糖皮質激素脈衝治療對graves病患兒甲狀腺功能及甲狀腺抗體的影響

背景

糖皮質激素治療僅用於兒童Graves病(GD)突出的病例。本研究旨在觀察糖皮質激素脈衝治療對GD患兒甲狀腺功能及甲狀腺抗體的影響。

方法

采用甲潑尼鬆龍靜脈脈衝治療(MPT)後口服潑尼鬆龍和抗甲狀腺藥物的20例患兒分為脈衝組。對照組僅采用抗甲狀腺藥物治療20例。在基線和治療後10天、30天和60天記錄血清遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、遊離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)的濃度。

結果

從基線到隨訪時間點，脈衝組和對照組的FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb、TRAb水平差異有統計學意義(p < 0.05)p< 0.05)。第30天，脈衝組TRAb水平明顯低於對照組(p= 0.023)。但在第60天，TRAb水平有所上升。治療後第10天、第60天的TRAb值，脈衝組與對照組比較差異均無統計學意義(p < 0.05)p> 0.05)。脈衝組與對照組間FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb水平無明顯差異p> 0.05)。

結論

結果提示，靜脈MPT後口服潑尼鬆龍對GD患兒TRAb水平的影響是暫時的。糖皮質激素脈衝治療對甲狀腺功能的持續恢複無益處。

與成人相比，兒童甲狀腺功能亢進是一種相對罕見的疾病[1］．兒童甲狀腺功能亢進的發病率在過去幾十年呈上升趨勢[2］．兒童甲狀腺功能亢進最常見的原因是格雷夫斯病(GD)。GD在唐氏或特納綜合征(TS)兒童中比在一般人群中更常見[3.，4，5］．GD有多種臨床表現。有些人甚至從橋本氏甲狀腺炎進展為GD [6］．GD對兒童的生長發育有嚴重的不良影響[7］．

GD的治療目的不僅是減少甲狀腺激素的過量產生，維持正常的甲狀腺功能，而且還要防止甲狀腺功能亢進的複發。為兒童尋求最合適的治療方法是非常重要和緊迫的。抗甲狀腺藥物(ATD)治療是目前GD患兒的初始治療方法。然而，僅使用抗甲狀腺藥物的GD患兒常出現症狀無法控製、長期緩解和高複發率。如何及時糾正GD患兒甲狀腺功能亢進，穩定維持甲狀腺功能亢進，是GD患兒亟待解決的問題。糖皮質激素治療僅用於GD患兒突眼[8，9[範例這項研究探索了一種新的用途。本研究的目的是觀察甲基潑尼鬆龍靜脈脈衝治療(MPT)後口服潑尼鬆龍對GD患兒甲狀腺功能和甲狀腺抗體的影響。

病人

回顧性研究包括2014年至2018年在我們兒科新診斷為GD的兒童。納入標準如下:GD的診斷基於臨床和生化結果，如心悸、疲勞、易怒、食欲增加、體重減輕、腹瀉、出汗增多、血清遊離甲狀腺素(FT4)和遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平升高、血清促甲狀腺素(TSH)水平抑製和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)陽性;根據參考文獻[10］．患有消化性潰瘍、嚴重高血壓、心血管疾病、肝功能障礙、腫瘤、糖尿病、傳染病和其他自身免疫性疾病的兒童被排除在外。該研究還排除了之前接受過ATD治療的兒童和隨訪失敗的兒童。共有40名兒童符合標準。其中靜脈MPT加口服潑尼鬆龍加ATD治療20例，年齡7.7±3.2(2.0 ~ 14.0)歲，男6例，女14例;ATD單獨治療20例，年齡8.9±4.0(2.0 ~ 14.0)歲，男4例，女16例。對照組與脈搏組年齡、性別分布相似。

研究協議

臨床和治療數據來自兒童的醫療記錄。記錄患者的年齡、性別、臨床體征、甲狀腺腫大小、血清FT3、FT4、TSH、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、TRAb濃度、心電圖(ECG)、甲狀腺和心髒超聲。隨訪時間分別為治療後10天、30天和60天。

所有患兒確診後均接受ATD治療(甲巰咪唑1.0 mg/kg/day)。甲巰咪唑的劑量根據個體體重和甲狀腺激素水平進行調整。如果心率超過每分鍾100次，口服美托洛爾(0.5-1.0 mg/kg/天)[11］．脈衝組大劑量甲基強的鬆龍以5 mg/kg/天的劑量靜脈滴注，連續3天，每3天減少一半劑量。每日監測血壓、血糖、心電圖。3個療程後，給予口服潑尼鬆龍。強的鬆龍的劑量在3周內逐漸減少。在糖皮質激素治療期間，兒童還補充口服鈣和維生素d。

本研究經臨沂市人民醫院倫理委員會批準(批準文號:YX10070)。獲得兒童父母的書麵知情同意。

早上收集所有受試者的空腹血清樣本。血清FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb和TRAb濃度采用自動化化學發光免疫分析係統(Advia Center, Siemens, Munich, Germany)測定。FT3的正常範圍為2.27-4.22 pg/mL, FT4為0.88-1.75 ng/dL, TSH為0.35-5.5 μIU/mL, TPOAb為0-60 IU/mL, TGAb為0-60 IU/mL, TRAb為0-1.22 IU/L。TPOAb、TGAb和TRAb高於正常範圍定義為正。組內和組間變異係數均< 5.0和< 4.0%。FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb和TRAb的敏感性分別為0.19 pg/mL、0.1 ng/dL、0.001 μIU/mL、0.1 IU/mL、10 IU/mL和0.01 IU/L。

甲狀腺腫大的分級是通過檢查和觸診進行的，並根據世界衛生組織(WHO)的標準進行分級:0級，無甲狀腺腫大;一級，甲狀腺腫可觸及但不可見;二級，可見甲狀腺腫大，頸部位置正常[12］．用Hertel眼球突出計測量突出程度。所有受試者的體格檢查由一名有經驗的調查員完成。

甲狀腺超聲在LOGIQ 9掃描儀上使用5-12 MHz線性陣列換能器(GE醫療係統公司，Milwaukee, WI, USA)進行。超聲心動圖采用2-5 MHz換能器，使用IU-22超聲掃描儀(Philips醫療係統，Bothell, WA, USA)。所有超聲檢查均由同一名訓練有素的超聲技師進行。心電圖儀記錄心電圖(1550p;Nihon Kohden，東京，日本)的紙速為25毫米/秒和10 mv/毫米。

統計分析

在進一步分析之前，用Shapiro-Wilk檢驗檢驗變量的正態分布。FT3、FT4和TRAb值呈正態分布。TSH、TPOAb和TGAb值呈偏態分布。因此正態分布變量用均數±標準差表示，偏態分布數據用中位數和四分位差表示。采用卡方檢驗比較脈搏組與對照組的臨床特征。重複測量一般線性模型用於確定基線、10天、30天和60天時FT3、FT4和TRAb值是否發生變化。采用Friedman非參數檢驗分析TSH、TPOAb、TGAb水平在不同時間點的變化。采用Mann-Whitney U檢驗比較各組間各時刻的非參數數據。一定程度的p< 0.05為有統計學意義。采用SPSS 19.0統計軟件(SPSS Inc.)進行分析。芝加哥,美國)。

基線臨床特點

脈搏組臨床症狀持續時間約為0.50(0.18,1.00)年。對照組的臨床症狀持續時間約為0.50(0.27,1.00)年。脈衝組甲狀腺功能亢進持續時間與對照組比較無顯著性差異(p> 0.05)。在研究開始時，所有兒童均表現出GD的典型症狀。兩組在甲亢症狀、甲狀腺腫分級、心率、血壓等方麵無明顯差異p> 0.05)。基線臨床特征見表1．

治療前的實驗室和影像學參數

脈衝組FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb、TRAb值與對照組比較差異無統計學意義(p < 0.05)p< 0.05)。治療前TPOAb、TGAb、TRAb參數見表1．甲狀腺超聲檢查顯示所有兒童的甲狀腺體積和實質血流量增加。脈衝組1例患兒有甲狀腺結節，1例患兒有甲狀腺濾泡囊腫。心髒超聲檢查顯示4例患兒左心房、左心室及二尖瓣反流增大，其餘正常。對照組心髒超聲檢查顯示1例患兒左心房、左心室增大，二尖瓣反流，其餘正常。脈搏組心電圖顯示11例患兒竇性心動過速，1例患兒左室電壓過高，3例患兒t波改變，1例患兒竇性心律失常，4例患兒正常。對照組心電圖示竇性心動過速11例，竇性心律失常2例，正常7例。

治療後的臨床、實驗室和影像學參數

在使用FT3、FT4和TRAb水平隨時間重複測量的分析中，基線時間點與隨訪時間點之間存在顯著差異(均p< 0.001)。分別比較不同時間點的FT3、FT4和TRAb水平。

在脈衝組和對照組中，基線和治療後10天、30天和60天的FT3水平有顯著差異p< 0.001)。然而，在治療後10天、30天和60天之間沒有顯著差異p> 0.05)。FT3水平的組間時間相互作用不顯著(p= 0.132)。脈衝組與對照組比較差異無統計學意義(p < 0.05)。p= 0.414)。

在脈衝組中，基線和治療後10天、30天和60天的FT4水平有顯著差異p< 0.01)，治療後10 d與30 d、60 d比較差異有統計學意義(均p< 0.001)，治療後30天與60天差異無統計學意義(p= 0.705)。對照組與治療後10天、30天、60天比較，差異有統計學意義(p < 0.05)p< 0.01)，且治療後10天、30天、60天比較差異均無統計學意義(均p> 0.05)。FT4水平的組間時間相互作用不顯著(p= 0.186)。脈衝組與對照組比較差異無統計學意義(p < 0.05)。p= 0.549)。

在脈搏組，TRAb水平在治療後10天、30天和60天之間有顯著差異p< 0.01)，治療後10 d與30 d、60 d比較差異有統計學意義(均p< 0.05)，治療後30天與60天比較差異不顯著(p= 0.846)。在對照組，結果顯示，基線與治療後30天、60天有顯著性差異(均p< 0.05)，治療後10天、30天、60天比較差異均無統計學意義(p < 0.05)p> 0.05)。TRAb水平的組間時間相互作用顯著(p= 0.001)。治療後10天、60天的TRAb值，脈衝組與對照組比較無顯著性差異p> 0.05)，但在30 d時的TRAb值，脈衝組與對照組差異有統計學意義(p= 0.023)。

脈衝組TSH、TPOAb、TGAb值與對照組比較無顯著性差異p> 0.05)。分別比較不同時間點TSH、TPOAb、TGAb水平。在脈衝組，結果顯示基線至隨訪時間點TSH、TPOAb、TGAb水平有顯著差異(p= 0.001,p= 0.001,p分別為= 0.002)。在對照組中，TSH、TPOAb和TGAb水平從基線到隨訪時間點有顯著差異(p< 0.001,p= 0.036,p分別為= 0.001)。GD患兒甲狀腺功能及甲狀腺抗體的變化如圖所示。1．

脈衝組7例患兒空腹血糖暫時性升高，5例患兒在甲狀腺功能亢進的基礎上出現輕度高血壓。經治療，上述症狀恢複正常。治療後臨床特征見表2．本研究中的兒童在治療60天後仍出現眼球突出和甲狀腺腫大。甲亢典型症狀、心髒超聲、心電圖異常均緩解。

本研究觀察了GD患兒靜脈MPT後口服潑尼鬆龍對甲狀腺功能和甲狀腺抗體的影響。我們發現脈衝組與對照組之間FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb水平無明顯差異。第30天，脈衝組TRAb水平明顯低於對照組。但在第60天TRAb水平有所上升，而脈衝組與對照組之間無明顯差異。結果表明，靜脈MPT後口服潑尼鬆龍對GD患兒TRAb水平有短暫的緩解作用。

GD是一種自身免疫性甲狀腺疾病。遺傳易感性和環境因素有助於自身免疫性甲狀腺疾病的發展。基因多態性發生在基因易感性個體中[13］．抑製T細胞的缺乏和自我耐受性的喪失是GD發病的主要參與因素[14］．細胞介導和體液反應均可導致高水平的TRAb [15］．TRAb與TSH受體(TSHR)結合激活甲狀腺，導致甲狀腺功能亢進和甲狀腺腫大。過量的循環甲狀腺激素引起廣泛的臨床症狀。然而，很多患者有抗TSHR和甲狀腺過氧化物酶抗體，其中約50%的患者有抗甲狀腺球蛋白抗體[16］．本研究中大部分患兒TRAb、TGAb、TPOAb呈陽性。

糖皮質激素具有免疫調節作用。可減少巨噬細胞的聚集，幹擾T細胞和B細胞的功能，降低免疫細胞活性，抑製炎症介質(細胞因子和前列腺素)的釋放，降低促甲狀腺免疫球蛋白的濃度，防止抗體與受體結合[17，18］．此外，糖皮質激素具有非特異性抗炎作用。減少間質毛細血管擴張、滲出和水腫，抑製血管內皮細胞增殖，緩解間質充血，降低甲狀腺體積。因此，糖皮質激素可以在一定程度上控製甲亢。

糖皮質激素用於GD的機製是其免疫抑製和抗炎作用。糖皮質激素可口服、靜脈注射和局部給藥[19］．在有全身糖皮質激素絕對禁忌症的情況下，可考慮球後注射糖皮質激素[20.］．因此，本研究使用靜脈注射和口服糖皮質激素。

糖皮質激素治療Graves眼眶病的效果在大多數研究中都有研究。14項臨床試驗的薈萃分析顯示，糖皮質激素比其他治療Graves眼病的方法更有效，尤其是靜脈糖皮質激素脈衝療法[21］．一項前瞻性、隨機和安慰劑對照研究也報道了MPT有效地改善了活動期和中重度Graves眼眶病的複視、眼動和突出。它的耐受性和安全性都很好。1例患者1眼突出加重。MPT治療眼外凸的效果對雙眼的總體結果並不明顯[22］．少數兒科醫生建議中度至重度和活動性Graves眼眶病兒童使用糖皮質激素。糖皮質激素是治療的選擇[8］．基於此建議，本研究采用MPT治療合並眼眶病變的GD患兒。而GD患兒經MPT治療後，突出程度無明顯差異。這可能是由於我們的短期隨訪。

糖皮質激素治療對甲狀腺功能和甲狀腺抗體影響的研究較少。一項研究發現，部分GD成年患者在接受脈衝治療3 ~ 6個月後TSH結合抑製劑免疫球蛋白(TBII)水平明顯下降，但在12 ~ 24個月時再次升高。脈衝療法對自身免疫抗體的作用是短暫的。脈衝治療未提高GD的緩解率[23］．但糖皮質激素治療對GD患兒甲狀腺功能及甲狀腺抗體影響的研究較少。因此，糖皮質激素治療對GD患兒甲狀腺功能和甲狀腺抗體的影響是我們的主要觀察對象。目前還沒有臨床證據表明兒童靜脈和口服糖皮質激素的最佳劑量和方案。長期服用糖皮質激素會導致庫欣綜合征、高血糖、高血壓、胃腸潰瘍、感染、骨質疏鬆、生長遲緩等。[24］．因此，基於上述考慮，本研究采用靜脈MPT後口服潑尼鬆龍。MPT治療9天後，給予強的鬆龍口服。強的鬆龍的劑量在3周內逐漸減少。在脈搏組的一些兒童中發現食欲增加、高血糖和高血壓。停止糖皮質激素治療後，這些症狀恢複正常。可在一定程度上減輕長期使用糖皮質激素的副作用。

在本研究中，脈衝組第30天的TRAb水平明顯低於對照組。這是由於糖皮質激素的免疫抑製作用。第60天TRAb水平升高，脈衝組與對照組差異無統計學意義。這是由於糖皮質激素在30天後停止使用。此外，由於糖皮質激素的免疫抑製作用，脈衝組TGAb陽性率低於對照組。脈衝組與對照組TGAb水平無明顯差異。這可能是由於我們的樣本量小。

這項研究有兩個主要的局限性。一方麵，不同的糖皮質激素給藥劑量和方案可能導致不同的治療效果。目前尚無文獻明確規定兒童給糖皮質激素的劑量和方案。考慮到糖皮質激素對兒童的副作用，我們采用小劑量靜脈MPT，然後口服糖皮質激素。另一方麵，這是一項基於臨床實踐的回顧性隊列研究，得到了家長和倫理委員會的同意。臨床實踐為後續前瞻性研究提供了初步探索。本研究樣本量小，觀察時間短。事實上，GD在兒童中相對罕見。糖皮質激素的半衰期相對較短。

總之，靜脈MPT後口服潑尼鬆龍對GD患兒TRAb水平的影響是暫時的。糖皮質激素脈衝治療對甲狀腺功能的持續恢複無益處。今後，GD患兒糖皮質激素的給藥劑量和方案，以及降低複發率、迅速恢複甲狀腺功能的新治療方法，都需要進一步探索。

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

GD:

甲狀腺機能亢進

MPT:

甲基強的鬆龍衝擊療法

發生:

遊離三碘甲狀腺氨酸

FT4:

遊離甲狀腺素

TSH:

促甲狀腺激素

TPOAb:

甲狀腺過氧化物酶抗體

TGAb:

甲狀腺球蛋白抗體

TRAb:

甲狀腺刺激激素受體抗體

作者非常感謝所有參與這項研究的孩子和他們的父母。

的利益衝突

作者聲明他們沒有利益衝突。

作者還沒有收到開展本出版物的資金。

作者指出

1. 胡燕燕和薛永珍對本文的貢獻相同，應被視為共同通訊作者。

作者和聯係

1. 山東省臨沂市解放東路27號臨沂市人民醫院兒科，郵編276000

   胡燕燕，孫雪梅，薛永珍

2. 山東省臨沂市解放東路27號臨沂市人民醫院腎內科，郵編276000

   玉林人

貢獻

醫學實踐:Y H, Y M, X s概念:Y X設計:Y H, Y X數據收集或處理:Y H, Y M分析或解釋:Y H, Y X文獻檢索:Y H, Y M, X s寫作:Y H, Y M, X s作者閱讀並批準最終稿件。

相應的作者

對應到Yanyan胡或Yongzhen雪．

倫理批準和同意參與

本研究獲臨沂市人民醫院機構審查委員會批準。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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