Jaffe-Campanacci綜合征或1型神經纖維瘤病:一例非骨化纖維瘤表型重疊與NF1基因突變檢測的病例報告

背景

Jaffe-Campanacci綜合征的特征是頜骨的多發性非骨化纖維瘤、café-au-lait斑點和巨細胞肉芽腫。即使已經描述了所有這些特殊特征與1型神經纖維瘤病之間的聯係，但尚未明確的是，Jaffe-Campanacci綜合征是一個獨特的實體，還是可以被視為1型神經纖維瘤病的亞型。

案例展示

這裏描述的患者是一名小男孩，他滿足兩種綜合征的臨床診斷標準。他有複雜的臨床病史:café-au-lait斑疹、腋窩和腹股溝雀斑、多發性非骨化纖維瘤、頜骨巨細胞肉芽腫、神經纖維瘤、網狀纖維瘤、眼部李氏結節、視交叉-下丘腦膠質瘤、假關節、脊柱側凸、身材矮小、血管異常、癲癇發作。對血液細胞和非骨化纖維瘤活檢組織上NF1基因的分子分析允許在編碼區域內檢測到一種新的變異，NM_000267.3:c.2789_2791delATC(p.t r930_pro931delinsser)，在非骨化纖維瘤中丟失雜合性(第二次突變)。

結論

這一結果表明，每個具有Jaffe-Campanacci綜合征臨床特征的患者都應該進一步評估，以發現與1型神經纖維瘤病相關的特征，並從遺傳學上研究NF1基因突變，因為這可以導致明確的診斷，也可以澄清和量化1型神經纖維瘤病和Jaffe-Campanacci綜合征之間真正的基因型-表型重疊。

賈夫-坎帕納奇綜合征(JCS)是1982年由Mirra [1的基礎上，首先由賈菲描述的一組體征和症狀[2和坎帕納奇[3.]，包括café-au-lait斑點(CALMs)、多發性非骨化纖維瘤(NOFs)和下頜中央巨細胞肉芽腫(CGCG) [1，2，4］．JCS中不同的其他特征包括智力遲鈍、性腺功能減退、隱睾、幾種先天性眼部異常和心血管畸形(即二尖瓣功能不全和主動脈峽狹窄)[3.］．個別報道進一步描述了性早熟、脫發、脊柱後凸、超大輸尿管、乳糜胸和乳糜心包[3.，4在JCS]。

自Jaffe首次描述該綜合征以來，人們一直在爭論該綜合征是一種獨特的實體，還是一種神經纖維瘤病1型(NF1)亞型。NF1的臨床診斷基於以下因素:青春期前出現6個或以上的5毫米的>和15毫米的青春期後個體，2個或以上任何類型的神經纖維瘤或一個叢狀神經纖維瘤，腋窩或腹股溝區域的雀斑，視神經膠質瘤，2個或多個Lisch結節，獨特的骨性病變(如蝶骨發育不良或脛骨假關節)，NF1基因突變的1級相關基因[5］．

事實上，在NF1患者中也報道了JCS的三個主要體征(CALMs、NOFs和CGCG)，而JCS病例報告往往缺乏NF1臨床或遺傳排除[6］．

我們的患者的第一個臨床表現是在1個月大時出現CALMs，隨後數量增加，直到20個直徑大於1.5 cm的斑點。隨後發現腋窩和腹股溝雀斑，廣泛的神經纖維瘤(軀幹和四肢皮膚和黃斑丘疹狀，頭部皮下和結節狀)，腋窩叢狀神經纖維瘤和眼部Lisch結節，導致臨床診斷為NF1。2歲時發現大量視交叉-下丘腦膠質瘤;考慮到化療成功治療的腫塊的局限性和大範圍擴展，排除手術治療。9歲時發生下肢自發性骨折;x線顯示雙側股骨遠端、脛骨和腓骨遠端和近端多處溶解區。對手術中采集的樣本進行骨分析，診斷為nof。血液細胞和NOF組織上的NF1基因分析允許檢測到一種新的變種:NM_000267.3:c.2789_2791delATC(p.t r930_pro931delinsser)，根據ACMG-AMP指南(標準PM1+ PM2+ PM4+ PP3+ PP4)，“可能致病”[7也失去了NOF的雜合子性。父母沒有表現出NF1或JCS的跡象，但他們決定不進行分子分析。家族史平平無奇。

對nof的監測顯示，nof在右股骨、右肱骨、右脛骨和左股骨中演化為自發骨折。1）;此外，隨著時間的推移，兩側脛骨的假關節、輕微的脊柱側彎和左膝外翻偏已經出現。

11歲時，口腔底部出現病變，從生物標本中診斷出頜骨CGCG(圖。2)，然後通過手術切除。

這個男孩身材矮小;根據Tanner的標準，高度在50°和75°百分位之間[8到9歲時，生長速率下降，由於生長激素缺乏，可能與先前的視交叉-下丘腦膠質瘤有關。在16.7歲時，身高是162.5厘米，剛剛超過第三百分位，沒有達到目標身高。我們的患者顯示的其他特征是高血壓，由於腎動脈狹窄，接受了兩次支架手術治療，腹主動脈狹窄伴縮窄，接受了主動脈血管成形術治療，腦磁共振彌漫性不明亮物體(UBOs)和癲癇發作(5歲，左顳頂腦電圖異常，接受奧卡西平治療4年)。目前，該男孩17歲，正在接受多學科隨訪。

通過首次描述新的臨床實體，Jaffe認為該疾病是一種不尋常的神經纖維瘤病[2］．JCS報告多年來一直以不同於NF1的形式提交[4，9，10，11，12，13，14，15］．因此，在2013年的“WHO軟組織和骨腫瘤分類”中，JCS被定義為nof和NF1的關聯[16]，但NOFs多年來一直被認為是JCS的一個顯著特征，在NF1患者中也有報道[17，18，19，20.，21，22，23，24，25，26，27，28，29］．

纖維皮質缺損和nof確實是常見的骨局灶性病變，在生命的頭十年和第二個十年中，無症狀人群的發生率估計高達30% [30.］．它們通常在損傷的x光檢查中偶然發現，屬於發育異常的一組[30.］．Moser等人在一係列900例經活檢證實為nof的患者中，發現72例(8%)有多發性病變，存在多發性nof的神經纖維瘤病發生率為5% [18］．Mankin等報道了401例被描述為NOFs和纖維皮質缺損的骨病變患者，但其中隻有2例符合JCS的標準[31］．

JCS病例nof主要較大，位於幹骺端區，累及解剖部位較多，多處小骨折、不規則骨化和皮質不規則[31］．NOFs最常見的發生部位是股骨遠端、脛骨近端和遠端、肱骨近端、腓骨和橈骨，常發生骨折和部分受累骨畸形[31］．在JCS中，骨折的風險似乎很高，因為超過一半的患者將經曆至少一次骨折;可能與病灶特征多而大，皮質變薄，負重骨變弱有關[9］．NOFs的組織學特征是纖維母細胞，通常是高細胞的膠原基質組織，很少有多中心巨細胞和黃色反應灶，很少有泡沫組織細胞;可觀察到壞死部位[31］．

Baumhoer等人在NF1患者的兩個NOFs樣本中發現了NF1基因雜合子突變。

［32］．Colby等描述了4例NOFs患者，他們同時滿足JCS和NF1標準;對一名患者(僅在血液中)進行了NF1基因的分子檢測，結果顯示該基因部分缺失[17];因此，作者建議對所有被診斷為JCS的患者進行遺傳評估，並在青春期早期或成年期間對雙膝進行影像學篩查，以檢測NF1中的NOFs [17］．然而，對於NF1患者，特別是在兒科人群中，電離輻射應該謹慎使用，因此臨床醫生應該牢記NF1和NOFs之間的聯係，並在出現提示性症狀時明確考慮進行放射檢查。

我們的患者提出的JCS的另一個關鍵特征是涉及頜骨的CGCG。在Stewart的係列中，在兩名具有JCS主要特征的不相關患者的兩個巨細胞病變中檢測到NF1基因的體細胞次命中突變[33］．NF1患者中也描述了CGCG [34，35，36，37，38，39，40，41，42，43］．

一些作者假設CGCG代表了長骨NOF的下頜骨表現，但slotwig對大量病變進行了組織學比較，得出結論，盡管它們可能表現出組織學上相似的區域，但這兩個實體是獨立的[44］．他證明了重要的區別:纖維間質與細胞呈輪狀束排列，這是nof的標誌，在一些，但不是所有的CGCG中觀察到(在CGCG中僅局部性);近四分之一的nof中存在泡沫細胞，但CGCG中幾乎普遍不存在泡沫細胞;骨形成在CGCG中起主要作用，而在NOFs中幾乎沒有[44］．

JCS的第三個主要特征是CALM，這也是NF1的主要標誌之一。其病理生理機製仍基本未知。De Schepper等報道在NF1患者中，在正常皮膚和CALMs之間，CALMs中存在更高密度的黑色素細胞;對照組和NF1患者的CALMs在黑素細胞密度、黑素細胞的黑色素含量和黑素發生以及成纖維細胞分泌的幹細胞因子數量上存在差異，NF1患者的CALMs均較高[45］．

JCS並不是與NF1表型重疊的唯一綜合征:其他例子為“神經-心髒-麵部-皮膚”綜合征(具有不同程度的認知障礙、麵部畸形、先天性心髒缺陷和皮膚異常)，與編碼RAS-MAPK通路其他成分的基因突變有關，如努南綜合征中的PTPN11、KRAS8和SOS1, LEOPARD綜合征中的PTPN11, Costello綜合征中的HRAS13，心-麵部-皮膚綜合征中的KRAS14、BRAF14、15、MEK1和MEK2 [46］．另一個值得注意的例子是Legius綜合征，由於SPRED1突變(RAS-MAPK途徑)，其表型包括café-au-lait斑點、雀斑，缺乏NF1的非色素表現;報告的其他臨床表現通常包括脂肪瘤、大頭顱畸形、學習障礙、注意力缺陷、多動障礙、發育遲緩、努南綜合征樣症狀，以及較少出現的身材矮小、胸肌異常、色素脫失斑、血管病變、頭痛、聽力喪失、癲癇、多指畸形、脊柱側凸。

［46，47］．該綜合征的不同體征也出現在我們的患者中，因此重疊表型顯然會使診斷複雜化。

在我們的病例中報告的患者符合NF1診斷標準。他表現為café灰白色斑疹、神經纖維瘤、網狀神經纖維瘤、腋窩和腹股溝區雀斑、視交叉-下丘腦膠質瘤、Lisch結節、脛骨假關節等骨性病變;然後他出現了脊柱側彎，UBOs，癲癇，身材矮小，腎血管性疾病引起的高血壓，中主動脈綜合征。所有這些特征之前在NF1患者中都有描述[5]，但很難在單一受試者中全部發現，這也顯示了JCS的主要征象，形式嚴重，nof較多。在這裏，我們報告了一個極端嚴重的病例，這需要多學科的方法與分子分析。在血細胞和NOF的組織中檢測到NF1基因的突變，但尚未在NF1中報道，這表明NF1基因的改變可能是所有臨床特征的原因，歸因於JCS或NF1條件。Stewart等人在14例有多個café-au-lait斑點和多個NOF或巨細胞病變的患者中，有13例發現了致病性種係NF1突變(未在NOF組織中直接檢測到突變)[33］．所有13名受試者也符合NF1的診斷標準。因此，Stewart等人認為，許多JCS病例實際上可能有NF1，他們提出了一種針對nof和/或巨細胞病變患者的臨床算法[33］．他們還建議，“Jaffe-Campanacci綜合征”一詞隻應用於患有多個CALMs、多個nof和/或CGCG的患者，這些患者也缺乏種係NF1突變或缺乏與nof和CGCG相關的其他已知疾病的證據[33］．

NF1基因突變在JCS患者中的真實發生率仍然不確定，因為迄今為止尚未在大多數JCS患者中進行NF1基因的分子研究。

NF1疾病不同特征的細胞和分子病理生理學尚未完全了解。使他的理解複雜化的因素包括NF1基因的巨大尺寸、幾個NF1假基因的存在、細胞類型之間複雜的相互作用以及體內所有細胞的NF1單倍不足狀態[48］．對於某些特征，根據“兩擊理論”檢測到野生型NF1等位基因的體細胞失活:NF1基因的第一個突變可能發生在胚胎發育過程中，產生NF1鑲嵌患者，因此另一個NF1體細胞突變可能代表“第二擊”，它使NF1雜合患者的野生型NF1等位基因失活[49］．Maertens等人證實了NF1相關CALMs中黑色素細胞中NF1基因的雙等位基因失活，並證明鑲嵌表型反映了胚胎時間，相應地，在體細胞NF1突變中神經脊衍生細胞[48］．其他作者描述了其他組織和相關腫瘤中NF1基因雙等位基因失活的相同“第二次打擊”機製[33，38，49，50]，包括NF1患者的頜骨巨細胞肉芽腫[38]及JCS [33］．在我們的案例中，NOF中NF1基因的分子分析檢測到NF1突變，雜合性缺失(隻有突變等位基因存在)，應視為“第二次打擊”。

在NF1中，由於NF1基因型-表型相關性不足，有人提出，除了基因內不同變體之間的表型異質性外，修飾基因的作用可以解釋臨床表現的可變性[50］．關於NF1突變中可能的相互作用夥伴的相關性和神經纖維蛋白結構域的功能仍有許多問題[50］．所有這些過程都可能解釋NF1的不同表現，也可能解釋表型重疊綜合征(如JCS)的特征。因此，在這些情況下，基因分析可以導致正確的診斷，從而也允許適當的後續方案。

這裏描述了一個患者顯示NF1和JCS的臨床特征，並在血細胞和NOF的活檢組織中檢測到NF1基因突變，NOF中失去雜合性。這些發現支持JCS可以被認為是NF1亞型的論點。臨床醫生必須始終考慮NF1患者中可能存在的nof和CGCG，並注意特定的症狀。另一方麵，在有JCS體征的患者中，深入評估對檢測與NF1相關的其他特征至關重要。考慮到JCS和NF1之間的臨床和分子重疊特征，我們強烈建議對診斷為JCS的患者進行NF1基因突變的研究。

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

JCS:

Jaffe-Campanacci綜合症

NF1:

神經纖維瘤病1型

nof:

非骨化纖維瘤

CGCG:

中央巨細胞肉芽腫

平靜:

淺褐色斑點

不適用。

出版費用由都靈大學公共衛生和兒科科學係兒科學研究生院提供。

作者和聯係

1. 意大利都靈大學Regina Margherita兒童醫院公共衛生和兒科科學部小兒內分泌科

   西爾維亞·凡內利和路易莎·德·桑蒂斯

2. 公共衛生和兒科科學係，都靈大學Regina Margherita兒童醫院兒科研究生院，意大利都靈，CAP 10126

   Raffaele Buganza, Federica Runfola和Ilaria Mussinatto

3. 意大利都靈大學Regina Margherita兒童醫院小兒骨科

   安東尼奧Andreacchio

貢獻

Buganza R.， Runfola F.， Mussinatto I.撰寫了本文並進行了文獻檢索。Vannelli S.、Andreacchio A.和de Sanctis L.構思了這篇文章，並審閱了參考文獻和手稿。作者(們)閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到西爾維亞Vannelli．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

本病例報告及其附屬圖像的發表已獲得患者父母的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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