。平均住院時間為54.3±31.2天，出院時平均體重為2231.7 g±518.4。出院後31/153(20.3%)患兒納入神經運動康複計劃。

153例完成隨訪的患者中，86例(56.2%)采用BDS-III評估，67例(43.8%)采用GMDS-R評估。表格1顯示3個不同胎齡組的BSDI III和GMDS-R結果。ICF-Y評分評定的認知功能在低胎齡組顯著差於低胎齡組，而運動、語言和適應功能在三組間無顯著差異(表)2)．ICF-CY評分≥2的患者在低胎齡組中比例顯著升高:14/54(25.9%)胎齡≤28周的早產兒;29-30周患者9/58例(15.5%);妊娠≥31周患者2/41(4.9%)(3組比較，p= 0.0224)。

BSDI III綜合評分和GMDS-R分量表與ICF-CY認知、運動、語言和適應功能顯著相關(p< 0.01)。BSDI III綜合評分與ICF-CY的一致性為:認知域95.3%(加權Kappa = 0.84)，運動域95.3%(加權Kappa = 0.86)。GMDS-R與ICF-CY在認知能力和運動能力分量表上的一致性分別為88.1%(加權Kappa = 0.76)和92.5%(加權Kappa = 0.75)。

13例(8.5%)患者被分為重度功能障礙:6例GQ評分< 2 SD, 7例腦癱(腦癱總比率為4.5%)(表3.)．所有患者都沒有嚴重的視力缺陷或耳聾。腦癱患者中四肢癱3例，雙癱3例，偏癱1例。孕周≤28周發生腦癱4例(7.4%)，孕周29-30周發生腦癱1例(1.7%)，孕周≥31周發生腦癱2例(4.8%)，組間差異無統計學意義。

13例重度功能障礙患兒中，ICF-CY評分為2分的患兒6例(46.1%)，ICF-CY評分為3分的患兒5例(38.5%)，ICF-CY評分為4分的患兒2例(15.4%)。所有腦癱患者的ICF-CY評分均為3或4分3.)．

有創/無創通氣、補氧或住院時間與預後無顯著相關性。

這是一項基於意大利地區的關於極低體重早產兒神經發育結果的研究。在這項隊列前瞻性研究中，嚴重功能殘疾率為8.5%，腦癱率為4.5%。其他隨訪研究顯示，極早產兒發育障礙的患病率更高，因為此前報道的10-15%的病例為腦癱[21，22，23，24，25］．可以說，我們令人鼓舞的結果依賴於由於隨訪退出率而產生的選擇偏差。完成24個月隨訪的患者組(72.5%)和未隨訪的患者組在胎齡、出生體重、種族和父母教育程度方麵具有相似性。因此，失訪組中沒有其他已知的神經發育障礙的危險因素;此外，我們發現的隨訪退出率與之前的研究報告相似。我們研究中較低的發育障礙率可能是針對所選研究人群的差異。雖然以前的大多數研究都集中在極早產兒或極早產兒，但在我們的研究中，我們納入了極低出生體重嬰兒，其中胎齡變化很大(從妊娠23周到33周)。過去對極低出生體重早產兒的研究很少，但了解他們的神經發育軌跡可能會導致有針對性的幹預和預防日後的殘疾，因為及時的幹預對嬰兒的認知結果有積極的影響[1，2，3.，6］．事實上，在Neuroprem的研究中，相當多的患者被納入了神經運動康複計劃，正是因為早產風險因素或神經異常的早期跡象。他們的神經發育結果可能受到這些幹預措施的早熟性的影響。另一方麵，我們還沒有發現通氣、補氧或住院時間與預後之間的任何相關性，但我們希望進一步開展更大規模的研究，重點關注圍產期因素對預後的影響。

我們沒有足夠的數據來評估極低出生體重的病因對神經發育結果的影響，但在我們的研究中，腦癱的發生率在孕周之間沒有顯著差異，甚至在妊娠≥31周的早產兒中也發生腦癱。此外，BSDI III和GMDS-R結果在不同胎齡的患者中具有可比性，但小樣本量可能導致統計分析失敗。與此相反，在整個研究人群中，ICF-CY評估的認知功能在低胎齡組中明顯較差，而運動、語言和適應功能在組間無顯著差異。這意味著極早產兒和極早產兒患神經發育障礙的風險更高，但中度早產兒也可能有神經異常[4，6，26］．考慮到這些結果，隨訪方案還應包括中度早產兒和至少極低出生體重嬰兒。我們研究的優勢在於前瞻性和基於區域的研究設計。Neuroprem建立了意大利nicu網絡，采用明確的隨訪方案對極低出生體重的神經發育結果進行評估。這種新生兒隨訪網絡可能有助於指導衛生政策，增加獲得正式的神經發育評估和隨後的康複幹預[7，24］．事實上，發育遲緩而不是存活被認為是早產兒童的主要問題[1，2，3.，6］．早期發現有日後發展困難風險的兒童可能增加接受幹預的機會，從而可能影響其他方麵持續困難的進程。

在早產兒後續方案中執行了以國際兒童基金會為基礎的辦法;這是一種有效的神經發育篩查，可以克服由於當地評估方案導致的數據集異質性[14，15］．它允許臨床醫生關注那些被懷疑有發育遲緩，因此需要進一步的發育評估或康複的兒童。在我們的研究中，ICF-CY分量表與BSDI III綜合得分和GMDS-R分量表顯著相關，且一致性較高。此外，ICF-CY允許識別所有患有腦癱或嚴重功能殘疾的患者，從而進行有針對性的幹預。

目前的研究有一定的局限性。首先，研究人群很小，而且隻進行了一年的注冊，這可能不能代表多年的趨勢。其次，隨訪僅限於2歲前，僅調查重度功能障礙;因此，我們沒有評估輕度神經功能障礙和學齡前兒童的表現，即使沒有重度殘疾，輕度神經功能障礙也可能在不同的神經心理學領域受損[5，21，27］．盡管如此，這項研究還是首次試圖強調超低極低頻輻射在意大利地區的狀況。第三，發育商數據是異構的，因為根據當地的協議，要麼使用BSD-III，要麼使用GMDS-R。各中心之間的發展測試標準化是可取的，但這需要對工作人員進行培訓，而且成本高、耗時長。為了克服BSD-III和GMDS-R數據的異質性，所有中心都采用了ICF-CY, ICF-CY、BSD-III和GMDS-R三者之間存在較好的相關性。

總之，這項研究有助於更新意大利地區極低出生體重嬰兒結果的信息。事實上，Neuroprem已經開始建立一個意大利nicu網絡，旨在合作確保超低體重嬰兒的神經發育隨訪。因此，Neuroprem可能是一個早產兒隨訪計劃實施和神經發育結果數據收集的模型。

Neuroprem是意大利nicu網絡的代表，旨在共同確保早產兒神經發育評估。我們報告了一項以意大利地區為基礎的關於極低出生體重(VLBW)早產兒神經發育結果的前瞻性隊列研究。這項研究更新了意大利一個地區極低體重體重結果的信息，顯示腦癱和重大發育障礙的比例與國際上類似的研究一致，甚至低於這些研究。因此，Neuroprem提供了極低出生體重的神經學結果的令人鼓舞的數據，並支持從全國網絡的角度實施早產兒隨訪計劃。

數據和資料可在一個網絡平台(REDCap)上查閱。

作者感謝米蘭馬裏亞尼基金會(Mariani Foundation of Milan)支持和讚助了這項研究，以及所有參與這項研究的nicu人員。

這項研究由來自米蘭的Pier Franco和Luisa Mariani資助，並向Licia Lugli提供了資助。

作者和聯係

1. 摩德納大學醫院新生兒重症監護室，Via del Pozzo 71 41100，摩德納，意大利

   Licia Lugli, Marisa Pugliese, Carlotta Plessi, Alberto Berardi, Isotta Guidotti和Fabrizio Ferrari

2. 意大利裏米尼，Infermi醫院新生兒重症監護室

   吉娜·安科拉和薩拉·格蘭迪

3. 意大利瑞喬·埃米利亞瑞喬·埃米利亞聖瑪麗亞新醫院新生兒重症監護室

   Giancarlo Gargano & Silvia Braibanti

4. 意大利博洛尼亞馬喬雷醫院新生兒重症監護室

   Fabrizio Sandri & Silvia Soffritti

5. 意大利聖安娜，費拉拉聖安娜醫院新生兒重症監護室

   Elisa Ballardini & Vittoria Arena

6. 意大利切塞納布法裏尼醫院新生兒重症監護室

   馬塞洛·斯特拉和維多利亞·裏佐

7. 意大利帕爾馬帕爾馬大學醫院新生兒重症監護室

   Serafina Perrone & Sabrina Moretti

財團

貢獻

-Licia Lugli對研究的構想和起草工作作出了重大貢獻。marisa Pugliese對數據的解釋有貢獻。-卡洛塔·普萊西(carlotta Plessi)對數據的獲取和分析有貢獻。-Alberto Berardi修改了論文。-Isotta Guidotti對工作中使用的軟件的創建做出了實質性的貢獻。-Gina Ancora對研究的設計和數據的解釋做出了貢獻。-Sara Grandi參與了數據采集。-Giancarlo Gargano對數據的分析和手稿的修訂做出了貢獻。silvia Braibanti參與了數據采集工作。-Fabrizio Sandri對數據分析和手稿修改有貢獻。 -Silvia Soffritti contributed to acquisition of data. -Elisa Ballardini contributed to analysis of data and interpretation of data. -Vittoria Arena contributed to acquisition of data. -Marcello Stella contributed to acquisition of data. -Serafina Perrone contributed to analysis of data and to revision of the paper. -Sabrina Moretti contributed to acquisition of data. -Vittoria Rizzo contributed to acquisition of data. -Fabrizio Ferrari gave substantial contributions to the design of the work and revised it. -Neuroprem Working Group contributed to the follow-up of patients. All Authors approved the submitted version and agreed to be personally accountable for the author’s own contributions and to ensure that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

相應的作者

對應到Lugli羅．

倫理認可和同意參與

該研究已獲得Emilia Romagna倫理委員會(編號4818)的批準。

同意出版

每位入組患者均獲得書麵同意。如有需要，可提供同意副本。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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