維生素B₁₂缺陷作為母乳喂養嬰兒嚴重神經係統症狀的原因-一個病例報告

背景

維生素B₁₂兒童(鈷胺素，cbl)缺乏是罕見的，可能發生在純母乳喂養的嬰兒，母親的素食或純素飲食缺乏適當的補充。維生素B12缺乏的臨床表現包括神經係統疾病、巨幼細胞貧血和發育不良。常規和常用的實驗室檢查，如血細胞計數(CBC)或血清維生素B₁₂水平足以作出適當的診斷。典型的治療方法是肌內注射鈷胺素。早期診斷和早期治療是患者長期預後的關鍵因素，因為虛證的持續時間可能與神經係統長期變化的發展有關。

本文旨在探討母體維生素B的影響₁₂缺乏可導致嬰兒精神運動遲緩。

案例展示

我們報告一例7個月大的女嬰，其父母在就診前大約2個月發病，因女兒病理性嗜睡和發育衰退而尋求醫療建議。經過幾次診斷測試，確定嬰兒的症狀是由維生素B引起的₁₂這是繼發於母親潛在的艾迪生-比爾默病的缺陷。除了神經係統症狀外，嬰兒還表現出巨幼細胞貧血，這是鈷胺素缺乏的典型症狀。肌肉內的維生素B₁₂補充可立即改善患者的一般情況和血液形態。不幸的是，心理檢查提示長期精神運動障礙，由於延遲診斷B₁₂缺乏。

結論

維生素B₁₂在對純母乳喂養的嬰兒進行神經係統症狀鑒別診斷時，尤其是當他們同時存在巨幼細胞貧血和精神運動遲緩時，應考慮其水平。

維生素B₁₂兒童(鈷胺素，cbl)缺乏通常表現為一些非特異性症狀，如發育遲緩、易怒、肌張力降低或斷奶困難，這肯定會阻礙診斷。伴有神經係統症狀的巨幼細胞貧血可能表明與葉酸缺乏相關的病因，主要是葉酸缺乏[1，2］．當觀察到這些症狀時，擴大診斷和驗證維生素B是重要的₁₂維生素d的缺乏可能會對純母乳喂養的嬰兒造成特別的影響[2，3.］．維生素B₁₂治療可立即改善，而長期缺乏則可能對神經係統造成永久性損傷[4］．這通常與母親的巨幼細胞貧血、素食或素食飲食缺乏適當的補充有關[5，6］．由於這種飲食越來越受歡迎，而且相當大比例的母親在頭6個月完全用母乳喂養嬰兒，可能會進一步增加鈷素缺乏症的發生率。同樣重要的是，症狀在嬰兒身上表現得比在母親身上快得多，這可能給診斷過程造成困難，並可能誤導醫生尋找其他原因。常規和常用的實驗室檢查，如血細胞計數(CBC)或血清維生素B₁₂水平足以作出適當的診斷[4，5］．報告的病例是一名7個月大的女嬰，患有嚴重的神經係統症狀，意識和活動減弱，嗜睡和精神運動發育長期退化，這是由鈷胺素缺乏引起的。

這名6個月零26天純母乳喂養的女孩被盧布林新生兒和嬰兒病理醫科大學收治，原因是大約2個月前發病的精神運動發育退化和嗜睡增多的症狀。第二次妊娠合並母體甲狀腺功能亢進，出生參數正常(孕齡40周，出生體重3010g，身長50cm，阿普加評分10)。入院時神經學檢查顯示嚴重嗜睡和異常肌張力，軀幹、頸部和下肢減弱。上肢肌肉張力增加，伴有細肌震顫。深度反射相當生動和對稱。與嬰兒的語言和視覺接觸是可能的，但明顯有限。據這位母親說，嬰兒每天隻活動30分鍾左右，睡眠大約20小時，其餘3-4小時的活動明顯減少。母親報告說，孩子在5個月大之前發育正常，適合她的年齡組。她曾經非常活躍，能夠從俯臥到仰臥，反之亦然。在俯臥位時，她習慣於伸展下肢，抬起頭和前臂，當被拉到坐位時，她能夠穩定她的頭。 While sitting, she was able to maintain balance with minimum external support, reached towards objects but was unable to hold an object in each hand simultaneously. She responded to smile, started to babble, produced a number of sounds including shouts of joy and turned her head towards a person who called her name.

在入院時進行了某些診斷程序，以揭示嬰兒狀況的原因。實驗室檢查結果為巨幼細胞貧血紅細胞計數(RBC) - 2.95 × 10⁶/μL規範:3,7 - 6.00 × 10⁶/μL，紅細胞壓積- 26.8%，正常值:33.0-40.0%，血紅蛋白水平9.2 g/dL，正常值:10.5-13.5 g/dL，紅細胞平均紅細胞體積(MCV) - 90 fl，正常值:74-89 fl，細胞平均血紅蛋白(MCH) 31.2 pg。規範:能力pg。甲狀腺激素水平在正常範圍內(TSH - 1.785 mU/L, FT3-6.01 pmol/L, FT4-16.35 pmol/L)，其他生化血檢結果未發現明顯異常。同時排除弓形蟲和巨細胞病毒感染抗體水平。神經學結果和CBC提示進一步檢測葉酸水平(結果為16.32 ng/mL，參考範圍高於5.38 ng/mL)和B₁₂血清水平(結果75 pg/mL;參考範圍211-911 pg/mL)。由於嬰兒血液中鈷胺素水平低，將診斷範圍擴大到排除Addison - Biermer病，並評估了胃抗壁細胞抗體水平(APCA)——試驗結果為陰性。串聯質譜對代謝性疾病的篩查也為陰性。尿液中檢測的有機酸水平顯示甲基丙二酸濃度增加(4460 mg/g肌酐;參考範圍高達50毫克/克。腦電圖在正常範圍內，頭顱MRI顯示顳、額區輕度擴張的腦脊液間隙。

入院後，采用Brunet - Lezine量表(幼兒心理運動發展)進行心理檢查，以評估嬰兒在以下幾個方麵的發展狀況:P -姿勢和運動、C -視覺-運動協調、L -語言和S -社會和情緒互動，以及整體評估[7，8，9］．該量表可以在每個區域分別確定兒童的發育年齡(DA)，定義發育概況，並計算部分和全部發育商(DQ)。DQs水平在85 - 115之間表示平均發育水平，被定義為正常極限。84-70分被認為是臨界值，表明發育水平低於平均水平。商在70以下，表示一定的精神運動區或整體發育遲緩。

患者入院時和服用維生素B前精神運動發育的總水平₁₂與她的實際年齡相比，治療明顯滯後(她的日曆年齡為6個月26天，但評估發育年齡為3個月20天;DQ = 54)。在2個月和20天進行視覺運動協調(C)的發展評估，嬰兒不能用她的眼睛追求運動的物體，眼睛的運動範圍為90度(參考值為180)，她不試圖接近物體，似乎對環境不感興趣(DQ = 39)。姿勢和運動發育(P)遲緩(適合4個月零10天)，女孩無法獨自坐著，坐著時需要強有力的支撐，肌肉張力降低(DQ = 63)。社交和情感互動(S)處於4個月大的水平，因為嬰兒對互動沒有麵部表情反應(IR = 58)。由於嬰兒隻產生少量輔音(DQ = 34，見表)，言語和語言發育(L)被評為低至2個月零10天1）.

由於嬰兒隻吃母乳，母親B₁₂血清水平驗證，略低於189 pg/mL的下限。母親不吃任何獨享的食物，食用動物製品。母親診斷試驗未檢出貧血，全血細胞計數正常(RBC 4.49 × 10⁶/μL，紅細胞壓積43.1%，血紅蛋白14.5 g/dL)，但平均細胞體積(MCV)和平均細胞血紅蛋白(MCH)升高，分別為95.9 fl和32.3 pg。在母親的病史中沒有任何胃腸疾病的信息。母親接受了延長的診斷試驗，檢測出APCA，結果呈陽性，診斷為潛伏的艾迪生-比爾默病。母親攝入維生素B₁₂補充(200 μg肌注，此後每月一次)和正常B₁₂維持血液水平。

根據貧血和實驗室結果，例如缺乏維生素B₁₂尿中甲基丙二酸水平明顯升高，嬰兒被診斷為鈷胺缺乏。立即開始替代治療:維生素B₁₂肌注50 μg，每周2次，共5次，在2、5周內給予補充鈷胺素後患兒病情明顯好轉。她變得更加活躍，保持清醒的時間更長，開始伸手拿玩具，微笑，她的眼神交流也有所改善。介紹了配方奶，並按年齡擴大飲食。6周後進行的治療評估顯示精神運動發展有進一步進展，嗜睡和四肢肌張力異常也被消除。血球計數證實RBC參數正常。控製維生素B₁₂水平為501 pg/mL。

16月齡(日曆齡)即服用維生素B 10個月後進行心理評估₁₂治療顯示精神運動遲緩，結果略低於正常(約。13個月;DQ = 77)。姿勢和運動能力(P):孩子能夠在沒有支撐的情況下站立，開始邁出第一步，但仍然需要雙手扶著，站著時彎腰撿玩具，爬上樓，爬低矮的家具(DQ = 75，相當於12個月大)。視覺運動協調發展(C)相當於13個月24天(正常下限)，她發展了鉗抓，能夠用每隻手握住一個物體，並夠到另一隻手。她能夠操作物體，檢查它們的屬性，但無法將形狀(圓、三角形、正方形)放進一個謎盒，在沒有演示的情況下，她會自發地塗鴉(DQ = 86)。語言技能(L):詞彙量為3個單詞，已達到12個月嬰兒水平(DQ = 75)。社交和情感互動(S)是在12個月大的時候發展起來的，嬰兒非常高興和信任，對微笑有反應，尋求互動，理解禁令，當被要求和展示時交出物品，當她微笑時重複活動(DQ = 75，見表)1）.

在治療後的10個月內服用維生素B₁₂水平為622 pg/mL，並在整個隨訪期間保持穩定。

這是對維生素B的第一個描述₁₂Jadhav等人於1962年發表了嬰兒(鈷胺cbl)缺乏症[10]以6例7 ~ 12月齡發育衰退和巨幼細胞性貧血患兒為研究對象。隨後的出版物描述了與我們的患者相似的症狀，這些症狀是由鈷胺素缺乏引起的，通過替代治療可迅速緩解。文獻中描述的所有病例，包括下麵討論的病例，都是純母乳喂養。這是由於嬰兒鈷胺素缺乏最常見的原因是繼發於由素食或胃腸道吸收鈷胺素紊亂引起的母體缺乏[11，12］．在我們的研究中，這通常與母親的Addison-Biermer病有關[4，11，12］．鈷胺素的吸收需要與胃壁細胞和維生素B產生的內在因子(IF，也稱為城堡因子)結合₁₂-IF複合物在小腸的最後一段被吸收。雖然Addison-Biermer病是指惡性貧血，但如本文所述，該疾病並不一定與貧血共存。

維生素B的每日需求量₁₂新生兒和嬰兒在0.1 ~ 0.4 μg之間。母乳中鈷胺素的平均濃度(約為。0.42 μg/L)，前提是沒有母體缺乏症[11］．因此，即使是B的短期變化₁₂由於B含量過低，導致嬰兒體內鈷胺素缺乏₁₂母乳中的濃度[12］．

母乳喂養嬰兒的鈷素缺乏症狀通常在出生後4至8個月出現[6］．延遲診斷可能與缺乏特定症狀有關，特別是亞臨床症狀。適當的診斷應基於巨幼細胞貧血並伴有神經係統症狀，如發育減退、冷漠、張力過低或與兒童接觸減少。然而，應該指出的是，貧血可能是正常細胞性的，同時伴有缺鐵。通常還伴有皮膚淡黃色和舌乳頭萎縮。另一個顯著症狀是進食母乳以外的食物後斷奶困難和嘔吐[1，6］．如果同時出現上述症狀和巨幼細胞貧血，維生素B₁₂血清水平應進行驗證。某些研究人員建議，應將診斷擴展到檢測尿液或血液中的甲基丙二酸水平[13］．甲基丙二酸的濃度是鈷胺素代謝的一個非常敏感的指標，特別是在亞臨床疾病的情況下，當血清鈷胺素水平或紅細胞參數在正常範圍內。鈷胺素是甲基丙二酰輔酶a轉化為琥珀酸輔酶a的輔助因子所以在鈷胺素缺乏的情況下，甲基丙二酸會在體內積累正如我們的研究所示4，11，14］．

維生素B的典型療法₁₂嬰兒缺乏的基礎是肌內注射鈷胺素。在文獻中可以找到不同的方案，不同的治療方案和劑量方案[15］．可考慮使用鐵製劑進行額外補充，以防止鐵缺乏的發展，因為造血功能的增強會導致對鐵的需求顯著增加[6］．臨床案例研究表明，立即改善嬰兒的條件是在5-7天內實現的起病維生素B₁₂治療。在我們的患者中，改善最顯著的是冷漠和嗜睡的減少，以及肌肉張力和食欲恢複正常[4，5，6］．生化和血液學結果檢測也有明顯改善(主要是RBC水平和MCV)。

維生素B₁₂已知在人體中參與兩種反應。首先是同型半胱氨酸甲基化為蛋氨酸，其中維生素B₁₂作為輔助因素。在第二反應中，鈷胺素參與甲基丙二酰輔酶a轉化為琥珀酸輔酶a。維生素B₁₂缺乏會減緩這種反應，並導致前體化合物的積累，包括甲基丙二酰輔酶a，在本案例中發現。根據frankel [16),維生素B₁₂缺乏脂肪酸導致合成異常脂肪酸，這些脂肪酸成為神經髓鞘結構的一部分，導致神經功能紊亂。最常見的解釋鈷胺素缺乏引起的神經病變的理論集中在上述反應上，甲基丙二酸和同型半胱氨酸被認為是作用於中樞和外周神經係統的神經毒素[4，5］．然而，現有的研究結果並沒有顯示上述物質的濃度與神經係統變化的嚴重程度之間存在任何關聯[17］．

與維生素B有關的神經退行性症狀₁₂缺乏症在現有的出版物中被描述為亞急性腦病，主要影響白質。組織學檢查維生素B₁₂依賴性腦病的特征可能為海綿狀血管化、白質的髓鞘內和間質水腫、軸突和大腦的軸突損傷，尤其是脊髓[18］．在全胃切除後的大鼠中，上述中樞神經係統的變化導致神經信號明顯減弱，白質密度大幅降低[17，18］．

一些研究人員聲稱，鈷胺素不會直接影響神經係統的病理生理，但它可能會影響負責髓鞘代謝的細胞因子的平衡[19，20.］．根據Scalabrino等人[19某些細胞因子，如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)或神經生長因子(NGF)具有神經毒性，而其他細胞因子，如表皮生長因子(EGF)或白細胞介素6 (Il-6)具有神經保護作用。實驗研究表明，細胞因子活性直接依賴於B₁₂新陳代謝。鈷胺缺乏導致TNF-α活性增加，同時EGF活性降低，從而導致髓鞘損傷[20.］．

Scalabrino和Veber利用小鼠模型進行的研究[21研究表明，鈷胺素缺乏對髓鞘造成的損傷也與中樞神經係統中另一種蛋白質——所謂的正常朊病毒——水平的增加有關。這些蛋白質水平升高可能導致神經退行性症狀。正常的朊病毒是一種生理膜糖蛋白，通常存在於生物體的細胞中[21，22］．它們的主要已知特性是其異構體的構象可能具有傳染性，並導致神經退行性改變[21，22，23］．根據文獻，正常的朊病毒在人體中起著幾個關鍵的作用[22］．它們負責突觸的產生和維持，跨膜信號傳遞，參與銅離子的攝取和結合，細胞粘附到細胞外基質，提供對氧化應激的保護，並通過抑製程序性凋亡的啟動發揮細胞保護作用[22］．然而，研究表明，正常朊病毒的過度表達可能導致中樞神經係統內細胞的變性和空泡化[23］．

現有文獻中關於維生素B導致的組織學和功能變化的持續時間和程度的數據很少₁₂治療(4，5，24］．在上述病例中，患者的神經係統狀況在治療1周內改善較快，但住院9個月後進行的心理評估仍顯示在精神運動發展的各個領域存在缺陷。這一觀察證實了兒童中樞神經係統的持續變化。在文獻中，關於嬰兒鈷胺缺乏症嚴重神經病理症狀後長期發展的數據有限。培生特納[2研究人員對一名出生32個月的兒童進行了隨訪，發現他們在6歲時表現出智力發育遲緩。Schenk和al在一名14個月大的患者中進行了類似的觀察[4］．他們觀察到神經功能障礙和精神運動遲緩持續到第二年。結論應該是嬰兒B₁₂缺乏維生素B可能會導致長期的神經功能障礙，即使維生素B₁₂補充可迅速緩解嚴重的神經係統症狀[2，4］．

文獻中描述的案例研究清楚地表明，維生素B₁₂在嬰兒神經係統症狀鑒別診斷時應考慮其水平，特別是當它們同時伴有巨幼細胞貧血和精神運動遲緩時[1，3.，4，5，6，24］．長期預後最關鍵的因素是早期診斷和早期治療，因為缺乏症的持續時間可能與神經係統長期變化的發展有關[4，24］．不幸的是，缺乏特定症狀，特別是在發生巨幼細胞貧血之前的亞臨床形式的缺乏，給醫學診斷帶來了另一個挑戰。希望這篇文章能提高家庭醫生和兒科醫生對維生素B驗證必要性的認識₁₂伴有神經症狀、精神運動發育減退和巨幼細胞貧血的母乳喂養嬰兒的水平

這篇論文的結論是維生素B₁₂在沒有巨幼細胞貧血症狀的情況下，潛在Addison-Biermer病引起的母親缺乏可能引起哺乳嬰兒長期的精神運動遲緩。

所有臨床數據和支持材料的手稿可在編輯要求的情況下。

Cbl:

氰鈷胺素

加拿大廣播公司:

細胞血細胞計數

大衛·愛登堡:

發育年齡

DQ:

發育商

加拿大皇家銀行:

紅細胞

公司:

意思是微粒的體積

婦幼保健:

意味著細胞血紅蛋白

TSH:

促甲狀腺激素

發生:

遊離三碘甲狀腺氨酸

FT4:

遊離三碘甲狀腺氨酸

IgM:

免疫球蛋白M類

免疫球蛋白:

免疫球蛋白G類

APCA:

Anti-parietall細胞抗體

腦電圖:

腦電圖

如果:

內在因素

AGPC:

抗胃壁細胞

中樞神經係統:

中樞神經係統

我們要感謝Aleksandra Rogalska，她使用Brunet - Lezine量表對嬰兒進行心理檢查，並評估嬰兒的發育狀況。

盧布林醫科大學。

作者和聯係

1. 盧布林醫科大學新生兒病理科，教授Gębali 6 str, 20-093，波蘭盧布林

   Cezary Dubaj, Katarzyna Czyż和萬達Furmaga-Jabłońska

貢獻

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相應的作者

對應到Katarzyna Czyż．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

已獲得家長同意發表。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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