畸形特征和成人矮小:KBG綜合征可能的臨床標誌

背景

生長監測是兒童初級衛生保健的重要組成部分，身材矮小通常被視為健康狀況不佳的相對早期跡象。矮小的身材和畸形特征的聯係應該總是導致排除潛在的綜合征障礙。

案例展示

我們報告的情況下，印度學齡男孩畸形特征，智力殘疾和臨床曆史的特點是癲癇和聽力問題。盡管在整個童年時期，他的身高一直在年齡和性別的正常範圍內，但與他的中等父母性別調整的目標身高相比，他表現出了接近成年的矮小身材。這可能是由於青春期的快速發展造成的。

結論

在出現特征性畸形特征、智力障礙、癲癇發作和聽力問題時，應始終考慮KBG綜合征。這種緊急情況表現出廣泛的臨床表型，通常與成人矮小有關。

人類的生長是一個非常複雜的現象，受遺傳、激素、營養和環境因素的調控。盡管它從胚胎期一直持續到青春期和成年早期，但它是一個動態的過程，因此某一特定時刻的正常身高並不排除由於先天或後天生長幹擾因素而在以後出現矮小(SS)的可能性[1］．因此，兒童生長監測是兒童初級衛生保健的一個重要組成部分，必須將SS視為健康狀況不佳的相對早期跡象[2］．SS可能有各種各樣的原因。盡管GH-IGF軸在生長過程中起著核心作用，但許多基因都參與了身高的控製[3.］．盡管如此，這些基因隻能解釋身高表型變異的一小部分。以產前和/或產後起病性生長衰竭為特征的多種疾病已被描述過，其中在過去幾十年揭示了許多新的綜合征[4，5］．因此，對患有SS的兒童進行內分泌學評估的目的是調查其病情的可能原因，特別關注可能的綜合征性疾病，特別是在出現畸形特征時。

在這裏，我們描述一個印度學齡男孩的臨床曆史。他是在印度通過緊急剖腹產下足月出生的，原因是在一次平靜的懷孕後，分娩時間過長。出生體重為2500 g(- 1.95標準差評分[SDS])，出生長度為49 cm (- 0.50 SDS)，對於新生兒測量的評估，我們使用了伯蒂諾新生兒人體測量圖表[6］．父母無親緣關係，身高正常(中間父母性別調整目標身高174.5 cm)。家族病史中無顯著疾病報告。在新生兒期，無並發症發生。他在18個月大的時候才能夠獨立行走。在他3歲的時候，全家搬到了意大利，沒有出現重大的臨床問題。當他6歲時，在學校的第一年，學習困難出現了。因此，他被轉介到一個嬰兒神經精神病學家那裏，他把他交給了一些調查。核型正常，排除脆性X染色體綜合征。腦MRI顯示雙側彌漫性室管膜下異位，蝶鞍部分空，垂體前葉發育不良。在這些發現之後，他被轉到兒科內分泌學評估，但沒有進行評估。

當他7歲時，他接受腺樣體切除術複發中耳感染。隨後，他繼續出現多次中耳炎發作，導致雙側傳導性中度聽力喪失。9歲時，在岩骨CT掃描發現慢性糜爛性耳炎和雙側鼓膜穿孔後，他接受了雙側鼓膜成形術。11歲時，他因第一次癲癇發作而住院。癲癇被診斷出來，並開始了一種特殊的治療。

他第一次引起我們的注意是在2017年5月，當時他11歲零5個月。其身高為147.9 cm (0.18 SDS)，體重為34.5 kg(−0.87 SDS)， SDS來自Cacciari意大利橫斷麵生長圖[7］．在我們的臨床檢查中，他出現了良好的總體狀況，身體比例正常，但出現了中度精神運動遲緩。此外，還注意到一些綜合征特征:上中切牙大齒、腱鞘、眼間距大、眉毛濃密和鼻子球狀(圖。1)．生殖器檢查顯示Ph值為3，雙側睾丸容量為10毫升。觀察到一個真正的雙側男性乳房發育症。骨齡比實際年齡提前∼2年。IGF1水平正常(57.03 nmol/L，年齡和性別分別為1.10 SDS)。甲狀腺功能正常。此外，我們進行了gnrh類似物試驗，證實了下丘腦-垂體-性腺軸的正常激活，ACTH試驗排除了遲發性先天性腎上腺增生是骨齡提前的原因。新的大腦核磁共振成像證實了之前的情況。盡管我們建議每6個月隨訪一次，但僅18個月後，當身高154 cm(−0.29 SDS)，體重39.1 kg(−1.10 SDS)，青春期發育完全時，他才回到我們的注意中。甲狀腺、腎上腺和性腺功能正常。骨齡為16歲零6個月(實際年齡為13歲)。他的身高在實際年齡的正常範圍內;然而，考慮到他完全的青春期發育和骨齡，根據Byley和Pinneau表，他對成年身高的預測僅為157.5 cm(圖1)。2)．考慮到他的畸形特征和他的SS，我們決定進一步調查案件的嫌疑人科妮莉亞德蘭格綜合征。進行下一代測序(NGS)麵板分析，檢測到ANKRD11基因第9外顯子的一個全新雜合子(NC_000016.9:g89351043_89351047del, NM_013275:c.1903_1907del;p.Lys635GInfs*26)。該突變是KBG綜合征的病因[8，9］．因此，我們的患者的臨床和記憶特征使我們診斷出KBG綜合征，這是一種具有廣泛臨床表型的緊急情況，通常與成人矮小有關。一旦得到明確的診斷，為了確定患者的疾病程度和需求，我們對他進行了全麵和多學科評估，旨在確定KBG綜合征中最常見的異常。特別是，排除了心髒和眼部異常;診斷為II級錯咬合和右側鼓室大穿孔，需要手術治療。

展示了病人的照片

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圖示病人的生長圖表

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這項研究是按照《第二次赫爾辛基宣言》的規定進行的。本病例報告及相關圖片的發布已獲得患者父母的書麵知情同意。在我國，即意大利，這種類型的臨床研究不需要機構審查委員會/機構倫理委員會批準就可以發表結果。

KBG綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，具有多種先天性異常和智力障礙。這種疾病在1975年首次被描述為一種新的“畸形/發育遲緩綜合征”，有三個家族;因此，它的名字來源於三個被診斷患有這種綜合征的原始家族姓氏的首字母[10］．KBG綜合征最初被認為是非常罕見的;然而，它很可能被診斷不足，因為它的許多特征通常是輕微和非特異性的，而且沒有一個是診斷的先決條件[11］．迄今為止，已報告近200名受該綜合征影響的受試者[12］．雖然已經描述了一些熟悉的病例，但大多數受影響的個體都有新的從頭突變。值得一提的是，即使是在同一家庭的受影響成員之間，臨床結果也存在顯著的差異，通常情況下，隻有在典型受影響的兒子確診後，才會發現輕度受影響的母親[13］．

對於發育遲緩/認知障礙或與其他特征相關的嚴重行為問題(如明顯的顱麵特征、SS和骨骼異常)的個體，應懷疑KBG綜合征。初步確定了8個主要的臨床標準:上中央恒切牙大牙發育(在85-95%的患者中報道)、特征性麵部外觀、手部異常、神經係統受累性、延遲骨齡、肋椎異常、SS和KBG綜合征一級親屬的存在[8］．隨後，延遲骨齡和肋椎異常被建議切除，巨齒症不再被認為是強製性標準[12，13，14，15，16］．可以進一步幫助建立臨床診斷的次要特征是中耳炎和聽力障礙、癲癇、隱睾、進食問題、齶功能不全和前囟門關閉延遲[14］．然而，KBG綜合征的臨床診斷標準尚未統一發表。

我們的患者表現出KBG綜合征的典型臨床特征(如上中切牙長牙、腱鞘、眼間距大、眉毛濃密和球根狀鼻子)和記憶性特征(如神經發育遲緩、癲癇發作和中耳炎);盡管如此，我們最初假設是科妮莉亞·德蘭格綜合征。臨床症狀使我們懷疑這種綜合征是SS，智力障礙，癲癇，顱麵異常，特別是滑膜和多毛症。事實上，輕度Cornelia de Lange綜合征與KBG綜合征有許多相同的發現;然而，患者往往頭圍較小，智力障礙程度較大[17，18］．科妮莉亞德蘭格綜合征的臨床表現具有非常廣泛的譜係，可以非常類似於其他遺傳疾病，特別是在非經典表型。因此，建議進行基因檢測，以明確診斷，排除其他遺傳疾病。一線分子診斷方法應該是基於nns的篩查，重點篩查NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、BRD4、HDAC8和ANKRD11基因。根據關於科妮莉亞·德蘭格綜合征診斷和治療的第一個共識聲明，這一特定麵板被認為是檢測所有已知引起科妮莉亞·德蘭格綜合征基因致病變異的最有效方法[19］．這種方法使我們能夠診斷我們的病人受到KBG綜合征的影響。如前所述，在ANKRD11基因第9外顯子上檢測到一個de novo變異雜合子(NC_000016.9:g89351043_89351047del, NM_013275:c.1903_1907del;p.Lys635GInfs*26)。一般來說，ANKRD11基因內的單核苷酸變異約占致病變異的83%，染色體微陣列檢測到的涉及ANKRD11基因的較大拷貝數變異(多數為缺失)約占17% [15，18，20.］．

在7-8歲上恒中門牙長出之前，很少能明確診斷KBG綜合征[13］．然而，關注所有的畸形特征是預測最終診斷的關鍵。通過這種方式，患者可以從早期多學科幹預中受益，從而獲得更好的結果，特別是在生長和神經認知表現方麵。總的來說，通過適當的治療，該綜合征的預後良好[12］．

患者行腦MRI後就診，MRI顯示室管膜下灰質異位、部分空性發育不良的蝶鞍和發育不良的垂體前腺組織。雖然大腦畸形的確切頻率尚不清楚，但在不同的受影響人群中已經報道了一些大腦異常[8，18，21］．當他11歲時，他發展為癲癇的特點是強直陣攣發作與腦電圖異常;據報道，約50%的受影響個體出現這種症狀，發病年齡在嬰兒期和青少年期之間不等[14，22］．除了這些神經異常之外，他還出現了學習困難的病史，需要額外的幫助才能參加主流課程，發育遲緩，為此他已經隨訪了很長時間。超過90%的KBG綜合征患者存在不同程度的發育遲緩，特別是在語言方麵[20.，22］．除了神經特征，另一個典型的記憶因素是聽力障礙。我們的患者在整個童年期間中耳炎反複發作，最終導致耳膜穿孔，需要雙側鼓膜成形術。約30%的受影響人士報告有聽力問題，其中傳導性喪失最為常見[18］．

據報道，75%的KBG綜合征患者存在變異性骨骼異常。最常見的表現是肋椎異常，如頸椎肋骨、椎體形狀異常、終板異常、後路融合缺損或隱裂[15］．其他畸形包括短而網狀的頸部，異常的肋骨，短指畸形，側指畸形，脊柱側彎，心髒缺陷[20.]，眼部發現[13，皮膚和頭發異常[14］．我們的患者沒有出現任何上述異常，除了臨床多毛可能是由於他的種族。

SS在這些患者中非常常見，在40-77%的患者中發現[20.，23］．在出生時，生長性參數通常是正常的，就像我們的病人一樣，隻有後來的SS才變得明顯。初步證據表明，生長激素治療可增加受影響受試者的身高潛力[23，24］．患者第一次就診時，其身高在性別和年齡的正常範圍內(0.18 SDS)。他表現出青春期中期發育的臨床體征，也被血清睾酮水平和2歲的高齡骨齡所證實。18個月後，他的骨齡進一步提前，擴大了骨齡和實齡之間的差距，因此，很大程度上影響了他最終的身高預測。雖然SS和延遲骨齡常與KBG綜合征相關，但青春期快速發育和提前骨齡並不常見[12，18］．通過觀察他的生長曲線(根據他的兒科醫生記錄的數據重建)，我們發現他的身高在整個童年時期都在正常的年齡和性別範圍內，在8到11歲之間，身高有一個異常的增長。這可能是由於未確定的性早熟，這已經在KBG綜合征兒童中被描述過[20.］．青春期的提前激活可以合理地解釋骨成熟的快速進展，也是他最後身材矮小的主要原因之一。如果青春期早熟被及時發現並使用類似gnrh的藥物治療，青春期發育的減緩可能會增加我們患者的生長潛力[12］．考慮到據報道患有KBG綜合征的成年男性平均身高為153.6 cm [13，我們可以說，我們的病人當前的身高在正常範圍內。然而，與他的中間父母性別調整的目標身高相比，它降低了。此外，與大多數受該綜合征影響的個體所發生的情況相反，我們的患者在童年和成年之間並沒有表現出自發的追趕生長[23］．

這個案例報告提供了一些見解。首先，畸形特征、SS和智力殘疾之間的聯係證實是綜合征性障礙的常見危險信號。我們建議，當兒童出現畸形特征(即使是輕微的畸形)時，無論是否存在SS，我們都應調查KBG的臨床假設，因為在兒童時期某一特定時間的正常身高並不排除在發育後期發生SS的可能性。其次，NGS方法在診斷過程中非常有用。如果臨床懷疑存在綜合征性障礙，我們建議盡快進行兒童遺傳評估和/或用NGS方法進行遺傳分析，以達到正確的診斷，並建立最適當的治療和隨訪。

總之，如果存在畸形特征、智力障礙和以癲癇發作和聽力問題為特征的臨床病史，應始終考慮並排除KBG綜合征。這種緊急情況表現出廣泛的臨床表型，通常與成人SS相關。

不適用。

SS:

分類地位

SDS:

標準差的分數

核磁共振成像:

磁共振成像

門店:

新一代測序

不適用。

公開聲明

作者聲明，不存在任何可能損害研究報告公正性的利益衝突，而且本研究沒有申請財政支持。

這份手稿沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

作者和聯係

1. 意大利維羅納市維羅納大學醫院兒科

   Davide Mattei, Paolo Cavarzere, Rossella Gaudino, Franco Antoniazzi和Giorgio Piacentini

2. 意大利維羅納大學外科科學、牙科、婦科和兒科學兒科診所

   Rossella Gaudino, Franco Antoniazzi和Giorgio Piacentini

3. 區域中心為兒童和青少年罕見骨骼疾病的診斷和治療。意大利維羅納大學外科科學、牙科、婦科和兒科兒科診所

   佛朗哥Antoniazzi

貢獻

所有作者都有權訪問研究中的所有數據，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。此外，所有作者都閱讀並批準了最終稿件。特別是:PC構思了這項研究，對手稿的準備和批判性審查做出了貢獻;DM撰寫了手稿;RG參與了研究的設計，並參與了稿件的批判性審查;FA和GP構思並參與了研究的協調。

相應的作者

對應到保羅Cavarzere．

倫理批準和同意參與

該研究是按照《赫爾辛基第二宣言》的條款進行的，並獲得了父母的書麵知情同意，同意注冊和公布個人臨床細節。在我國，即意大利，這種類型的臨床研究不需要機構審查委員會/機構倫理委員會批準就可以發表結果。

同意出版

作者已獲得孩子父母的同意出版。

相互競爭的利益

作者並沒有要披露的利益衝突，這些利益衝突可能會被視為有損研究報告的公正性。

出版商的注意

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