芳香l -氨基酸脫羧酶(AADC)缺陷:來自意大利修正的德爾菲共識的結果

背景

芳香l -氨基酸脫羧酶(AADC)缺乏是一種罕見且診斷不足的神經代謝疾病，導致複雜的神經和非神經表型，提出了診斷挑戰，導致診斷延遲。由於患者數量較少，很難收集到高質量的診斷和治療科學證據。此外，根據估計的患病率，未確診患者的數量可能很高。

方法

研究AADC缺陷的意大利專家成立了一個指導委員會，讓臨床醫生參與改進的德爾菲共識，以促進討論，並支持對該疾病的研究、傳播和認識。該領域的5位專家闡述了6個主要主題，每個主題細分為4個陳述，並邀請了13名臨床醫生給出他們的匿名反饋。

結果

答辯率100%，第一輪就達成共識。這使得指導委員會能夠承認專家之間在臨床表現、表型、診斷檢查和治療策略方麵的高一致性。研究發現缺乏標準化的認知和運動結果數據。建立一個意大利工作組和一個病人協會的必要性以及在多個醫學學科的科學學會內外傳播知識被認為是關鍵的幹預途徑。

結論

小組就一係列發言表示了一致意見，一致率很高，這些發言為傳播有關疾病表現、診斷和治療以及在不同層麵傳播知識的戰略幹預措施的明確信息鋪平了道路。未來的研究方向也被確定了。

芳香族l -氨基酸脫羧酶(AADC)缺乏症是一種罕見的常染色體隱性神經代謝疾病，其特征是血清素、多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素生物合成嚴重受損。自1990年首次描述以來[1]，全球已報告約135例[2］．全球的患病率尚不清楚，盡管報告估計美國的出生率為1:9萬，歐洲為1:11萬8千，日本為1:18萬2千[3.]，而在來源不明的神經功能缺陷高危人群中，記錄的患病率估計為1:900 [4］．

大多數患者受到嚴重影響，出現早發性肌張力減退(出生後一年內)、嚴重/嚴重發育遲緩(沒有或有限的運動能力)和視力危機。其他常見症狀包括肌張力障礙、運動障礙和自主神經功能障礙(出汗過多、鼻塞、多涎、體溫不穩定、上瞼下垂、瞳孔功能障礙、低血壓)。睡眠障礙、易怒、進食和吞咽困難、嘔吐也可能是突出的非運動症狀[2，5，6］．

然而，一種較溫和的表型，包括在生命的第二個十年中自發的改善[7]，獨立行走和喂食[8綜合征性智力障礙伴自主神經功能障礙，但無肌張力障礙或眼部危象[9也被描述過。

盡管長期結果數據缺乏，但已表明存在顯著的兒童死亡風險[2，10]，繼發於肺炎或急性事件的並發症，有時發生在生命危象的背景下[2］．

在目前缺乏任何經批準的治療方法的情況下，臨床醫生的首要任務是確定關鍵步驟，以提高診斷率，並為AADC缺陷患者提供最佳的治療。為了解決能夠實現這一目標的潛在幹預途徑，一群患有AADC缺陷的意大利專家組織了一個德爾菲共識小組。該項目的目的是:a)促進專家之間的討論，以提高對AADC缺陷的認識;B)支持在當地開展研究、傳播和采取行動，以提高人們對這一罕見疾病的認識;c)在專家之間就關鍵幹預措施達成共識，為AADC缺陷患者提供更好的護理和管理。

改進的德爾菲法

德爾菲法是一種迭代的調查方法，旨在達到共識的最佳估計，並確定標準、治療或管理程序，並對有爭議的話題製定指導方針或提供建議。每位專家通過一輪或多輪的討論，自由、獨立、匿名地提出自己的意見。每一輪結束後，專家們的回答和他們的理由都會被總結出來。當就討論的議題達成協議時，這個過程就結束了。在這項研究中，我們使用了改進的德爾菲法(Delphi technique)，包括一組從綜合文獻綜述中精心挑選的項目，而不是開放式問題，提供了一個高度結構化和透明的獲取反饋的過程[11，12，13，14］．

指導委員會

指導委員會包括5名醫生(一名神經科醫生、三名兒童神經科醫生和一名兒科醫生)，他們在治療AADC患者方麵具有特別的專業知識。

Delphi的參與者

投票小組由13名具有治療AADC患者臨床經驗的醫生組成，分為:1名神經科醫生、5名兒科醫生、5名兒童神經科醫生和2名神經內科和兒科專科醫生(參與者的完整名單載於附加文件)1）.

德爾菲問卷陳述的選擇

基於對第一次會議(2019年10月)之前進行的文獻的仔細回顧，指導委員會選擇了6個有爭議的主題:臨床表現、臨床表型、診斷檢查、治療、患者關聯和隨訪。對於每一項，有一名作者拒絕了參加專家表示同意的四個項目。

德爾福輪

在外部評審員確認陳述後，指導委員會向13名參與者發出邀請函，概述研究目標和程序。小組成員被要求通過一個安全的網絡平台填寫一份在線問卷，可從以下鏈接獲得www.consensusdelphi-aadcd.it2020年3月30日至4月10日為了減少偏見或受其他專家意見影響的風險，這些答案是匿名收集的。

臨床醫生使用李克特五分製(1 =非常不同意，2 =不同意，3 =有點同意，4 =同意，5 =非常同意)來表達他們對每個陳述的同意或不同意程度。計算對每一項打分為1或2(不同意)或3、4或5(同意)的參與者的絕對人數和百分比。當不同意和不同意的總和≥66%時，認為達成共識。

根據收到的分數總結，指導委員會在一個德爾菲輪中對所有項目進行了排名。對專家的回答進行了描述性總結(數字、百分比)和圖形化分析，以確定異常值。最後，指導委員會對結果進行了討論，並最終確定了一係列基於共識的建議。第一輪投票中沒有出現有爭議的發言，因此沒有進行第二輪投票。

導致最後確定各項建議的整個過程如圖所示。1．

選擇了六個主要的討論領域:AADC的臨床表現和表型，診斷工作，治療，臨床網絡和倡導團體，以及隨訪。

在第一輪調查中，13名參與者完成了所有6個陳述的問卷。在第一輪中，所有的陳述都達成了共識(查看Delphi共識結果和陳述的附加文檔1)。

表述一:臨床表現

在高表型變異性(部分與發病年齡有關)和主要表現為與運動障礙相關的自主神經功能障礙(如低張力/低運動障礙(非常早期表現)和/或運動障礙和發育遲緩(100%一致)。在所有病例中，早發性和成年性病例在臨床特征上存在顯著差異(85%一致，兩位專家不同意)，以及在出生後第一年內出現症狀(盡管可能是輕微的)，無論臨床嚴重程度或表型變異如何(92%一致，一位專家不同意)，幾乎完全達成一致意見。

表述2:臨床表型

專家們對所有關於臨床表現型的陳述表達了完全一致(100%):需要提高對低估症狀的認識(例如，視力危機、肌張力障礙或運動障礙);在AADC缺陷患者中，非糖尿病性低血糖危機並不總是被認為是代謝功能障礙的征象;識別與低血糖危機和非神經係統症狀(腹瀉、胃食管反流、進食困難、鼻塞)相關的常見AADC症狀對早期診斷的有效性;癲癇性腦病是一種罕見的非典型症狀。

表述3:診斷性檢查

對於在輕度表型的成人發病型患者的診斷工作中考慮全外顯子組測序的有用性，以及如果腦脊液神經遞質顯示無顯著異常，則需要考慮給血漿酶促AADC活性劑量，如果診斷可疑(100%一致)。對於疑似病例的第一步診斷需要分析腦脊液神經遞質譜，幾乎完全一致(92%，一位專家不同意)。對於靜脈給藥3- o甲基多巴(3-OMD)水平作為一種有效、廉價和容易獲得的篩查工具的有效性，也達成了一致意見，以決定是否開始診斷工作(85%的一致意見，一名專家不同意，一名專家強烈反對)。AADC缺陷患者幹燥血點中3-OMD濃度增加，因此如果在新生兒篩查項目中實施，3-OMD是症狀前診斷的候選生物標誌物。

表述4:藥物治療和非藥物治療

所有陳述的一致意見是完全的(100%)。此外，所有專家都同意在AADC缺陷患者隨訪中需要多學科方法。最後，所有專家都認為早期診斷是必要的，以便從基於AAV載體的基因治療中期待最好的改進，即使它不需要符合AAV載體基因治療的資格(目前正在尋求監管機構的批準)。

陳述5:臨床網絡和支持/倡導團體

所有專家一致認為有必要提高對AADC缺乏症的認識，辦法是讓從事兒科、兒童神經學和神經代謝領域工作的科學協會參與，讓全意大利罕見病專門工作組參與，並為AADC缺乏症設立專門工作組(達成100%共識)。幾乎所有人都同意，需要考慮通過臨床網絡建立患者的聯係(92%的一致意見，有一位專家不同意)。

聲明6:後續

有必要使用標準化的、年齡合適的量表來評估認知和神經心理功能，通過使用年齡合適的、標準化的量表來正確地描述運動障礙的表型，並在患者的隨訪中不斷應用這些量表來評估對治療的反應和認知和運動的結果，這是完全一致的。最後，在藥物或基因治療後，需要評估與運動障礙嚴重程度的發展和改善相關的認知和運動改善(100%一致)。

通過使用改進的德爾菲法，專家小組就AADC缺陷管理的臨床、診斷和治療基礎以及臨床相關研究空白達成了共識。還確定了在國家和地方層麵提高轉診臨床醫生和普通受眾敏感性的關鍵幹預路線。國家專家的這項行動確定了一係列可能促進AADC診斷的臨床特征，甚至是非專科醫生，並提供了有關專家對早期診斷的主要障礙的見解。

在高表型變異性和神經係統和神經外症狀的典型關聯上達成了完全一致，這可能使診斷具有挑戰性。專家小組一致認為，盡管早發性和成年性病例在臨床特征上存在顯著差異，但真正的臨床發病總是發生在嬰兒期，無論嚴重程度如何。然而，一些症狀和體征可能被忽視或不歸因於AADC缺陷，導致嚴重的診斷延遲[15］．特別是在早期發作的形式中，發育遲緩和肌張力減退/運動減退等非特異性神經症狀和體征可能被低估，或被解釋為神經肌肉起源(肌無力誤診為[2，16])。

專家小組承認，迫切需要提高對被低估的神經症狀的認識，如眼部危象、肌張力障礙或運動障礙，以及對非神經症狀的認識，如非糖尿病性低血糖危象，這些症狀往往不能正確地歸因於AADC缺陷患者的代謝功能障礙[6，17或營養症狀(腹瀉、胃食管反流、進食困難、鼻塞)。後者在文獻中往往描述得很少，盡管它們在童年時期就會變得突出和致殘。18]，可能導致轉介到不熟悉遺傳神經遞質障礙的專家，從而導致診斷延遲。

關於診斷測試，盡管在輕度、成人發病(不太特異性)表型患者的診斷工作中考慮全外顯子組測序，以及在腦csf神經遞質顯示無顯著異常時需要考慮給血漿酶促AADC活性(100%一致)方麵達成一致意見，但一致意見仍然很高，盡管不完全一致。在疑似病例的第一步診斷中需要分析腦脊液神經遞質(一名專家不同意)，在診斷工作開始時將血液3-OMD劑量作為有效的篩查工具(一名專家不同意，一名專家強烈反對)。根據文獻綜述和最近的共識指南[17]，腰椎穿刺(表現為典型的5-HIAA、HVA和MHPG水平低，3-OMD、L-dopa和5-HTP水平升高，翼蛋白正常)，分子診斷和血漿AADC活性，並需要三種標準中的兩種來確認診斷[17］．此外，近期應用幹血點3-OMD劑量的研究顯示，新生兒的陽性預測值為100% [19與對照組相比，AADC缺陷新生兒和兒童的>增加了15倍[20.]，從而使該試驗成為開始診斷工作的一種合適和容易獲得的篩選工具[4］．

盡管現有證據的質量較差，尚未批準具體的治療方法，但在治療方麵有完全一致的意見，因為AADC缺陷的臨床管理是基於對症治療，2017年已對此提出了建議[17］．但必須強調的是，對症治療的效果在大多數情況下是令人失望的[15]，盡管一些研究表明在較溫和的情況下臨床效果有所改善[6，7］．最後，所有專家都認為早期診斷是必要的，以便從基於AAV載體的基因治療中期待最好的改進，即使它不需要符合AAV載體基因治療的資格(目前正在尋求監管機構的批準)。

在意大利，為提高人們對這種疾病的認識而確定的主要幹預措施包括多學科科學協會的參與;關注罕見疾病的工作組的參與;成立AADC工作小組;通過臨床網絡建立患者協會。盡管世界各地，特別是歐洲都在推行以政府為基礎的罕見病政策[21]，積極地讓患者社區和當地的臨床醫生參與進來，將是增加關於表現的知識和正確診斷和治療管理的主要目標。將AADC缺陷的估計患病率與報告的患者數量進行比較，可以明顯看出，大多數受影響的個體仍未得到診斷[3.］．最近針對比利時醫生信息需求的研究記錄了對罕見病的學術教育明顯缺乏[22］．在社區服務中工作的醫生缺乏認識可能導致對一種罕見疾病的臨床懷疑從未被提出，或者在確定正確的診斷之前，在家庭中被轉診給大量不同的專家。

根據大量證據證明宣傳團體在解決罕見病及時診斷和適當治療方麵的困難方麵發揮了積極作用的證據，已確定建立AADC缺陷患者協會是一項促進對這一疾病認識的戰略[21］．患者倡導團體還可以促進研究，幫助患者招募、研究資助、患者援助項目和促進溝通[23］．

最後，專家們發現了一個重要的知識缺口，即缺乏用標準化量表檢驗的認知和運動功能的後續數據[17］．這些對於識別特定的特征(如果存在)、對疾病的自然史有更深的了解、評估治療幹預的有效性和增加臨床研究結果的可重複性都是必要的。

在本研究中，我們利用改進的德爾菲技術從專家小組中建立共識。由於患者數量較少，缺乏隨機臨床試驗的數據，因此使用專家意見是必要的。罕見病研究麵臨著獨特的挑戰，包括診斷困難、招募研究對象、專家中心缺乏以及治療醫生缺乏認識[24］．

我們對一係列聲明表示高度認同，這些聲明為傳播有關疾病表現、診斷和治療的明確臨床信息以及在不同層麵傳播知識的戰略幹預措施鋪平了道路。還確定了未來可能的研究方向。該研究旨在製定關鍵的幹預路線，以實現增加科學知識和增強診斷懷疑能力，旨在為患有AADC缺陷的意大利患者提供更好的治療。

AADC:

芳香l -氨基酸脫羧酶

CSF:

腦脊髓液

3-OMD:

3-O-methyl-dopa

毛:

單胺氧化酶

AAV:

腺相關病毒

HIAA:

5-Hydroxyindoleacetic酸

HVA:

高香草酸

MHPG:

3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol

5-HTP:

5-hydroxytryptophan

*德爾福專家小組包括Belcastro Vincenzo博士，Capodiferro Donatella, Donati Maria Alice, Gueraldi Daniela, Manzoni Francesca, Orsini Alessandro, Parisi Pasquale, Pisani Francesco, Sacchini Michele, Spalice Alberto, Verrotti di Pianella Alberto, Viri Maurizio。

這項工作得到了PTC Therapeutics的無條件支持。

作者和聯係

1. 兒童神經病學和精神科-奧斯達利羅聖瑪利亞新科-澳大利亞雷焦埃米利亞irccs，雷焦埃米利亞，意大利

   Carlo Fusco & Carlotta Spagnoli

2. 兒科神經精神病學，Università La Sapienza，羅馬，意大利

   Vincenzo Leuzzi

3. 兒科神經學和肌肉疾病科，意大利熱那亞，IRCCS G. Gaslini研究所

   Pasquale Striano

4. 意大利熱那亞熱那亞大學神經科學、康複、眼科、遺傳學、婦幼保健係

   Pasquale Striano

5. 發展神經科學部，兒童和青少年神經精神病學科學研究所- IRCCS Stella Maris基金會，比薩，意大利

   羅伯塔Battini

6. 比薩大學實驗醫學係，比薩，意大利

   羅伯塔Battini

7. 意大利帕多瓦帕多瓦大學醫院兒科先天性代謝疾病科

   阿爾貝托Burlina

財團

貢獻

FC收集、分析解釋數據，進行文獻綜述，指定問卷陳述，分析和解釋數據，作為指導委員會成員，參加專家會議，參與研究設計的概念化，對稿件進行知識內容的批判性審查，並批準其最終形式;LV對數據進行分析和解讀，作為指導委員會的一員，參加專家會議，參與研究設計的概念化，對稿件的知識內容進行批判性審查，並批準其最終形式;SP、BR和BA作為指導委員會成員，參加專家會議，參與研究設計的概念化，對問卷陳述進行了批判性審查，對初稿進行了批判性審查，並批準了最終稿;Delphi專家組(BV、CD、DMA、GD、MF、OA、PP、PF、SM、SA、VdPA、VM)通過回答問卷的方式參與數據采集，對稿件進行嚴格審核，並通過最終稿;SC參與文獻資料的獲取，回答問卷，分析和解釋數據，參與整理稿件，批判性地審查其知識內容，並批準其最終形式。作者(們)閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到卡洛褐．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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