一例無舌係帶和脊柱後凸的嬰兒:Ehlers Danlos綜合征病例報告

背景

Ehlers-Danlos綜合征(EDS)是一組以柔軟結締組織脆弱為特征的結締組織疾病，導致廣泛的皮膚、韌帶、關節、血管和內髒器官受累。臨床譜在臨床特征、並發症、嚴重程度、生化特征和基因突變方麵高度可變。

後側凸型EDS (EDS VIA)是一種罕見的疾病變體，發病率為1:10萬活產嬰兒。EDS VIA在出生時表現為嚴重的肌肉張力不足，早期發生進行性脊柱後凸，皮膚明顯高彈性和脆弱，伴有異常瘢痕，嚴重的關節過度活動，脫位和骨質減少，但無骨折傾向。這種情況是由於PLOD1基因突變導致的，FKBP14基因突變較少，導致膠原蛋白分子的錯誤發育，從而導致受影響組織的機械不穩定。

案例展示

一例女性新生兒，出生時發現身體鬆軟，體格檢查顯示關節活動過度，肌肉無力，皮膚彈性過大，脊柱輕微彎曲，下唇和舌係帶缺失。由於重度低張力，在鑒別診斷中考慮了脊髓性肌萎縮(SMA)等神經肌肉疾病、Prader Willi綜合征(PWS)等遺傳疾病、肌病和結締組織疾病。對SMN1、PLOD1、FKBP14、COL6A1、COL6A2、COL6A3進行靶向基因測序。先診斷尿賴氨酸和羥賴氨酸吡啶比，然後發現PLOD1基因的純合子重複，證實了脊柱後凸症EDS診斷。

結論

麵對一個軟綿綿的嬰兒，應該考慮到各種各樣的疾病，包括一些結締組織疾病。出生時出現脊柱後凸，伴關節過度活動，舌係帶和下唇係帶缺失，應提示EDS。

Ehlers- Danlos綜合征是一組結締組織疾病，其臨床特征、生化特征和基因突變各不相同。

超流動型和經典型占所有病例的90%以上[1］．

Ehlers-Danlos綜合征後側凸型(EDS VIA)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，發病率為1:10萬活產，發生在生命早期，主要影響肌肉骨骼係統[2］．

它是由PLOD1基因的純合突變引起的，該基因編碼一種稱為賴氨酸羥化酶1 (LH1)的膠原修飾酶[3.］．在PLOD1中已經報道了超過20種不同的突變，其中最常見的是外顯子10-16的重複，約占所有報道突變的25%。但目前尚未觀察到PLOD1基因突變位置、突變類型與臨床表型嚴重程度之間的關係[4］．賴氨酸羥化酶1 (LH1)缺乏導致膠原賴氨酸殘基羥化不足，從而導致交聯形成受損，從而導致受影響組織的機械不穩定[5］．

酶缺乏症導致賴氨酸吡啶烷(LP)和羥賴氨酸吡啶烷交聯(HP)在體內形成並隨尿排出。與正常對照組相比，EDS VI患者的總尿LP /HP (LH/HP)比值較高，可診斷該疾病[5］．

不太常見的是，它可能是由FKBP14的突變形式引起的，這也會導致膠原蛋白分子之間交聯的錯誤發展，但在這種情況下，LH/HP比值是正常的[6］．

EDS VIA在出生時的特征是嚴重的肌肉張力不足和進行性和早發性脊柱後凸，顯著的皮膚高彈性，脆弱伴異常疤痕，嚴重的關節過度活動，脫位和骨質減少，但無骨折傾向。有時有馬氏樣慣習，微角膜和藍色鞏膜;偶爾，動脈和眼球破裂被描述。智力通常不受影響[1，2］．診斷以3個主要臨床標準和10個次要臨床標準為指導，但驗證性分子檢測是達到最終診斷的必要條件。

EDS VIA患者的長期結局涉及行走的可能性，因為25%的患者在出生時發生髖關節脫位，嚴重脊柱後凸導致限製性肺部疾病，血管破裂是該疾病的主要危及生命的並發症[2］．

一個女嬰出生時看起來像個軟綿綿的嬰兒。她是在一次平安無事的懷孕後足月出生的，沒有發現異常的胎兒運動。她是馬其頓血統的健康血親父母的獨生女，她的家族史與此無關。

體重、體長和頭圍的Auxologic值分別為3060 g(10°-50°p)、51.5 cm(50°-90°p)和34 cm(10°-50°p)。Apgar評分為9-10分。

體格檢查顯示關節活動過度明顯，其特征是被動活動時手腕和腳踝比平時更大的彎曲而沒有固定阻力，皮膚超彈性，肌肉無力，對四肢刺激的反重力運動不良，“青蛙”腿姿勢，脊柱輕微彎曲，下唇和舌係帶缺失(圖2)。1）.

新生兒表現為Ehlers Danlos綜合征脊柱後凸型。一個而且b聯合高流動性對企業有利。c早發性脊柱後側凸。d下唇和舌係帶缺失

全尺寸圖像

低張力、先天性或早發性脊柱後凸和廣泛性關節過度活動是允許(如果同時存在)執行EDS VIA臨床診斷的主要臨床標準。

正常的擴展代謝篩查排除了有機酸血症、脂肪酸氧化障礙、氨基酸障礙和溶酶體儲存疾病。正常的肌酸激酶(CK)水平、血氣分析和乳酸不能用於營養不良、先天性或雙髁肌病的診斷。大腦磁共振也正常。首先進行DNA甲基化分析以排除PWS，然後對SMN1進行靶向基因測序以排除SMA。正常的PLOD1和FKBP14顯然排除了EDS，而COL6A1、COL6A2和COL6A3檢測陰性則排除了貝特萊姆肌病和Ullrich營養不良，這兩種病都可能表現為接近正常值的CK。

尿賴氨酸和羥賴氨酸-吡啶比的測量結果為賴氨酸吡啶啉和羥賴氨酸-吡啶啉交聯的異常模式陽性，尿中脫氧吡啶啉和吡啶啉交聯的比例很高。

因此，即使靶向測序檢測PLOD1和FKBP14基因序列突變陰性，也可以通過多重連接依賴探針擴增(Multiple Ligation dependent Probe Amplification, MLPA)進行進一步的遺傳研究。在染色體1p36.3-p36.2上發現PLOD1基因外顯子10-16 (c1067_1846dup)純合子複製，確診為Ehlers-Danlos型VI A綜合征。

麵對一個軟軟的嬰兒，必須考慮到各種各樣的疾病，從遺傳和染色體異常(如唐氏綜合症，普拉德威利症)，神經肌肉疾病，周圍神經疾病，先天性代謝錯誤，嬰兒肉毒中毒，SMA，先天性肌肉肌病和結締組織疾病[7，8］．通常建議進行完整的神經肌肉檢查，但準確的體格檢查可以使醫生做出診斷，減少不必要和昂貴的檢查。特別是，出生時出現輕度或重度脊柱後凸，伴關節過度活動，舌係帶和下唇係帶缺失，應提示有EDS [9，10，11，12］．脊柱後凸的存在應引起脊柱後凸型EDS，促使執行尿液分析。在LH/HP比值正常的情況下，應考慮由FKBP14突變引起的罕見形式，並從遺傳學上排除。EDS VI的主要臨床特征包括先天性肌肉張力過低、先天性或早發性脊柱後凸和全身性關節過度活動伴多發性脫位/半脫位。次要臨床特征包括皮膚過度伸展、皮膚易擦傷、中型動脈破裂/動脈瘤、骨質減少/骨質疏鬆、藍色硬膜、疝(臍或腹股溝)、胸肌畸形、馬氏樣慣常性、馬蹄內翻和屈光不正(近視、遠視)[13］．此外，還有其他基因特異性的次要標準需要考慮。在PLOD1基因突變疾病中，它們是:皮膚脆弱(如萎縮瘢痕，脆弱皮膚)，鞏膜/眼部脆弱/破裂，微角膜和麵部畸形(如低位耳，內眥皺襞，下斜裂隙，synophrys，高上顎)。在FKBP14基因突變疾病中，輕度標準為先天性感音神經性、傳導性或混合性聽力障礙、濾泡性角化過度、肌肉萎縮、膀胱憩室。(表1) [14］．前兩個主要標準加上第三個主要標準或加上三個次要標準，建議診斷為EDS VI型。臨床標準的作用是指導分子檢測的執行，因為EDS亞型的廣泛遺傳異質性和表型變異性，以及其中許多亞型之間的臨床重疊。精確的分子測定的重要性在於它對病人的護理的影響，並允許對問題的正確管理。對這些患者進行長期隨訪是必要的，因為他們可能會經曆各種並發症。

所有患者都應意識到自己的皮膚脆弱。建議在衣服下麵穿防護服，以減少皮膚損傷，任何傷口的縫合都應由專業外科醫生參與。由於血管破裂的報道，心血管評估和定期隨訪成像可能需要診斷。特別是，由於主動脈根部擴張的風險，建議在5歲前通過超聲心動圖進行瓣膜成像(可能還需要進一步的計算機斷層掃描、血管造影、磁共振血管造影)來測量主動脈根部的大小，並評估是否存在二尖瓣或三尖瓣脫垂[15］．重度脊柱後凸的成人有慢性呼吸衰竭、複發性肺炎和心力衰竭並發症的危險。複發性關節脫位是一種常見的嚴重問題。骨質疏鬆症發生於所有個體。大多數患者有小角膜，但也可發生青光眼和視網膜脫離[13，16］．

不適用。

EDS:

恰當牽拉

EDS通過:

後側凸型EDS

SMA:

脊髓性肌萎縮

漿:

Prader Willi綜合征

LH1:

賴氨酸羥化酶

LP:

Lysyl Pyridoline

惠普:

Hydroxylysyl Pyridoline

CK:

肌氨酸激酶

MLPA:

多重連接依賴探針擴增

作者感謝意大利的裏雅斯特的Burlo Garofolo婦幼保健研究所的Martina Bradaschia對手稿進行了英文修訂。

之前的出版物或論文中沒有任何重疊的信息，包括研究和患者。

沒有資金需要申報。

作者及隸屬關係

1. 意大利的裏雅斯特大學醫學、外科和健康科學係

   Rosaura Conti & Egidio Barbi

2. 意大利的裏雅斯特" Burlo Garofolo "婦幼保健研究所

   Chiara Zanchi & Egidio Barbi

貢獻

RC撰寫了初稿，CZ在調查過程中對案件報告做出了實質性的貢獻，並撰寫了最終稿，EB進行了監督和審查。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Rosaura孔蒂．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

發表其臨床細節和/或臨床圖像需獲得患者父母的書麵知情同意。同意書副本可供本刊編輯查閱。

相互競爭的利益

作者宣稱不存在利益衝突。

出版商的注意

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