兒童延續性細菌性支氣管炎的最新進展

背景

慢性咳嗽是兒童的常見症狀，延續性細菌性支氣管炎(PBB)是引起慢性咳嗽的原因之一。然而，對這種疾病的了解仍然有限。本研究旨在更新兒童PBB。

方法

回顧性分析2014 - 2018年PBB患兒的臨床資料，總結已發表研究的PBB臨床特點。電子數據庫於2019年5月進行了搜索。本研究包括臨床研究。審查一式兩份。

結果

本研究共分析712例病例，其中本中心52例，14個研究共660例。52例中88.5%的PBB患者年齡小於6歲，均以濕咳為主。3例確診為喉軟化症，13例確診為微生物性pbb (9鏈球菌引起的肺炎3金黃色葡萄球菌, 1銅綠假單胞菌)．20例經治療後完全緩解。在14項研究中，PBB患者通常小於3歲，伴有喘息和氣道軟化。聯合感染在大多數西方病例中很常見，鏈球菌引起的肺炎，流感嗜血杆菌而且莫拉克斯氏菌屬複活是前三名的病原體。大多數患者的症狀得到改善，而一些有共病的病例需要延長抗生素治療。

結論

PBB常見於伴有慢性濕性咳嗽並伴有喘息和氣道畸形的男嬰。在中國，臨床診斷的多為PBB，而在西方國家，以微生物為基礎的PBB較為常見。可以發現合並感染，鏈球菌引起的肺炎而且流感嗜血杆菌是中國和西方國家最常見的病因。有合並症的患者可能需要延長抗生素治療2周以上。

延續性細菌性支氣管炎(PBB)是一個古老的診斷，被認為是兒童慢性濕性咳嗽的主要原因[1，2］．PBB的持續咳嗽可能影響運動耐受性，幹擾睡眠，並導致嚴重的發病率，然而，對該病的了解仍然有限[3.，4］．診斷意識的缺乏和抗生素治療過程的混亂仍然存在。本研究回顧性分析了我中心診斷的PBB的臨床資料，並對已發表研究的PBB的臨床特點進行了總結，以更新PBB的管理。

病人

2014年1月至2018年12月在廣西醫科大學第一附屬醫院進行隨訪(年齡<14歲)的PBB患者納入本研究。

納入和排除標準

PPB的診斷標準[5[1]臨床基礎pbb:慢性濕性咳嗽> 4周;無特定疾病引起的指示;抗生素治療2周後咳嗽好轉。(2)微生物性pbb:慢性濕性咳嗽> 4周有下呼吸道感染證據，細菌培養陽性(≥10⁴痰液或支氣管肺泡灌洗液(BALF)中cfu/ml);抗生素治療2周後咳嗽明顯改善。(3)排除標準:支原體感染、胸片或CT浸潤、免疫缺陷、先天性心髒病等基礎疾病患者。

臨床資料收集

收集所有入選患者的人口學特征(性別、發病年齡、早產與否)、臨床表現(濕咳或幹咳的分期和持續時間、喘息與否、伴隨症狀等)、體檢結果、輔助檢查(血常規、CRP、免疫功能、支氣管鏡、肺泡灌洗液細胞分類、病因學、胸片或計算機斷層掃描)、治療史和隨訪信息。隨訪信息包括對抗生素的反應、咳嗽持續時間、並發症和預後，每2周通過電話采訪或門診谘詢收集一次，共4周。

審核信息來源

我們在2019年5月完成了對數據庫(CNKI、萬方、Medline、Embase和Pubmed)的係統搜索。本研究納入有詳細資料(包括診斷標準、人口統計學特征、臨床特征、輔助檢查、治療和隨訪信息)的臨床研究。審查一式兩份。總結主要觀察指標，包括性別、年齡、病程、致病菌、並發症、治療藥物、抗生素療程、治療效果等。

統計分析

本研究采用描述性分析。分類數據用數字(百分比)表示。

PBB患者的人口統計數據

本中心共招收了52名PBB患兒，男33名，女19名。<1歲15例，1 ~ 3歲16例，3 ~ 6歲15例，6 ~ 14歲6例。患者年齡以6歲以下者居多(88.5%)1)．

PBB患者的臨床特征

咳嗽持續時間超過4周的19例，4 - 12周的14例，超過12周的19例。最長為28周。所有患兒均表現為濕性咳嗽，其中化膿痰13例，晝夜咳嗽22例．15例患者伴有喘息，11例患者伴有輕中度發熱，19例患者出現鼻塞、流鼻涕、打噴嚏等鼻腔症狀。7例合並鼻炎，5例合並鼻竇炎。體格檢查發現30例有龜裂，3例伴有龜裂和喘息(表1)．

PBB患者的實驗室特征

血常規檢查14例白細胞增多，9例中性粒細胞增多。所有病例CRP、T細胞亞群、免疫球蛋白、NK細胞均正常。采集血液進行呼吸道病毒檢測(呼吸道合胞病毒、腺病毒和副流感病毒1型、2型、3型)時，無患者顯示陽性結果。共14例患者行支氣管鏡檢查，所有病例均顯示粘膜充血;分泌物稀薄12例，膿性分泌物2例。喉軟化3例，氣管狹窄1例。25%的病例(13/52例)細菌培養陽性。鏈球菌引起的肺炎(Spn)在9例中被發現，金黃色葡萄球菌(Sa)在三種情況下，和銅綠假單胞菌(Pae)一種情況。其中BALF中檢出Sa 1例，Spn 1例。45名兒童接受胸部x光檢查，27例顯示肺標記增加。5例胸部CT正常(表1)．

治療和隨訪

所有患者在我們治療前接受抗生素治療3-7天，但停藥後症狀無改善或反複。在所有入組患者中，6例患者口服阿莫西林-克拉維酸(Amo)， 15例患者口服頭孢菌素類抗生素。26例患者靜脈使用頭孢菌素，5例兒童因青黴素和頭孢菌素過敏而使用阿奇黴素(Azi)。所有入選患者每2周接受門診隨訪，共4周。24例患兒在治療3 ~ 7天後出院，咳嗽症狀明顯改善。28例門診患者中，20例在治療2周後止咳，8例仍然咳嗽，其中5例服藥不規律，3例伴有鼻炎(表2)1)．

文章回顧

共確定了14項研究(7項在中國，7項在西方國家，N= 660)。我們進一步分析數據，以確定東西方的臨床特征是否相似。中國所有研究均為回顧性設計，男性比例較高，且多為3歲以下兒童。52例痰培養前進行抗生素治療，178例(178/218,81.7%)行氣道支氣管鏡檢查。病原菌培養陽性率為63.3%(138/218例)，其餘病例診斷為臨床型pbb。檢出細菌為Spn(63/138例，45.7%);流感嗜血杆菌(Hi)(41/138例，29.7%)，莫拉克斯氏菌屬複活(Mcat)(20/138例，14.5%)，Sa(6/138例，4.4%)，Pae(3/138例，2.2%)克雷伯氏菌肺炎(2例,1.4%)、大腸杆菌(2例,1.4%)和腸杆菌aerogenes(1例,0.7%)。此外，PBB常伴有喘息，並與鼻竇炎、氣道狹窄和氣管支氣管軟化症部分相關。大多數病例在接受Amo治療後改善，部分複發2)．

西方國家的PBB患兒也以男性多見，以6歲以下兒童多見。9例患者在培養前進行了抗生素治療，380例(380/442,86%)進行了氣道支氣管鏡檢查。442例PBB中存在合並感染，部分患者由多種病原菌引起，部分患者為細菌和病毒合並感染。主要病原菌為Hi(191/471例，40.5%)、Mcat(137/471例，29.1%)、Spn(119/471例，25.3%)、Sa(24/471例，5.1%)。多數患者伴有喘息和氣管支氣管軟化。抗生素治療2周後多數病例改善，然而，68例複發病例(大多數患者患有氣管支氣管軟化症)需要延長抗生素治療療程(見表3.)．

通過meta分析對中國和西方國家的微生物型pbb和主要致病菌進行比較。中國微生物性pbbb(比例= 0.57 [0.44;0.74])和西方國家(比例= 0.97 [0.93;1.50])如圖所示。1．在無花果。2，我們比較了鏈球菌引起的肺炎比例= 0.27 [0.19;0.38])和非華人(比例= 0.34 [0.29;0.41])。的流感嗜血杆菌在中國(比例= 0.15 [0.06;0.24])和西方國家(比例= 0.54 [0.33;0.75])如圖所示。3.．和無花果。4說明了莫拉克斯氏菌屬複活(比例= 0.04 [0.00;0.08])和非華人病例(占比= 0.30 [0.11;0.49])。

PBB又稱兒童持續性支氣管內感染和慢性支氣管炎[4］．它是兒童慢性咳嗽最常見的病因[19]，然而，它在很大程度上仍未得到承認[20.］．要對這種兒童常見病作出準確的診斷和治療方法是必要的[21］．本研究對我中心和已發表臨床研究中PBB的臨床特點進行分析，以期加深對PBB的認識，為PBB的管理提供部分依據。

PBB的確診依賴於痰或BALF細菌培養陽性[5］．在我們納入研究的52名兒童中，大多數病例被臨床診斷為PBB，隻有25%的患者被診斷為微生物性PBB。在中國發表的研究表明，基於微生物的pbb為63.3%。也就是說，超過30%的PBB病例被診斷為臨床型PBB。然而，西方國家的微生物性pbbb數量高於中國。陽性病原體率較低可能與接受支氣管鏡檢查的病例較少有關，因為對每個慢性濕咳患兒都進行支氣管鏡檢查是不現實的[5］．年幼的兒童通常不能咳出有效的痰用於培養，入學前抗生素治療的效果也可能是培養陰性的原因。一項研究報道，在某些病例中支氣管吸出物的培養結果與BALF相同[22］．因此，對於不能耐受灌洗或咳出足夠痰液進行可靠培養的患者，支氣管抽吸可替代BALF。

在病原分析中，我們中心最常見的病原為Spn(17.3%)和Sa(5.8%)，在中國已發表的研究中，排名前五的病原為Spn、Hi、Mcat、Sa和Pae。西方國家的資料顯示，主要致病菌為Hi、Mcat、Spn和Sa。東方和西方的前三名病原相同，中國和西方國家的常見病原分別是Spn和Hi。這可能是由於不同國家和地區的致病菌分布不一致和抗生素的選擇不一致造成的。在已確定的研究中可發現合並感染，一些患者是由多種細菌引起的，一些病例是細菌和病毒合並感染[1，14］．與研究結果一致的是，在PBB患者的BALF中可以發現微生物群失調[23炎症可能不是由單一細菌引起的[24］．PBB患者BALF中也可檢測到病毒，但尚無證據證明PBB是病毒誘導的[25］．

研究表明，PBB主要發生在3歲以下的男性[26］．在中國，最小的患者2個月大(中位年齡8.5個月)，咳嗽持續時間從4周到2個月不等[11］．其他國家PBB患者發病年齡為3個月(平均年齡6歲)，病程最長60個月[14，16，17］．我們的結果與以往的研究一致，患者多為6歲以下的男性，持續時間最長為28周，提示嬰幼兒和學齡前兒童慢性濕性咳嗽應警惕PBB。部分PBB患者表現為喘息，部分可與哮喘共存[5］．前瞻性研究[14，16]發現大約60%的PBB兒童伴有喘息，而一項研究報告稱，在所有PBB兒童中都可以觀察到喘息[10］．與這些發現一致的是，在我們的研究中，喘息是PBB兒童最常見的症狀。PBB合並慢性咳嗽和喘息容易誤診為哮喘[13］．這些兒童可與哮喘區分開來，其特征是幹咳和有效的皮質類固醇治療[4，27］．但有些抗生素治療後效果不理想的患兒，應注意哮喘的診斷，因為有些PBB最終被診斷為哮喘。此外，PBB的慢性濕性咳嗽延長可能與氣道畸形有關，導致纖毛功能障礙、粘液滯留和繼發感染。我們的資料中喉軟化3例，氣道狹窄1例。在中國的PBB患者中觀察到氣管支氣管軟化和氣道狹窄。Wurzel [14]報道了68.3%的PBB合並氣管支氣管軟化(71/104例)，74%(52/70例)的兒童合並氣道軟化[17]，提示氣道畸形在西方國家的PBB患者中也很常見。

Amo對常見病原菌敏感，因此被首選用於治療PBB [5］．研究表明，咳嗽症狀的改善需要至少10-14天的抗生素治療。大多數兒童在阿莫西林-克拉維酸聯合治療2-4周後咳嗽得到緩解，但部分患兒因氣管支氣管軟化症咳嗽再次複發[17］．中國的數據發現，大多數使用抗生素治療的兒童咳嗽得到了解決，但某些有合並症(鼻炎、鼻竇炎)和依從性差的患者出現反複症狀和效果不理想[7］．一項涉及81名PBB兒童的回顧性研究顯示，大部分接受2周抗生素治療的患者咳嗽複發，其中13%的患者需要更長療程的治療[18］．PBB的炎症與NLRP3/IL-1β相關[28]和生物膜的形成，這被認為是抗生素治療時間較長的一個原因[4］．格羅斯等人[29]提示最初抗生素治療的持續時間與複發性PBB相關，因為6周的抗生素治療比2周的治療減少了複發性PBB。在我中心住院治療的所有患者咳嗽均有明顯改善，28例門診患者中仍有8例咳嗽。我們提出了患者在不同治療環境下的依從性是否會影響症狀的解決。因此，Amo治療2周被認為是合理的，但應進行進一步調查(如共病、支氣管鏡檢查、BALF培養和患者依從性)，如果症狀持續或複發，應延長治療時間[29，30.］．該疫苗可減輕呼吸係統症狀，縮短抗生素療程，有利於PBB的治療。31］．

研究表明，PBB、慢性化膿性肺和支氣管擴張處於一個動態發展過程。PBB被認為是慢性化膿性肺病的早期階段，它與早期支氣管擴張有一些相似之處[32］．PBB和支氣管擴張與巨噬細胞功能和炎症緩解相關的基因表達相似[33］．雖然因果關係尚未證實，但一些反複的PBB可能導致支氣管擴張的進展[4］．李(7]報道了一例PBB患者，在1年的隨訪後發展為支氣管擴張。一項研究顯示，在161名患者的前瞻性隊列研究中，13名PBB兒童在2年隨訪後被診斷為支氣管擴張;Hi感染和複發性PBB是支氣管擴張的主要危險因素[34］．因此，Hi感染和反複PBB患者應注意支氣管擴張的可能性。

本研究的局限性在於我們中心的樣本量相對較小。第二個限製是由於回顧性設計可能存在偏見的可能性。此外，隨訪時間較短，可能難以反映PBB的結果。然而，對東西方發表的數據的綜合分析限製了這種潛在的偏見。

總之，PBB常見於慢性濕性咳嗽的男嬰，可能伴有喘息和氣道畸形。在中國，臨床診斷的多為PBB，而在西方國家，以微生物為基礎的PBB較為常見。可發現合並感染，主要病原菌為Spn、Hi、Mcat。Spn和Hi分別是中國和西方國家最常見的病因。有合並症的患者可能需要延長抗生素治療2周以上。

本研究的所有數據均可從通訊作者處合理獲取。

阿德:

腺病毒

Amo:

無

Azi:

阿奇黴素

BALF:

支氣管肺泡灌洗液

汽車:

碳青黴烯

Cep:

頭孢菌素抗生素

置信區間:

置信區間

班:

克拉黴素

運算單元:

腸杆菌屬aerogenes

環保:

大腸杆菌

F:

女

你好:

流感嗜血杆菌

Kpn:

克雷伯氏菌肺炎

林:

Linezolid

M:

男性

醫學院成就測試:

莫拉克斯氏菌屬複活

Pae股權:

銅綠假單胞菌

從:

曠日持久的細菌性支氣管炎

此外:

副流感病毒病毒

RSV:

呼吸道合胞體病毒

山:

金黃色葡萄球菌

Spn):

鏈球菌引起的肺炎

Tei:

Teicoplanin

不適用。

本研究得到廣西醫科大學研究生教育國際交流項目、廣西自然科學基金項目(批準號:2018GXNSFAA281256)、廣西研究生教育創新工程項目(批準號:YCBZ2019045)、湖北省陳小平科技發展基金項目(批準號:CXPJJH1 1900003-17)、廣西衛衛委項目(批準號:Z20190762)和廣西教育基金(資助號:2017KY0117)。

作者和聯係

1. 廣西醫科大學第一附屬醫院兒科，廣西南寧530021

   張曉波，吳曉，農廣民

貢獻

張曉波負責數據的收集和分析，並撰寫稿件;小吳收集數據並對數據進行解釋;農廣民為本研究的構思和整體督導做出了貢獻。作者(們)閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到Guang-min儂．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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